1 листопада, 2024
Спадковий ангіоневротичний набряк у диференційній діагностиці ідіопатичного рецидивуючого абдомінального болю
Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) – рідкісне генетичне захворювання, що характеризується рецидивуючими епізодами набряку підшкірної клітковини та слизових оболонок. Особливо актуальною темою є САН у дітей, оскільки у педіатричній популяції це захворювання має низку специфічних особливостей, які ускладнюють його виявлення та лікування. У дітей його вияви можуть проявлятися атипово, часто маскуючись під інші, більш поширені захворювання. Абдомінальний біль у дітей із САН може бути єдиним або домінуючим симптомом, що ускладнює диференційну діагностику. Крім того, маленькі пацієнти часто не можуть чітко описати свої скарги, що створює додаткові труднощі для лікарів. Відсутність настороженості щодо САН серед педіатрів призводить до того, що діти роками страждають від неправильно діагностованих та неадекватно лікованих нападів болю. Це не лише негативно впливає на якість життя пацієнтів та їхніх сімей, але й може спричинити серйозні ускладнення включно із потенційно небезпечними для життя набряками дихальних шляхів.
САН – рідкісне аутосомно-домінантне захворювання, для якого характерні непередбачувані, рецидивуючі набряки, що уражають шкіру та підслизову тканину включно із шлунково-кишковим трактом (ШКТ) [1-3]. Більшість випадків САН спричинені мутаціями в гені SERPING1, який кодує С1-інгібітор (С1-ІНГ) [1]. Цей тип САН відомий як САН із дефіцитом С1-ІНГ, або САН-С1-ІНГ. Його можна розділити на два підтипи на основі низького рівня функціонуючого С1-ІНГ (тип 1) та нормального або високого рівня нефункціонуючого С1-ІНГ чи зниженої його активності (тип 2) [3]. Клінічна картина двох підтипів САН є гетерогенною, без явних фенотипових відмінностей між підтипами та без чіткої кореляції частоти або тяжкості симптомів зі ступенем дефіциту С1-ІНГ [4]. Для зручності у статті використовується термін САН для позначення САН-С1-ІНГ.
Широка гетерогенність клінічних ознак і симптомів САН, а також варіабельність частоти та тяжкості нападів [13] створюють значні діагностичні виклики. Клініцисти зазвичай недостатньо обізнані з цим захворюванням, через що може статися невключення САН до диференційної діагностики та багаторічна затримка встановлення діагнозу. Особливо складними для діагностики є випадки, коли пацієнти мають лише симптоми з боку ШКТ без типового набряку шкіри.
Пацієнти з недіагностованим САН мають суттєво вищий ризик смертності. Згідно з результатами досліджень, смертність внаслідок асфіксії, спричиненої набряком гортані, становила 29,4% серед тих, кому діагноз САН встановлений посмертно, порівняно із 3,3% для осіб із відомим діагнозом [14]. Своєчасна діагностика не лише знижує ризик летальних наслідків, але й покращує якість життя пацієнтів та зменшує тягар захворювання [15].
Гастроентерологи часто стикаються зі скаргами на рецидивуючий, ідіопатичний абдомінальний біль [16] і тому можуть мати вирішальне значення у встановленні діагнозу САН. Їхня обізнаність щодо можливості САН у таких пацієнтів може значно скоротити час встановлення правильного діагнозу.
Гастроінтестинальні симптоми САН
Ураження ШКТ є одним із найпоширеніших проявів САН, із частотою від 43% до 93% серед пацієнтів. До 80% усіх пацієнтів із САН страждають від рецидивуючого болю в животі [27]. Масштабне дослідження, що включало 149 осіб із САН та аналіз 521 нападу з абдомінальними симптомами, виявило, що у 49% випадків напади характеризувалися ізольованим болем у животі [28]. Що стосується додаткових 33% нападів, пацієнти відчували біль у животі разом із симптомами в іншій локалізації поза межами абдомінальної ділянки [28].
Серед найпоширеніших абдомінальних симптомів САН виділяють здуття живота (77%), спазми (73%) та нудоту (67%). Блювання (21%) та діарея (14%) трапляються рідше, хоча деякі дослідження повідомляють про значно вищі показники цих симптомів – до 78% для блювання та 65% для діареї у пацієнтів з абдомінальними проявами САН [29].
Недостатнє розпізнавання та помилкові діагнози у пацієнтів із САН є ключовими факторами діагностичних затримок. Серед 418 осіб із САН 44,3% (185) отримали один або більше діагнозів до того, як їм був встановлений САН [57]. Найпоширенішими попередніми діагнозами були алергічний ангіоневротичний набряк – 55,7% (103/185), апендицит – 27,0% (50/185) та інші розлади ШКТ включно із пептичними виразками та гастроезофагеальною рефлюксною хворобою [57]. Частота помилкових діагнозів була подібною між жінками (46,5%) та чоловіками (41,1%), як і типи попередніх діагнозів [57]. Нещодавній огляд САН, зосереджений на проявах з боку ШКТ, підтверджує, що САН може проявлятися неспецифічними ознаками або симптомами, подібними до більш поширених розладів ШКТ [16].
Затримки в діагностиці САН також збільшували ймовірність непотрібних операцій чи процедур та підвищений ризик ускладнень у пацієнтів із симптомами з боку ШКТ [32, 56, 58]. Наприклад, пацієнти, яким згодом був встановлений діагноз САН, мали більшу ймовірність перенести абдомінальні операції в 2,5 раза, апендектомій – в 2,6 раза та ендоскопій – в 2,3 раза, ніж пацієнти без САН [56].
Коли слід підозрювати САН? Практичні рекомендації
Згідно з результатами сучасних досліджень, існує значний збіг між симптомами САН та ШКТ, що підтверджується і обсерваційними, і окремими клінічними випадками [27, 38, 42, 50, 57, 67-70].
Діагностичний процес САН базується на комплексному підході. Первинна підозра виникає за наявності рецидивуючих нападів шкірного ангіоневротичного набряку [3]. Додаткові фактори, що посилюють підозру, включають сімейний анамнез САН, ранній початок симптомів, рецидивуючі абдомінальні симптоми, набряк верхніх дихальних шляхів, резистентність до стандартної терапії (антигістамінні препарати, глюкокортикоїди), наявність продромальних симптомів та відсутність кропив’янки [3].
Лабораторна діагностика має велике значення у підтвердженні САН. Визначення рівнів C4 та C1-ІНГ є основними тестами, які слід проводити незалежно від наявності симптомів. Характерними є постійно низькі рівні C1-ІНГ (тип 1) або його активності (типи 1 і 2), а також низькі рівні C4 у більшості пацієнтів (>85%) [8].
Диференційна діагностика САН має враховувати широкий спектр гастроінтестинальних симптомів включно з епізодичним болем у животі, рецидивуючою непрохідністю тонкого кишечника без очевидної причини, а також нудотою, блюванням та діареєю з повним розрішенням між епізодами [70].
Особливу увагу слід приділяти жінкам, у яких напади САН можуть бути спровоковані гормональними коливаннями або застосуванням естроген-вмісних препаратів [3]. Характер абдомінального болю при САН описується як спазматичний, коліковий, виснажливий, із тривалістю епізодів від двох до п’яти днів [27, 28, 71]. Під час нападу можуть спостерігатися здуття живота, болючість та асцит [72, 73].
Важливо зазначити, що при САН зазвичай відсутні типові ознаки запалення, такі як лихоманка, перитонеальні симптоми або лейкоцитоз [70]. Однак при тяжких нападах можуть спостерігатися нейтрофільоз, гіповолемія та гемоконцентрація [19].
Візуалізаційні методи дослідження, такі як контрастна комп’ютерна томографія або ультразвукове дослідження, можуть виявити набряк стінки кишечника, асцит та виражені мезентеріальні судини під час нападів САН [74-76].
Визначення сироваткових рівнів C4 є основним скринінговим тестом для САН [8, 9, 11]. При виявленні низьких рівнів C4 рекомендоване подальше тестування рівнів та активності C1-ІНГ [8, 9, 11, 12].
САН із нормальним C1-ІНГ
Окрім класичного САН із дефіцитом C1-ІНГ, існує також форма САН із нормальним рівнем C1-ІНГ [77, 78], патогенез якої пов’язаний з генетичними мутаціями в різних генах включно із фактором XII [79], плазміногеном [80], ангіопоетином‑1 [81], кініногеном-1 [82], та ін. [83, 84]. У деяких пацієнтів причинна мутація залишається невизначеною [85].
Клінічна картина САН із нормальним C1-ІНГ має певні відмінності від класичного САН, зокрема частіше спостерігається набряк обличчя та язика, ніж абдомінальні симптоми [85]. Генетичне тестування може бути корисним діагностичним інструментом для пацієнтів із підозрою на САН із нормальним C1-ІНГ. Однак, враховуючи складність діагностики та обмежену доступність підтверджувальних біомаркерів [86], ведення таких пацієнтів потребує консультацій із відповідним спеціалістом [8].
Рекомендовані методи лікування САН
Сучасні підходи до лікування САН базуються на міжнародних рекомендаціях, розроблених Всесвітньою організацією з алергії (World Allergy Organization) і Європейською академією алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) [87], які узгоджуються з рекомендаціями Медичної консультативної ради Асоціації САН США (US HAE Association Medical Advisory Board) [8]. Терапевтичні стратегії включають лікування гострих нападів, коротко- та довгострокову профілактику.
Для купірування гострих нападів САН рекомендовано застосування ікатібанту, екаллантиду, внутрішньовенного (в/в) плазмового C1-ІНГ або в/в рекомбінантного людського C1-ІНГ. Короткострокова профілактика передбачає використання в/в плазмового C1-ІНГ. Довгострокова профілактика може здійснюватися за допомогою підшкірного введення плазмового C1-ІНГ, в/в введення C1-ІНГ, застосування ланаделумабу або беротралстату.
Отже, САН залишається складним діагностичним викликом, особливо у пацієнтів із переважаючими гастроінтестинальними симптомами. Підвищення обізнаності про САН серед медичних працівників різних спеціальностей та включення його до диференційної діагностики у пацієнтів із ідіопатичним рецидивуючим абдомінальним болем може значно покращити своєчасність діагностики та ефективність лікування
Реферативний огляд Staller K., Lembo A., Banerji A. et al. (2022) Consider Hereditary Angioedema in the Differential Diagnosis for Unexplained Recurring Abdominal Pain. J Clin Gastroenterol. 2022 Oct 1;56(9):740-747. doi: 10.1097/MCG.0000000000001744.
Підготувала Анна Сочнєва
Тематичний номер «Педіатрія» № 4 (75) 2024 р.