26 вересня, 2025
Профіль побічних ефектів антипсихотиків у пацієнтів із шизофренією та іншими психотичними розладами: результати дослідження
Шизофренія – це поширений хронічний психічний розлад, що вражає понад 24 млн людей у світі [1]. Захворювання характеризується широким спектром психопатологічних проявів, серед яких виокремлюють позитивні симптоми (галюцинації, маячні ідеї, підозрілість, ворожість, ідеї величі), негативні симптоми (афективне сплощення, емоційна відстороненість, апатія, соціальне уникання), когнітивні порушення (зниження концентрації уваги, сповільнена обробка інформації, дефіцит оперативної пам’яті, дезорганізація мислення), а також афективні симптоми (тривожність, депресивні переживання, відчуття провини, емоційне напруження). Шизофренія суттєво знижує якість життя та порушує соціальне функціонування пацієнтів [2].
Згідно із показниками глобального тягаря хвороб (DALY), шизофренія входить до 20 провідних причин інвалідизації у світі [3]. Вона супроводжується значним економічним тягарем: лише у США щорічні витрати на лікування, соціальну підтримку та непрямі втрати перевищують 150 млрд доларів [4]. Окрім того, хвороба асоційована зі зменшенням тривалості життя на 10‑20 років та вищою загальною смертністю (у 3‑4 рази порівняно із загальною популяцією), що пов’язано із більшою поширеністю факторів ризику (як-то ожиріння, цукровий діабет, метаболічний синдром, дисліпідемія, тютюнокуріння), високим рівнем самогубств, а також обмеженим доступом до соматичної медицини, профілактики та якісного лікування [5].
Антипсихотичні засоби є основним методом лікування шизофренії та психотичних розладів, забезпечуючи контроль позитивної симптоматики, зниження ризику рецидиву та поліпшення соціального функціонування пацієнтів. Водночас навіть сучасна антипсихотична терапія часто супроводжується широким спектром побічних ефектів, серед яких найбільш клінічно значущими є екстрапірамідні розлади, метаболічні порушення, кардіологічні та антихолінергічні небажані явища. Ці побічні ефекти можуть значно знижувати прихильність до лікування та негативно впливати на якість життя пацієнтів, що підтверджують дані численних метааналізів [6‑8].
У низці масштабних досліджень, таких як CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) та EUFEST (European First-Episode Schizophrenia Trial), було продемонстровано значну варіабельність у профілях безпеки між різними антипсихотиками, особливо щодо метаболічного навантаження, частоти екстрапірамідних симптомів та серцево-судинного ризику [9, 10]. Варто зазначити, що більшість таких випробувань проводилися за кордоном, тому їх результати не завжди можна повністю застосувати до пацієнтів нашої країни.
В Україні дотепер не проводилося багатоцентрових досліджень, в яких би системно оцінювали побічні ефекти антипсихотиків в умовах клінічної практики із використанням стандартизованих інструментів. У цьому контексті було виконане дослідження, актуальність якого полягає у комплексній оцінці профілю несприятливих явищ на тлі антипсихотичної терапії у хворих на шизофренією та інші психотичні порушення шляхом визначення коефіцієнта побічного навантаження для кожного препарату. Застосований інтегральний підхід передбачав одночасний аналіз доменів побічних ефектів, їх частоти і середньої виразності, а також кількості пацієнтів, які отримували відповідний антипсихотик.
Матеріали й методи дослідження
Багатоцентрове відкрите порівняльне 12-тижневе дослідження ефективності, переносимості та безпеки антипсихотичних препаратів включало 290 пацієнтів із шизофренією та іншими психотичними розладами, які перебували під спостереженням у психіатричних закладах 13 областей України (як-то Київська, Дніпропетровська, Львівська, Тернопільська, Вінницька, Чернігівська, Миколаївська, Харківська, Черкаська, Одеська, Рівненська, Волинська, Полтавська).
Критерії включення:
- пацієнти чоловічої або жіночої статі віком 18‑50 років;
- діагноз шизофренії чи іншого психотичного розладу відповідно до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ‑10), F20-F29;
- амбулаторний статус пацієнтів;
- приймання хоча б одного антипсихотичного препарату протягом щонайменше шести місяців;
- здатність читати та розуміти інформацію, викладену в інформованій згоді;
- відсутність клінічно значущих позитивних симптомів – істотні прояви захворювання, що відповідали оцінці ≥5 балів за шкалою загального клінічного враження (CGI-S).
Критерії виключення:
- проходження лікування в умовах примусової госпіталізації;
- наявність супутніх органічних захворювань;
- поточне вживання психоактивних речовин або критерії залежності;
- наявність клінічно значущої соматичної патології;
- будь-який клінічний або когнітивний стан, який унеможливлював повноцінне проходження психометричного обстеження.
- активні суїцидальні думки та/або суїцидальна поведінка впродовж шести місяців.
Із метою вивчення клініко-соціальних показників у обстежених було розроблено напівструктуровану анкету, яка включала соціально-демографічні та клінічні відомості пацієнтів (вік, стать, рівень освіти, сімейний статус і зайнятість, наявність супутніх патологій, тривалість захворювання, клінічний діагноз, спосіб застосування та кількість застосовуваних антипсихотиків, супутня терапія).
Ступінь тяжкості психічного розладу під час лікування антипсихотичними засобами оцінювали за шкалою CGI-S [11]. Вимірювання структури та виразності небажаних явищ, пов’язаних із прийманням антипсихотиків, проводили за допомогою шкали нейролептичних побічних ефектів Глазго (GASS) [12]. Вона дозволяє визначити наявність та ступінь тяжкості побічних ефектів антипсихотичної терапії. Для стандартизованої кількісної оцінки їх виразності було розраховано коефіцієнт побічного навантаження для кожного антипсихотика. Цей показник визначали як відношення сумарного бала небажаних явищ до загальної кількості доменів шкали GASS, що дозволило уніфіковано порівняти профіль переносимості та безпеки між різними препаратами.
Статистичну обробку даних проводили із використанням Microsoft Excel 2023. Кількісні показники було представлено у форматі середнього значення (M), стандартного відхилення (SD) та міжквартильного розмаху (IQR). Для аналізу непараметричних змінних застосовувався U-тест Манна –Уїтні. Значення p<0,05 вважалося статистично значущим.
Результати дослідження
Структура вибірки у цьому дослідженні (n=290) демонструє домінування хворих старшого віку. Понад половини учасників (50,3%) були віком більш ніж 35 років, що відповідає тривалому перебігу хронічної шизофренії. Водночас молоді пацієнти віком до 25 років становили лише 12,7%, що може свідчити про недостатню представленість у дослідженні осіб із першим епізодом психозу (p<0,05).
Гендерний розподіл був помірно збалансований, із незначною перевагою чоловіків (52,7%), що загалом відображає епідеміологічну структуру психотичних розладів. Більшість пацієнтів мали середню спеціальну (51,4%) або вищу освіту (35,5%), однак високий рівень безробіття (78,6%) та значна частка неодружених (75,1%) свідчать про виразну професійну й сімейну дезадаптацію, що є характерними наслідками тривалого перебігу психічних розладів (р<0,05).
Важливою характеристикою є тривалість психічного розладу. Майже третина учасників мали захворювання понад 10 років (33,4%), ще 38,6% обстежених – у діапазоні від 1 до 10 років (р<0,05). Це підкреслює хронічний, проградієнтний характер перебігу психічного розладу в досліджуваній когорті, що також корелює із частим прийманням більш ніж двох антипсихотиків (40,7%) та супутніх психотропних препаратів, зокрема снодійних (30,7%), бензодіазепінів (17,5%), антидепресантів (13,8%) і стабілізаторів настрою (12,4%).
Клінічний профіль вибірки був представлений переважно хворими на шизофренію (64,5%), що відповідає структурі пацієнтів психіатричних стаціонарів. Серед інших діагнозів мали місце гострі психотичні (25,5%), шизоафективні (8,26%), маячні та шизотипові розлади (1,77%).
Усі пацієнти приймали антипсихотичні засоби різних фармакологічних груп, що включали як пероральні, так і пролонговані ін’єкційні форми. Середні терапевтичні дози препаратів у досліджуваній вибірці становили: амісульприд – 330 мг (SD=180,9; IQR=200‑400 мг), арипіпразол – 15,8 мг (SD=5,9; IQR=10‑20 мг), брекспіпразол – 3,0 мг (SD=1,0; IQR=2‑4 мг), галоперидол – 10,7 мг (SD=5,1; IQR=7,5‑15 мг), галоперидол деканоат – 34,0 мг (SD=17,5; IQR=25‑50 мг), зуклопентиксол – 40 мг (SD=10,6; IQR=30‑50 мг), зуклопентиксол деканоат – 230 мг (SD=73,2; IQR=200‑300 мг), карипразин – 3,38 мг (SD=1,89; IQR=2‑4,5 мг), кветіапін – 443,3 мг (SD=194,2; IQR=300‑600 мг), клозапін – 209 мг (SD=156,2; IQR=100‑300 мг), оланзапін – 14,9 мг (SD = 5,33; IQR=10‑20 мг), паліперидон – 6,0 мг (SD=2,45; IQR=4‑8 мг), рисперидон – 4,54 мг (SD=1,53; IQR=3‑6 мг), трифлуоперазин – 10,94 мг (SD=5,66; IQR=7,5‑15 мг), флуфеназину деканоат – 28,8 мг (SD=9,2; IQR=25‑37,5 мг), флупентиксол – 5,89 мг (SD=3,41; IQR=4‑8 мг), флупентиксол деканоат – 45,7 мг (SD=21,1; IQR=30‑60 мг).
За способом введення антипсихотичних засобів у досліджуваній когорті домінував пероральний шлях, його отримували 67,9% пацієнтів. Ін’єкційні форми застосовувалися у 20,7% випадків, тоді як комбіноване приймання (пероральне + парентеральне введення) – в 11,4% випадків (p<0,05). Такий розподіл відображав як клінічні особливості контингенту (зокрема, низький рівень прихильності до терапії, потребу в швидкому контролі психопатологічних симптомів), так і системні обмеження, пов’язані з недостатньою доступністю сучасних пролонгованих ін’єкційних форм у структурі вітчизняної психіатричної допомоги.
Оцінка частоти побічних ефектів антипсихотичної терапії за допомогою шкали GASS продемонструвала варіативну поширеність сомато-неврологічних, метаболічних та ендокринологічних порушень серед пацієнтів із шизофренією та іншими психотичними розладами (таблиця).
|
Таблиця. Профіль та розподіл побічних ефектів антипсихотиків за шкалою GASS |
||||||||||||||||||
|
Домен |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
|||||||||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
Амісульприд (20) |
4 |
20 |
2 |
10 |
4 |
20 |
3 |
15 |
2 |
10 |
6 |
30 |
3 |
15 |
13 |
65 |
3 |
15 |
|
Арипіпразол (33) |
4 |
12,1 |
2 |
6 |
6 |
18,1 |
2 |
6 |
3 |
9 |
1 |
3 |
1 |
3 |
1 |
3 |
3 |
9 |
|
Брекспіпразол (5) |
1 |
20 |
1 |
20 |
1 |
20 |
1 |
20 |
1 |
20 |
1 |
20 |
0 |
0 |
1 |
20 |
1 |
20 |
|
Галоперидол (33) |
20 |
60,6 |
7 |
21,2 |
24 |
72,7 |
10 |
30,3 |
6 |
18,1 |
7 |
21,2 |
4 |
12,1 |
18 |
54,5 |
8 |
24,2 |
|
Зуклопентиксол (28) |
21 |
75 |
7 |
25 |
20 |
71,4 |
14 |
50 |
6 |
21,4 |
8 |
28,6 |
4 |
14,3 |
14 |
50 |
9 |
32,1 |
|
Карипразин (6) |
1 |
16,7 |
1 |
16,7 |
2 |
33,3 |
1 |
16,7 |
1 |
16,7 |
2 |
33,3 |
1 |
16,7 |
1 |
16,7 |
1 |
16,7 |
|
Кветіапін (25) |
10 |
40 |
7 |
28 |
3 |
12 |
11 |
44 |
3 |
12 |
3 |
12 |
3 |
12 |
2 |
8 |
11 |
44 |
|
Клозапін (20) |
17 |
85 |
12 |
60 |
2 |
10 |
14 |
70 |
5 |
25 |
5 |
25 |
6 |
30 |
2 |
10 |
15 |
75 |
|
Оланзапін (27) |
15 |
55,5 |
5 |
18,5 |
9 |
33,3 |
11 |
40,7 |
4 |
14,8 |
6 |
22,2 |
4 |
14,8 |
8 |
29,6 |
18 |
66,7 |
|
Паліперидон (5) |
2 |
40 |
1 |
20 |
1 |
20 |
1 |
20 |
1 |
20 |
3 |
60 |
1 |
20 |
4 |
80 |
2 |
40 |
|
Рисперидон (30) |
14 |
46,7 |
4 |
13,3 |
10 |
33,3 |
8 |
26,7 |
5 |
16,7 |
6 |
20 |
5 |
16,7 |
21 |
70 |
17 |
56,7 |
|
Трифлуоперазин (8) |
3 |
37,5 |
1 |
12,5 |
5 |
62,5 |
2 |
25 |
2 |
25 |
1 |
12,5 |
1 |
12,5 |
2 |
25 |
2 |
25 |
|
Флуфеназин (21) |
8 |
38 |
5 |
23,8 |
15 |
71,4 |
6 |
28,6 |
5 |
23,8 |
4 |
19 |
4 |
19 |
7 |
33,3 |
7 |
33,3 |
|
Флупентиксол (29) |
10 |
34,5 |
6 |
20,7 |
16 |
55,1 |
10 |
34,5 |
6 |
20,7 |
5 |
17,2 |
3 |
10,3 |
6 |
20,6 |
9 |
31 |
|
Загалом (290) |
130 |
44,8 |
61 |
21 |
118 |
40,7 |
94 |
32,4 |
50 |
17,2 |
58 |
20 |
40 |
13,8 |
100 |
34,5 |
106 |
36,5 |
|
Примітки: 1 – надлишкова седація, 2 – серцево-судинні, 3 – екстрапірамідні, 4 – антихолінергічні, 5 – шлунково-кишкові, 6 – урогенітальні побічні симптоми, 7 – симптоми цукрового діабету, 8 – гіперпролактинемія, 9 – зростання ваги ≥7%. |
||||||||||||||||||
Надлишкова (денна) седація
Надлишкова (денна) седація виявилася найпоширенішою серед усіх побічних симптомів під час антипсихотичної терапії та спостерігалася у 44,8% пацієнтів, що було переважно зумовлено блокадою гістамінових (H1), мускаринових (М1) і α1-адренергічних рецепторів. Надлишкова седація негативно впливала на якість життя, працездатність, когнітивне функціонування, відновлення хворих, а також значно знижувала прихильність до лікування.
Найвищу частоту денної седації було зафіксовано при застосуванні клозапіну (85%), зуклопентиксолу (75%), галоперидолу (60,6%) та оланзапіну (55,5%). Помірний рівень седації спостерігався у пацієнтів, які отримували рисперидон (46,7%), паліперидон (40%), кветіапін (40%), флуфеназин (38%), трифлуоперазин (37,5%) та флупентиксол (34,5%), тоді як найнижчі показники були зареєстровані при використанні арипіпразолу (12,1%), карипразину (16,7%), амісульприду (20%) та брекспіпразолу (20%) (рис. 1). Отримані результати узгоджуються із даними попередніх метааналізів [13, 14].
Рис. 1. Частота надлишкової седації при застосуванні антипсихотиків
Надмірна седація в обстежених проявлялася переважно психомоторною загальмованістю, денною сонливістю, відчуттям «затуманеності» свідомості, зниженням концентрації уваги, м’язовою слабкістю та астенією. Пацієнти часто скаржилися на втому, сповільнене мислення, знижену працездатність і утруднення виконання повсякденних завдань, що суттєво знижувало їхню якість життя, спричиняло соціальну та професійну дезадаптацію, а також негативно впливало на прихильність до лікування. Нерідко вони самостійно знижували дозу антипсихотичного засобу або припиняли лікування через неможливість здійснювати щоденну діяльність.
У більшості хворих (75%) спостерігалося посилення седативної дії антипсихотиків при їх одночасному застосуванні з іншими лікарськами засобами, що мають депресивний вплив на центральну нервову систему. Найбільш типовими були взаємодії при поєднанні з бензодіазепінами, седативними антидепресантами, антигістамінними препаратами першого покоління, снодійними засобами.
Екстрапірамідні побічні симптоми
Екстрапірамідні побічні симптоми (ЕПС) посідали друге місце за частотою виявлення серед усіх нейролептичних побічних ефектів, охоплюючи 40,7% пацієнтів. До найпоширеніших ЕПС належали паркінсонізм, сіалорея, дистонія, акатизія і тардивна дискінезія. Виникнення зазначених небажаних явищ було зумовлене блокадою дофамінових D2-рецепторів, що притаманно переважно першому поколінню антипсихотиків.
Найвищу частоту ЕПС було виявлено при застосуванні галоперидолу (72,7%), зуклопентиксолу (71,4%), флуфеназину (71,4%), трифлуоперазину (62,5%) та флупентиксолу (55,1%), що очікувано для типових нейролептиків із потужним D2-блокувальним ефектом. Серед атипових антипсихотиків помірну частоту ЕПС (33,3%) було зафіксовано при використанні оланзапіну, рисперидону та карипразину. До препаратів із найменшою кількістю екстрапірамідних порушень належали клозапін (10%), кветіапін (12%), арипіпразол (18,1%), а також амісульприд, паліперидон і брекспіпразол (кожний по 20%) (рис. 2).
Рис. 2. Частота ЕПС при застосуванні антипсихотиків
Зазначене пояснюється тим, що клозапін і кветіапін характеризуються низькою афінністю до дофамінових D2-рецепторів, що знижує ризик розвитку ЕПС. Натомість арипіпразол і брекспіпразол є парціальними агоністами D2-рецепторів, завдяки чому зберігається часткова дофамінергічна активність, що додатково мінімізує ймовірність виникнення ЕПС.
Основними клінічними ознаками паркінсонізму були брадикінезія, що проявлялася загальною млявістю, сповільненими рухами, труднощами у виконанні повсякденних дій, а також симетрична ригідність через скутість, «дерев’яність» м’язів (50%). Характерні симптоми включали зниження мімічної активності обличчя (гіпомімію), зменшення розмаху рук, шаркання ніг і вкорочення кроку під час ходьби.
У половини пацієнтів (49%) спостерігався тремор у стані спокою, переважно в дистальних відділах верхніх кінцівок, що найчастіше посилювався при стресі, активному утриманні пози (наприклад, витягуванні рук) або під час виконання точних дій. Суб’єктивно тремор вони описували як відчуття тремтіння в руках, незручність при письмі, неможливість утримати будь-які предмети.
Акатизія мала місце у третини обстежених (35%), що спричиняло відчуття внутрішньої напруги, тривожності та непереборного бажання рухатися. Клінічно вона характеризувалася поєднанням об’єктивної моторної гіперактивності з постійним тупцюванням, зміною пози, ходінням туди-сюди та виразним внутрішнім занепокоєнням. Деякі пацієнти також повідомляли про роздратування, тривогу, порушення концентрації уваги, а в деяких випадках (10%) відзначалися агресивність та суїцидальні думки, зумовлені інтенсивністю суб’єктивного дискомфорту.
Одним із клінічно значущих ЕПС була тардивна дискінезія через хронічну блокаду дофамінергічних D2-рецепторів унаслідок тривалого застосування антипсихотиків першого покоління, коли навіть незначне підвищення рівня ендогенного дофаміну ініціювало патологічну мимовільну моторну активність (20%). Серед найбільш типових скарг фіксували відчуття мимовільних або нестерпно нав’язливих рухів язика, губ, щелеп, які хворі описували як: «язик сам по собі рухається», «губи сіпаються, ніби я щось жую» або «щелепи змикаються і втомлюються». Часто виникали скарги на труднощі при жуванні та ковтанні, утруднену артикуляцію й нечіткість мовлення. У разі залучення кінцівок або тулуба пацієнти повідомляли про неконтрольовані рухи рук, смикання пальців або неможливість спокійно сидіти, що значно знижувало якість їхнього життя та соціальне функціонування.
Серед зареєстрованих ЕПС у 12% осіб було виявлено клінічно значущі випадки підвищеного слиновиділення (сіалореї), що є добре відомим, але часто недооціненим ускладненням антипсихотичного лікування. Сіалорея проявлялася у вигляді постійного скупчення слини в ротовій порожнині, її мимовільного витікання із куточків рота (особливо в нічний час), порушень дикції, а також подразнення шкіри обличчя внаслідок хронічного зволоження. Скарги пацієнти описували як: «відчуття переповненого рота», «необхідність щось постійно ковтати», «прокидання через мокру подушку», «сором при розмові через слину». Найвищий ризик розвитку сіалореї спостерігався при застосуванні клозапіну (60%) через його парадоксальну M4-холіноміметичну активність, яка стимулює слинні залози, попри відсутність загального холінергічного ефекту (р<0,05). Серед препаратів, які також викликали гіперсалівацію, був оланзапін (25%).
Гостра дистонія здебільшого проявлялася болісними м’язовими спазмами в ділянці шиї та обличчя, раптовим відхиленням очей вгору або вбік, тонічними скороченнями жувальної мускулатури, висовуванням язика, а також гіпертонічними рухами кінцівок (згинаннями чи розгинаннями). Частота дистонії була не значною (9%) та переважно відзначалася при застосуванні таких антипсихотиків, як галоперидол, флуфеназин, трифлуоперазин та зуклопентиксол.
Збільшення маси тіла
Збільшення маси тіла понад 7% від вихідного рівня було виявлене у 36,5% пацієнтів. Найвищі показники приросту ваги спостерігалися при використанні клозапіну (75%), оланзапіну (66,7%) та рисперидону (56,7%). Помірну частоту збільшення маси тіла було зафіксовано на тлі приймання кветіапіну (44%), паліперидону (40%), флуфеназину (33,3%), зуклопентиксолу (32,1%), флупентиксолу (31%) та трифлуоперазину (25%). Ці дані, ймовірно, були зумовлені високою спорідненістю зазначених препаратів до гістамінових H1-, серотонінових 5-HT2C- та мускаринових М3-рецепторів, а також їх впливом на лептин-інсулінову регуляцію апетиту.
Найнижчі показники зростання ваги мали місце при застосуванні арипіпразолу (9%), амісульприду (15%), карипразину (16,7%) та брекспіпразолу (20%), що свідчить про їх відносно сприятливий метаболічний профіль (рис. 3). Варто зазначити, що у частки пацієнтів (20%), які отримували арипіпразол, протягом періоду дослідження спостерігалося не лише утримання стабільної маси тіла, але також її зменшення на кілька кілограмів.
Рис. 3. Частота підвищення ваги при застосуванні антипсихотиків
Надмірне зростання ваги проявлялося поступовим збільшенням маси тіла, переважно за рахунок абдомінального ожиріння, підвищенням індексу маси тіла >25 кг/м2 (надмірна вага) або >30 кг/м2 (ожиріння). Пацієнти скаржилися на відчуття загальної важкості, зниження толерантності до фізичних навантажень, задишку, підвищену втомлюваність. Приблизно у половини хворих із надмірною масою тіла (47%) було зареєстровано ознаки, що відповідали критеріям метаболічного синдрому. Зокрема, у цих осіб спостерігалися підвищення артеріального тиску, розвиток гіперглікемії, збільшення вмісту глікозильованого гемоглобіну і дисліпідемія, що включала підвищення рівня тригліцеридів та зниження ліпопротеїнів високої щільності. Отримані дані свідчили про високу частоту формування метаболічного синдрому в пацієнтів, які приймали антипсихотики, що повністю узгоджується з результатами попередніх метааналізів [15, 16].
Гіперпролактинемія
Гіперпролактинемію було виявлено у 34,5% пацієнтів; загалом це доволі частий побічний ефект при застосуванні антипсихотиків, що зумовлено блокадою дофамінових D2-рецепторів та порушенням фізіологічного гальмування секреції пролактину гіпофізом. Найвищі показники пролактину були зафіксовані при використанні паліперидону (80%), рисперидону (70%), амісульприду (65%) та галоперидолу (54,5%), що узгоджується із наявними даними літератури [17, 18]. Помірна частота виникнення гіперпролактінемії спостерігалася на тлі застосування зуклопентиксолу (50%), флуфеназину (33,3%), оланзапіну (29,6%), трифлуоперазину (25%), флупентиксолу (20,6%).
Найнижчі показники рівня пролактину фіксувалися під час приймання арипіпразолу (3%), кветіапіну (8%), клозапіну (10%), карипразину (16,7%) та брекспіпразолу (20%), що свідчить про їх сприятливий ендокринний профіль (рис. 4). Зокрема, арипіпразол як частковий агоніст дофамінових D2-рецепторів має пролактинознижувальну дію, що дозволяє розглядати його як препарат першого вибору в пацієнтів із гіперпролактинемією, індукованою іншими антипсихотиками [19].
Рис. 4. Частота гіперпролактинемії при застосуванні антипсихотиків
Антихолінергічні побічні ефекти
Антихолінергічні побічні ефекти були зафіксовані у 32,4% пацієнтів, які приймали антипсихотики, що загалом узгоджується із даними попередніх досліджень, де частота подібних симптомів коливалася в межах 25‑50% [13,20]. Високий рівень антихолінергічних небажаних явищ відзначався при застосуванні антипсихотиків зі значною спорідненістю до мускаринових M1-рецепторів, що зумовлює їх виразний холінолітичний потенціал. Найвища частота таких ефектів спостерігалася на тлі призначення клозапіну (70%), зуклопентиксолу (50%), оланзапіну (40,7%), флупентиксолу (34,2%) та галоперидолу (30,3%). Ці препарати були пов’язані з розвитком типових антихолінергічних симптомів, таких як тахікардія, сухість у роті, закрепи, затримання сечовипускання, порушення акомодації, відчуття затуманеного зору, порушення уваги і пам’яті, сухість шкіри, що чинило суттєвий негативний вплив на якість життя хворих та їхню прихильність до лікування. Натомість найнижчі показники антихолінергічних побічних ефектів мали місце при використанні арипіпразолу (6%) та амісульприду (15%). Це свідчить про відносно сприятливий холінергічний профіль даних препаратів та найнижчу спорідненість до мускаринових M1-рецепторів.
Варто відзначити, що антихолінергічні побічні ефекти значно посилювалися при одночасному прийманні антипсихотиків з іншими лікарськими засобами, які мають холінолітичну активність. Таке поєднання, зокрема із трициклічними антидепресантами, коректорами екстрапірамідної симптоматики та антигістамінними препаратами, суттєво збільшувало кумулятивне антихолінергічне навантаження. Пацієнти, які отримували подібні комбінації, частіше скаржилися на значне погіршення пам’яті, загальмованість мислення, відчуття «плутанини» в голові чи «туману», іноді була неповна дезорієнтація під час огляду.
Серцево-судинні побічні ефекти
Серцево-судинні побічні ефекти були зафіксовані у 21% пацієнтів, що загалом відповідає даним літератури, за якими частота кардіологічних ускладнень при застосуванні антипсихотиків становить 15‑35% залежно від типу препарату, дози, віку пацієнта та супутньої соматичної патології [21]. У межах дослідження найвища частота кардіологічних небажаних явищ відзначалася при призначенні клозапіну (60%), кветіапіну (28%), зуклопентиксолу (25%), флуфеназину (23,8%) та галоперидолу (21,2%). Механізм розвитку цих симптомів був пов’язаний із блокадою α1-адренергічних і мускаринових М1- та М2-рецепторів, а також антагонізмом до натрієвих і калієвих іонних каналів, що призводило до розвитку тахікардії, ортостатичної гіпотензії, серцебиття, запаморочення та специфічних змін на електрокардіограмі. Найменша кількість кардіологічних побічних симптомів фіксувалася під час приймання арипіпразолу (6%) та амісульприду (10%), що узгоджується з їх безпечним фармакодинамічним кардіологічним профілем, менш виразним впливом на автономну регуляцію та низьким ризиком подовження інтервалу QT [22]. У більшості випадків (90%) кардіологічні небажані явища мали помірний або транзиторний характер і не потребували відміни препарату.
Урогенітальні побічні ефекти
Серед урогенітальних побічних ефектів, окрім сексуальної дисфункції, клінічно значущими були порушення водного обміну, зокрема полідипсія та поліурія, які спостерігалися у 20% пацієнтів на тлі приймання антипсихотиків. Найбільшу поширеність цих симптомів було виявлено при застосуванні паліперидону (60%) та карипразину (33,3%), що узгоджується із даними літератури про їх вплив на гіпоталамічні центри регуляції спраги, ризик розвитку психогенної полідипсії та пов’язано зі зростанням рівня пролактину [23]. Механізми такого впливу можуть корелювати із дизрегуляцією секреції вазопресину, а також ефектом на дофамінергічну і серотонінергічну модуляцію в гіпоталамусі [24]. Натомість найнижчі показники урогенітальних побічних ефектів були зафіксовані при застосуванні арипіпразолу (3%) та кветіапіну (12%), ймовірно, завдяки парціальному агонізму до D2-рецепторів та меншій дії на гіпоталамічну дисфункцію.
Шлунково-кишкові побічні ефекти
Шлунково-кишкові побічні ефекти, зокрема диспепсія, закреп, нудота та блювання, були виявлені у 17,2% пацієнтів, які приймали антипсихотики. Хоча загальна поширеність гастроентерологічних симптомів була вельми невисокою, у низці випадків вони негативно впливали на прихильність до лікування та потребували його корекції. Найчастіше гастроентерологічні небажані явища спостерігалися на початкових етапах терапії, особливо в осіб із супутньою патологією шлунково-кишкового тракту в анамнезі. Типовими проявами були сухість у роті, закрепи, нудота, здуття живота, диспепсичні розлади, а також сповільнення моторики кишківника.
Найвищу частоту гастроентерологічних побічних явищ було зафіксовано при застосуванні клозапіну (25%), трифлуоперазину (25%) та флуфеназину (23,8%) через високу спорідненість до мускаринових M1-рецепторів, що призводило до гальмування парасимпатичної регуляції моторики шлунково-кишкового тракту. Крім того, блокада дофамінових D2-рецепторів спричиняла зниження перистальтики кишківника та розвиток гастроезофагеального рефлюксу. Водночас найнижчу частоту гастроентерологічних побічних ефектів було виявлено при використанні арипіпразолу (9%), амісульприду (10%) та кветіапіну (12%) завдяки їх блокаді серотонінових 5-HT3-рецепторів, що зумовлює кращу гастроінтестинальну переносимість.
Порушення вуглеводного обміну
Порушення вуглеводного обміну були виявлені у 13,8% пацієнтів, які приймали антипсихотики, зокрема гіперглікемія, інсулінорезистентність та підвищений рівень глікозильованого гемоглобіну, що свідчило про формування предіабетичного стану або цукрового діабету 2-го типу. Цей показник загалом відповідає даним систематичних оглядів і метааналізів, де частота індукованих антипсихотиками порушень глікемічного контролю варіювала від 10 до 20% залежно від типу препарату, тривалості лікування, наявності метаболічного синдрому та супутніх соматичних захворювань [25, 26]. Ймовірні патофізіологічні механізми розвитку гіперглікемії асоціювалися із блокадою серотонінових 5-HT2C-, гістамінових H1- та мускаринових M3-рецепторів, що порушувало енергетичний баланс, впливало на регуляцію апетиту, секрецію інсуліну та чутливість до нього. Найвищу частоту порушень глікемічного профілю (p<0,05) у межах вибірки було зафіксовано при застосуванні клозапіну (30%) та паліперидону (20%). Найменша кількість порушень вуглеводного обміну відзначалася під час приймання брекспіпразолу (0%), арипіпразолу (3%) та кветіапіну (12%).
За результатами аналізу загального бала тяжкості побічних симптомів згідно зі шкалою GASS, середній показник становив 20,45 (SD=6,22; IQR=10‑31 бал). Це відповідало помірному або високому рівню клінічно значущих побічних ефектів, що потребувало уваги з боку лікаря. Загальний суб’єктивний дистрес, пов’язаний із побічними симптомами під час застосування нейролептиків, мав середнє значення 42,05 (SD = 12,68; IQR=23‑71 бал), що свідчило про виразний вплив небажаних явищ на повсякденне соціальне функціонування та якість життя пацієнтів.
Оцінку профілю переносимості та безпеки антипсихотичної терапії проводили із використанням коефіцієнта побічного навантаження, розрахованого на основі шкали GASS (рис. 5). Найнижчий коефіцієнт був отриманий у пацієнтів, які приймали арипіпразол (0,7), брекспіпразол (1,6), карипразин (1,83) та амісульприд (2,0). Отримані результати відображали сприятливі фармакодинамічні властивості зазначених препаратів, їх добру переносимість та низький ризик розвитку побічних ефектів. Відповідно, це сприяло кращій прихильності до терапії, поліпшенню якості життя хворих та підтриманню стабільного соціального функціонування.
Рис. 5. Коефіцієнт навантаження побічними симптомами за шкалою GASS при застосуванні антипсихотиків
До групи антипсихотиків із помірним рівнем побічного навантаження увійшли кветіапін (2,12), трифлуоперазин (2,38), флупентиксол (2,45), паліперидон (2,85), флуфеназин (2,91), оланзапін (3,0), галоперидол (3,15) та рисперидон (3,2). Ці препарати характеризувалися середнім ризиком розвитку побічних ефектів, що потребувало систематичного моніторингу клінічного стану пацієнта та своєчасної корекції терапії у разі виникнення ускладнень.
Водночас найвищі показники коефіцієнта побічного навантаження були зафіксовані при застосуванні зуклопентиксолу (3,68) та клозапіну (3,9), що вказувало на суттєвішу ймовірність виникнення клінічно значущих побічних реакцій. Це зумовлювало необхідність ретельного оцінювання співвідношення користі та ризику, проведення систематичного клінічного нагляду, а також постійного моніторингу соматичного статусу хворого для своєчасного виявлення та корекції можливих ускладнень.
Висновки
Вперше в Україні було проведене багатоцентрове порівняльне дослідження, присвячене оцінюванню безпеки та переносимості антипсихотичної терапії у пацієнтів із шизофренією та іншими психотичними розладами. У межах роботи було визначено індивідуальні профілі переносимості та безпеки для кожного препарату, а також розраховано коефіцієнт побічного навантаження, що дозволяє здійснювати об’єктивне порівняння антипсихотиків у клінічної практиці. Отримані результати демонструють широку варіабельність профілю безпеки та переносимості серед антипсихотичних препаратів, що має суттєве значення при індивідуалізації фармакотерапії, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком побічних ефектів, супутньою соматичною патологією або низькою толерантністю до медикаментів.
Серед усіх побічних ефектів найпоширенішими виявилися надлишкова седація (44,8%), екстрапірамідні симптоми (40,7%), збільшення маси тіла (36,5%) та прояви гіперпролактинемії (34,5%). Ці дані свідчать про високий рівень медикаментозного навантаження при антипсихотичній терапії та необхідність індивідуалізації підбору препаратів з урахуванням їх профілю безпеки.
Крім того, отримані результати вказують на високу клінічну значущість небажаних явищ на тлі антипсихотичної терапії. Це підтверджується середнім показником за шкалою GASS на рівні 20,45 бала, що відповідає помірному або високому ступеню побічного навантаження. Водночас помітний рівень суб’єктивного дистресу (середнє значення – 42,05 бала) свідчить про суттєвий вплив побічних симптомів на повсякденну активність та якість життя пацієнтів.
Розрахунок коефіцієнта побічного навантаження на основі шкали GASS дозволив об’єктивно порівняти профілі переносимості різних антипсихотиків. Найнижчі показники від 0,7 до 2 балів були зафіксовані у пацієнтів, які отримували арипіпразол та амісульприд. Це свідчить про їх сприятливу переносимість і безпеку, низький ризик виникнення побічних ефектів та позитивний вплив на прихильність до лікування й соціальне функціонування хворих.
Особливо слід відзначити такі європейські бренди, як Арілентал (арипіпразол), Солекс (амісульприд) та Кветіксол (кветіапін) – препарати компанії «Фармліга», які вигідно відрізняються серед інших дженериків за рахунок стабільної клінічної ефективності, передбачуваного профілю переносимості та безпеки.
Арілентал заслуговує на окрему увагу як єдиний арипіпразол в Україні, безпеку якого при лікуванні пацієнтів із шизофренією на тлі метаболічних порушень підтверджено даними досліджень [27]. Завдяки унікальним фармакологічним властивостям, зокрема частковому агонізму до D2- і 5-HT1A-рецепторів та антагонізму до 5-HT2A-рецепторів, препарат демонструє нейтральний або навіть позитивний вплив на зменшення маси тіла, знижує рівень пролактину та не викликає значущих метаболічних ускладнень. Водночас Арілентал є варіантом вибору в пацієнтів із супутньою соматичною патологією, зокрема серцево-судинними захворюваннями та цукровим діабетом 2-го типу, коли інші антипсихотики можуть мати суттєві обмеження через ризик посилення гіперглікемії, гіперліпідемії або подовження інтервалу QT. Завдяки високому профілю безпеки та добрій переносимості, він також сприяє поліпшенню соціального функціонування пацієнтів та може бути особливо корисним за довготривалої терапії, спрямованої на збереження ремісії та поліпшення якості життя.
Солекс® – єдиний швейцарський препарат амісульприду, що продемонстрував оптимальний профіль ефективності й переносимості серед пацієнтів із шизофренією, особливо при лікуванні негативної та депресивної симптоматики. Завдяки високій селективності до D2/D3-рецепторів та відсутності значного впливу на гістамінові, холінергічні й α-адренорецептори, цей препарат не викликає седації, асоційований із мінімальним ризиком екстрапіпамідних розладів і серцево-судинних ускладнень (зокрема, подовження інтервалу QT), низькою частотою підвищення ваги та має сприятливий холінергічний профіль.
Кветиксол та Кветиксол XR – європейський кветіапін, що поєднує високу клінічну ефективність зі сприятливим профілем безпеки. Завдяки використанню унікальної технології «гель-матриксу» із натуральною гіпромелозою преміум-класу, Кветиксол XR забезпечує стабільне та контрольоване 24-годинне вивільнення діючої речовини, що суттєво вирізняє його серед генеричних аналогів, які часто містять синтетичні полімери із гіршими гідрофільними властивостями. Кветиксол та Кветиксол XR – це найширший вибір дозувань для універсального підбору терапії, що демонструють підтверджену біоеквівалентність, збалансований профіль седації, найнижчий ризик екстрапірамідних симптомів, сприятливий метаболічний профіль у терапевтичних дозах та високу прихильність до лікування.
Список літератури знаходиться в редакції
Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 3 (74) 2025 р.