18 квітня, 2025

Фармакокінетичний профіль оланзапіну: огляд сучасної літератури

На сьогодні оланзапін є одним із найчастіше використовуваних антипсихотичних засобів, фармакокінетичні властивості якого широко вивчалися в межах багатьох досліджень. Попри те, що оланзапін застосовується у клінічній психіатрії протягом десятиліть, залишаються питання щодо користі терапевтичного моніторингу препарату, кінетичних характеристик при використанні в окремих групах пацієнтів або за різних захворювань, призначення високих доз, медикаментозних взаємодій тощо. У статті P. Kolli et al. «Olanzapine pharmacokinetics: a clinical review of current insights and remaining questions» на основі даних сучасної наукової літератури розглянуто клінічно значущі аспекти фармакокінетики оланзапіну і потенційні теми для майбутніх досліджень. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення огляду, опублікованого у виданні Pharmacogenomics and Personalized Medicine (2023; 16: 1097‑1108).

Оланзапін – високоефективний антипсихотик (АП) другого покоління, який використовується у пацієнтів із шизофренією, біполярним афективним (БАР) і великим депресивним розладом як допоміжна терапія та за ажитації, пов’язаної з шизофренією або БАР. Препарат був схвалений для застосування Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) у 1996 р. (Ward et al., 2020) За даними метааналізів, досліджень користі та порівняльних випробувань, оланзапін незмінно вважається одним із найдієвіших АП для лікування шизофренії та БАР (Kishi et al., 2022; Schneider-Thoma et al., 2022).

Незважаючи на доступні надійні дані щодо переваг оланзапіну, деякі фармакокінетичні особливості препарату потребують додаткового розгляду.

Фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики

Оланзапін є похідним тієнобензодіазепіну, виявленим під час спроб синтезувати альтернативну клозапіну речовину без гематологічних побічних ефектів, що потребують частого лабораторного моніторингу. Фармакокінетика оланзапіну ретельно вивчалася протягом останніх трьох десятиліть у різних популяціях хворих (Cong et al., 2022; Mao et al., 2023).

Оланзапін має високу спорідненість до дофамінових (D_1‑4), адренергічних (α₁), гістамінових (H1), мускаринових (M_1‑2 і M_4‑5, помірну – до M₃) та серотонінових рецепторів (5-HT_2A/C і 5-HT_3/6). Було показано, що препарат у добовій дозі ≥12 мг блокує щонайменше 65% D₂-рецепторів у стріатумі, а в дозі >20 мг – до 80%. Оланзапін зумовлює меншу зайнятість рецепторів D₂, ніж 5HT_2A у діапазоні терапевтичних доз (Bishara et al., 2013). Імовірно, найбільшою мірою оланзапін чинить фармакодинамічний вплив на мезолімбічну та мезокортикальну зони мозку (Mauri et al., 2014).

Оланзапін має дозозалежні лінійні фармакокінетичні параметри, порівнянні з такими інших атипових АП. За перорального приймання препарат майже повністю всмоктується, його біодоступність становить 60% за рахунок ефекту першого проходження через печінку (Callaghan et al., 1999).

Час досягнення максимальної концентрації оланзапіну в плазмі крові становить приблизно 6 год, період напіввиведення – 33 год. Дослідження з радіоактивною міткою показали, що орієнтовно 60% препарату виводиться нирками, а решта – переважно із калом (Mauri et al., 2014; Kassahun et al., 1997).

Фармакогеномічні дані

Виявлено кілька поліморфізмів, зокрема генів, що кодують UDP-глюкуронозилтрансферазу, CYP1A2 і P-глікопротеїн, які впливають на фармакокінетику оланзапіну. За даними досліджень, ідентифіковано принаймні п’ять алелів CYP1A2, з яких лише два – CYP1A2*1D і CYP1A2*1F – пов’язані зі значними змінами рівня препарату в плазмі крові (Czerwensky et al., 2015; Soderberg, Dahl, 2013). Однак клінічні рекомендації щодо дозування оланзапіну, залежного від CYP1A2, ще не сформовані через наявність інших суперечливих даних (Zubiaur et al., 2021).

Оланзапін функціонує і як субстрат, і як інгібітор Р-глікопротеїну. Вплив останнього на фармакокінетику препарату невідомий, імовірно, через варіабельність експресії та функції Р-глікопротеїну в тканинах. Проте нещодавно було виявлено зв’язок T-алелю гена P-глікопротеїну ABCB1 із підвищеним вмістом оланзапіну в плазмі. Крім того, препарат шляхом інгібування P-глікопротеїну здатний потенціювати власне проникнення до ЦНС (Schmitt et al., 2012). Вплив цих фармакогеномічних ефектів на фармакокінетику оланзапіну пов’язаний із певними можливими клінічними наслідками, зокрема розвитком метаболічного синдрому (Koller et al., 2021).

Доступні форми та фармакокінетичні відмінності

Оланзапін наразі доступний у таких формах: таблетки для перорального застосування; таблетки, дисперговані в ротовій порожнині; розчин в ампулах для внутрішньом’язових (в/м) ін’єкцій короткої дії; розчин в ампулах для в/м ін’єкцій тривалої дії (LAI); розчин в ампулах для внутрішньовенних ін’єкцій (Lorenzo et al., 2020).

Статистично значущі фармакокінетичні відмінності між таблетками, диспергованими у ротовій порожнині, та стандартною таблетованою формою оланзапіну відсутні. При застосуванні в/м ін’єкцій максимальної концентрації препарату в плазмі можна досягти приблизно у 8‑12 разів швидше порівняно із пероральним прийманням, а пікова концентрація потенційно в п’ять разів перевищує таку за використання пероральної форми. Попри це, періоди напіврозпаду оланзапіну короткої дії в/м і таблетованої форми є подібними (Battaglia, 2004). При застосуванні в/м оланзапіну тривалої дії його період напіврозпаду становить орієнтовно 30 днів, що зумовлено швидкістю в/м абсорбції; при цьому концентрація препарату в плазмі поступово збільшується протягом перших трьох місяців введення (Heres et al., 2014).

Хоча препарат оланзапіну для інтраназального введення був розроблений і досліджений з метою лікування ажитації при шизофренії та БАР, нині він не схвалений FDA для клінічного застосування (Kooij et al., 2023).

Вплив соматичних захворювань на фармакокінетику

Абсорбція та розподіл

Фармакокінетичні дані щодо абсорбції та розподілу оланзапіну за наявності супутніх соматичних захворювань обмежені. Оланзапін є ліпофільною слабкою основою, що легко всмоктується та сягає пікової концентрації через 4‑6 год після перорального приймання (Battaglia, 2004). Процес абсорбції препарату багатофакторний, на нього впливає моторика шлунково-кишкового тракту, інтестинальний кровотік, час спорожнення шлунка, рН у шлунку й кишківнику, проникність кишкової стінки, секреція жовчі, склад кишкової флори тощо (Stillhart et al., 2020). Незважаючи на те що оланзапін є слабкою основою, не спостерігається помітних змін у біодоступності оланзапіну при пероральному застосуванні після приймання разових доз циметидину (800 мг) або антацидів, що містять алюміній і магній.

Крім того, одночасне споживання їжі або рідини не впливає на швидкість чи ступінь всмоктування препарату. В експериментальній моделі шлункового шунтування із гастроеюноанастомозом оланзапін меншою мірою розчинявся порівняно з контрольними умовами in vitro, що відповідали шлунковому середовищу доопераційного пацієнта (Seaman et al., 2005). Не було виявлено інших фармакокінетичних досліджень оланзапіну за соматичних патологій, що впливають на абсорбцію, таких як запальне захворювання кишечника, гастропарез або синдром Золлінгера – Еллісона.

З огляду на ліпофільність, оланзапін має великий об’єм розподілу (16,4±5,1 л/кг) і переважно зв’язується з альбуміном і α₁-кислим глікопротеїном. Серед чинників, які можуть впливати на розподіл препарату в організмі, варто відзначити вагітність, ожиріння, ураження нирок, печінки, серцеву недостатність, екстракорпоральну терапію тощо (Zheng et al., 2022; Withers, 2008).

Метаболізм і виведення з організму

Оланзапін переважно метаболізується в печінці шляхом глюкуронування другої фази, що зазвичай зберігається при захворюваннях печінки. Однак в осіб із цирозом зниження рівня α₁-кислого глікопротеїну та альбуміну здатне призвести до збільшення концентрації незв’язаного оланзапіну. Помірне порушення функції печінки може зменшити кліренс препарату приблизно на 45%, підвищуючи системну експозицію та подовжуючи період напіввиведення (Sun et al., 2019). Дослідження показали, що концентрація 10-N-глюкуроніду оланзапіну в сечі зростає у пацієнтів із цирозом печінки, що свідчить про підвищення компенсаторного глюкуронування; це може пояснити відсутність значущих фармакокінетичних відмінностей порівняно із хворими без супутніх соматичних патологій (Callaghan et al., 1999).

Коригування дози в осіб із тяжкою нирковою недостатністю не рекомендоване, оскільки не підтверджено статистично значущої різниці в фармакокінетичних параметрах між пацієнтами з ураженням нирок та без нього. Однак є докази, що вказують на ризик розвитку гіпотермії в осіб із нирковою дисфункцією (Kansagra et al., 2013). Варто зауважити, що оланзапін не виводиться з організму під час діалізу; однак через ліпофільність він може секвеструватися за екстракорпоральної мембранної оксигенації (Callaghan et al., 1999).

Медикаментозні взаємодії

Оланзапін і бензодіазепіни

У постмаркетинговому дослідженні було виявлено, що одночасне застосування оланзапіну в/м та бензодіазепінів парентерально асоціювалося із підвищеним ризиком пригнічення дихання (Marder et al., 2010). Тож рекомендовано уникати парентерального введення бензодіазепінів протягом першої години після в/м введення оланзапіну. Незважаючи на зареєстровані наслідки такого комбінування препаратів, їх пояснення із погляду фармакокінетики наразі немає. У дослідженні було зафіксовано 91 випадок супутнього в/м введення оланзапіну та лоразепаму впродовж 24 год, причому 41 із них стався протягом 60 хв. Примітно, що жоден із випадків не призвів до серйозних побічних реакцій, включно із брадикардією, брадипное, гіпотензією або десатурацією кисню (Williams, 2018). Для визначення безпеки комбінування парентеральних бензодіазепінів з оланзапіном необхідні додаткові аналізи механізму їх дії та дослідження вищої якості.

Оланзапін і алкоголь

Метаболізм етанолу переважно відбувається із залученням CYP2E1; суттєвих доказів метаболічної взаємодії між оланзапіном і алкоголем немає (Callaghan et al., 1999). У ретроспективному дослідженні, проведеному у відділенні невідкладної допомоги, в/м введення оланзапіну в комбінації з бензодіазепінами не призвело до будь-яких змін життєво важливих показників у пацієнтів без алкогольної інтоксикації. Проте у хворих, які вживали алкоголь, використання оланзапіну окремо або разом із бензодіазепінами було пов’язане зі зниженням насичення крові киснем. Пероральне приймання оланзапіну в пацієнтів з алкогольною інтоксикацією, незалежно від одночасного застосування бензодіазепінів, не чинило значного впливу на насичення киснем. Отже, використання оланзапіну перорально може мати переваги у цій популяції хворих (Wilson et al., 2012).

Оланзапін і куріння

Куріння тютюну або марихуани індукує фермент CYP1A2, що призводить до зниження рівня оланзапіну в сироватці крові (Anderson, Chan, 2016). В активних курців середня максимальна концентрація препарату в плазмі є нижчою, а кліренс вищий на 23% порівняно із некурцями. Ці результати свідчать, що куріння впливає на фармакокінетику оланзапіну і має враховуватися при його призначенні.

Оланзапін та інші психотропні засоби

Найбільше даних щодо медикаментозної взаємодії з оланзапіном накопичено для флувоксаміну, карбамазепіну та флуоксетину. Було показано, що одночасне застосування потужного інгібітора CYP1A2 флувоксаміну з оланзапіном значно збільшує період напіввиведення та пікову концентрацію останнього у плазмі (Chiu et al., 2004). Використання оланзапіну та індуктора CYP1A2 карбамазепіну підвищує кліренс оланзапіну. За даними дослідження із залученням 10 осіб, які попередньо отримували карбамазепін упродовж двох тижнів, приймання оланзапіну в одноразовій дозі 10 мг корелювало із суттєвим зменшенням його максимальної концентрації у плазмі крові та періоду напіввиведення, а також зі збільшенням плазмового кліренсу (Lucas et al., 1998). При застосуванні інгібітора CYP2D6 флуоксетину з оланзапіном спостерігалися статистично значущі зміни кліренсу останнього та його максимальної концентрації у плазмі. Однак результати були визнані клінічно незначущими (Gossen et al., 2002).

Враховуючи ці фармакокінетичні нюанси, пацієнти, які одночасно отримують оланзапін і флувоксамін, карбамазепін або флуоксетин, мають перебувати під ретельним контролем. Метаболічних взаємодій між вальпроєвою кислотою або літієм та оланзапіном немає, тож коригування дози при застосуванні оланзапіну із будь-яким зі стабілізаторів настрою не потрібне (Callaghan et al., 1999).

Переносимість і безпека

Загальні міркування

Профіль безпеки оланзапіну вивчався у багатьох дослідженнях (Kasper, 1998; Solmi et al., 2017). Відомо, що оланзапін асоційований із найвищою ймовірністю розвитку метаболічного синдрому серед нейролептиків. Своєю чергою, виявлено, що саме застосування оланзапіну (на відміну від багатьох інших АП першого і другого покоління) пов’язане із найбільш легкими екстрапірамідними симптомами. Крім того, оланзапін порівняно з іншими АП другого покоління мінімально підвищує рівень пролактину за концентрацій, зіставних із такими для клозапіну, кветіапіну і зипразидону, і набагато нижчих рівнях, ніж для рисперидону й паліперидону (Leucht et al., 2013). Також АП другого покоління, зокрема оланзапін, меншою мірою асоційовані з гіпосалівацією та карієсом зубів, ніж АП першого покоління (Hu et al., 2016).

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю 400 пацієнтів, у якому порівнювали безпеку терапії оланзапіном, рисперидоном та кветіапіном, лише 10% осіб припинили приймати оланзапін через побічні ефекти (McEvoy et al., 2007). За даними двох великих метааналізів даних щодо АП, оланзапіну притаманний один із найнижчих показників припинення лікування (Huhn et al., 2019; Leucht et al., 2013). Попри певні проблеми із переносимістю препарату, асоційовані з розвитком метаболічного синдрому, дисліпідемії та підвищенням ваги, він є одним із найбільш вивчених та ефективних АП (Pillinger et al., 2020).

Кардіальні події

Оланзапін порівняно з іншими АП чинить помірний ефект щодо подовження інтервалу QTc (Solmi et al., 2017). У дослідженні впливу оланзапіну на серце було виявлено, що він спричиняв блокаду калієвих каналів (IKr), що призводило до подовження процесу реполяризації. Однак варто зазначити, що терапевтичні дози оланзапіну (5‑20 мг) зумовлюють пікову концентрацію у плазмі крові 0,016‑0,16 мкМ, що є значно меншою, ніж така, яка має значний вплив на реполяризацію серця (5,7 мкМ). Отже, малоймовірно, що у пацієнтів, які отримують терапевтичні дози оланзапіну, відзначатиметься подовження процесу реполяризації серця (Morissette et al., 2007).

Зміни метаболізму оланзапіну можуть спричинити підвищення його концентрації у плазмі, як при інгібуванні активності CYP1A2 або CYP2D6. Проте навіть токсичні концентрації оланзапіну в плазмі, що призводять до подовження інтервалу QTc, рідко спричиняють розвиток поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует» та атріовентрикулярної блокади або блокади ніжок пучка Гіса (Ciszowski et al., 2011). У проспективному відкритому обсерваційному дослідженні інші кардіальні маркери, такі як інтервали PR і RR, комплекс QRS, істотно не відрізнялися після лікування оланзапіном порівняно із вихідним рівнем. Ефекти подовження інтервалу QTc, асоційовані з використанням оланзапіну, переважно мали місце у пацієнтів з іншими численними факторами ризику подовження QTc (Choure et al., 2014).

Респіраторні ускладнення

Застосування будь-якого АП у пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень збільшує ймовірність гострої дихальної недостатності у 1,5 раза. АП першого і другого покоління пов’язані з підвищеним ризиком пневмонії. Проте, за наявними даними, рівень смертності від пневмонії вищий у пацієнтів, які приймають АП першого покоління, ніж у тих, хто отримує АП другого покоління, як-то оланзапін (Solmi et al., 2017).

При вивченні безпеки внутрішньовенного введення оланзапіну в 46 пацієнтів із гострою ажитацією і неврологічними травмами було виявлено, що препарат асоціювався із низьким ризиком пригнічення дихання; лише чотирьом пацієнтам знадобилася додаткова киснева підтримка, і жоден не потребував інтубації (Tsai et al., 2021).

Окремі групи пацієнтів

Жінки

У кількох дослідженнях вивчали різницю у фармакокінетиці оланзапіну в чоловічому та жіночому організмі. У жінок відзначалися вищі концентрації оланзапіну в плазмі, ймовірно, через уповільнений метаболізм CYP1A2 та вплив гендерних відмінностей на об’єм розподілу (Weiss et al., 2005). Однак емпіричних даних, які б вказували на різницю в ефективності оланзапіну або появі побічних реакцій між представниками обох статей бракує, відповідно, немає рекомендацій щодо коригування дозування у жінок.

Застосування оланзапіну, ймовірно, викликає дозозалежне підвищення рівня пролактину. Як відомо, надлишок пролактину призводить до гінекомастії, галактореї та іноді – до раку молочної залози. Проте прямого зв’язку між оланзапіном і раком молочної залози не виявлено. Отже, лікарі мають зважувати ризики при призначенні препарату пацієнткам з особистим або сімейним анамнезом пролактинзалежного раку молочної залози.

Рішення про застосування оланзапіну під час вагітності слід ретельно обмірковувати з огляду на його потенційний вплив на розвиток плода, обговорюючи з пацієнткою ризики та переваги фармакотерапії (Ellfolk et al., 2021). Своєю чергою оланзапін є препаратом вибору для жінок під час годування грудьми, оскільки має низьку екскрецію у грудне молоко. За даними систематичного огляду, він є розумною опцією для матерів із психотичними розладами під час грудного вигодовування та безпечний для немовлят (Uguz, 2016).

Педіатрична популяція

Оланзапін схвалений FDA для лікування шизофренії та БАР у дітей віком ≥13 років. Зв’язок між періодом напіввиведення оланзапіну та віком у педіатричній популяції, ймовірно, є параболічним і опосередкований функціями печінки, причому в дітей віком від 6 місяців до 6 років період напіввиведення оланзапіну коротший; маса тіла також, можливо, впливає на кліренс оланзапіну. A. R. Maharaj et al. (2021) надали рекомендації щодо дозування оланзапіну в педіатричній практиці на основі ваги та віку для досягнення подібних концентрацій у плазмі порівняно із дорослими. Майбутні дослідження допоможуть визначити оптимальні стратегії дозування для дітей (Liu et al., 2019).

Пацієнти похилого віку

У літніх хворих можуть відбуватися зміни фармакокінетики оланзапіну, хоча опубліковані докази є суперечливими. M. Gex-Fabry et al. (2003) повідомили про збільшення концентрації оланзапіну в плазмі крові на 27% у пацієнтів віком від 60 років; своєю чергою E. Skogh et al. (2002) не виявили зв’язку між співвідношенням концентрація/доза та віком. За іншими даними, період напіввиведення та час досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові в осіб похилого віку були на 53 і 34% довшими відповідно (Callaghan et al., 1999).

Подальші дослідження змін у фармакокінетиці оланзапіну в літніх пацієнтів є виправданими. Однак з огляду на наявні дані, при застосуванні оланзапіну в цій когорті хворих клініцисти можуть розглядати можливість зниження дози та повільнішого титрування.

Висновки

P. Kolli et al. (2023) проаналізували дані сучасної літератури щодо фармакокінетики оланзапіну з акцентом на клінічній практиці. Продемонстровано сприятливу ефективність оланзапіну порівняно з іншими АП, але його використання зменшилося через певні проблеми із переносимістю. Все ж завдяки переконливим перевагам оланзапін продовжує привертати увагу й інтерес науковців.

Фармакокінетика оланзапіну вивчалася в багатьох дослідженнях, тож чи слід переглядати її зараз? На думку авторів, краще розуміння фармакокінетичних властивостей препарату дозволить оптимізувати його використання. Попри широке поле для вивчення, наявні фармакокінетичні дані щодо оланзапіну мають полегшити лікарям-практикам приймання належних клінічних рішень. Автори сподіваються, що виконаний огляд допоможе призначати оланзапін в оптимальних дозах на підставі доказів, а також слугуватиме інтелектуальною основою для формулювання клінічно значущих запитань, відповіді на які будуть отримані в майбутніх фармакокінетичних дослідженнях.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (72) 2025 р.