16 грудня, 2022

Лікування психозів: оновлення можливостей фармакотерапії

VI Національний конгрес неврологів, психіатрів та наркологів України «Неврологія, психіатрія та наркологія у сучасному світі: глобальні виклики та шляхи розвитку» відбувся 6‑8 жовтня 2022 року в онлайн форматі. У межах заходу був організований сателітний симпозіум, присвячений сучасній терапії психозів революційно новим антипсихотичним засобом останнього покоління, для якого характерна висока ефективність у комбінації з низьким ризиком побічних ефектів, – брекспіпразолом. Пропонуємо до вашої уваги огляд доповідей, у яких було надано оцінку можливостей цього препарату.

Антипсихотик нового покоління як засіб досягнення ремісії психотичних епізодів

Заслужена діячка науки і техніки України, заступниця директора з наукової роботи Державної установи «Інститут неврології, психіатрії та наркології Національної академії медичних наук України», д.мед.н., професорка Наталія Олександрівна Марута привернула увагу до актуальної проблеми терапії психозів, поширеність яких становить 23,6 млн. Лише один із семи пацієнтів одужує пiсля первинного психотичного епізоду, а кожен другий не отримує належної допомоги. Психози посідають 11-те місце за рiвнем iнвалiдизації, а рівень смертності у пацієнтів із цим діагнозом є вдвiчi бiльшим, ніж у загальній популяції. Відповідно до експертної думки фахівців, за останні 70 років результати лікування та реабілітації суттєво не поліпшилися: повне відновлення через 5 років після психотичного епізоду в пацієнтів із шизофренією відбувається лише в 13,7% випадків. Мета симптоматичної ремісії та адекватного соціального функціонування є більш досяжною і становить 47,2 та 25,5% відповідно.

За даними сучасних досліджень, дострокові результати лікування пацієнтів із психозом можна поліпшити завдяки ранньому втручанню, оптимізації прихильності до терапії та профілактиці рецидивів (Fusar-Poli et al., 2017; Марута та співавт., 2020).

Власне, забезпечення раннього втручання є обов’язком лікаря, а досягти прихильності до терапії та профілактики рецидивів допомагає застосування якісних і безпечних антипсихотичних препаратів. Одним із них є сучасний засіб брекспіпразол.

Для кращого розуміння терміну втручання професорка Н. О. Марута акцентувала увагу саме на перебігу шизофренії, який має три фази: тривалий продромний період, обмежена в часi активна та хронiчна фаза з відносно стабiльними станами та релапсами. Раннє втручання передбачає застосування терапії в проміжку між продромом і початком активної фази, оскільки у такому разі можна очікувати високих результатів лікування. Відповідно до останніх концепцій термінології, раннє втручання має бути забезпечене протягом 2 років до та 3 років після первинного психотичного епізоду. Модель клінічних стадій психозу, за P. Fusar-Poli et al. (2017), є такою:

Преморбідний стан.
Клінічний високий ризик психозу.
Раннє відновлення (відповідає одужанню після психотичного епізоду).
Пізнє/неповне відновлення.
Хронізація.

До чинників ризику психозу належать:

акушерські ускладнення;
вживання тютюну;
брак фізичних навантажень;
дитячі травми;
дестабілізувальний стрес;
погане функціонування в дитинстві та підлітковому вiцi;
супутні афективні розлади;
чоловіча стать;
відсутність сім’ї;
безробіття;
низький освітній рівень.

Застосування моделі прогнозування трансформації у психоз на стадії клінічно високого ризику допомогло достовірно (р<0,0001) пiдтвердити, що як дезорганiзацiя мовлення (відношення ризику [ВР] 1,69; 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,39‑2,05), так і незвичайний зміст думок (ВР 1,51; 95% ДI 1,27‑1,80) суттєво пов’язані з переходом у психоз (Kotlicka-Antczak et al., 2019).

Раннє втручання на стадії високого ризику психозу дає змогу: відтермінувати початок психотичного епізоду; налагодити контакти зі службами охорони здоров’я та зменшити ознаки супутніх захворювань; скоротити період нелікованого психозу; поліпшити ранню діагностику та знизити рівень виразності проявів психотичного епізоду.

Доповідачка наголосила, що головною метою є скорочення періоду нелікованого психозу, оскільки тривалість психотичного епізоду корелює з негативними та несприятливими наслідками психозу, тоді як зменшення терміну до початку терапії допомагає прискореному відновленню функціональності пацієнта. До підтверджених предикторів первинного психотичного епізоду належать: ранній вік початку, неповноцінна преморбідна адаптація, більша тривалість нелікованого психозу (в Україні – від 1 до 1,5 років), чоловіча стать, зловживання алкоголем та психоактивними речовинами. Натомість маркери ранньої ремісії – збережена когнітивна функція та об’єм сірої речовини (Bodnar et al., 2010).

Дані щодо дослідження результатів терапії протягом 12 місяців у пацієнтів із першим епізодом шизофренії (n=207) свідчать, що лише 60% пацієнтів досягають повної ремісії. Щодо суїцидальної поведінки після першого епізоду неафективного психозу було встановлено: глобальне когнітивне функціонування є найнадійнішим її провісником, поряд із виразною депресивною симптоматикою. Порушення когнітивної діяльності у пацієнтів із психотичним епізодом є чинником ризику суїцидальної поведінки на ранніх стадіях захворювання, а комплексна нейрокогнітивна оцінка може сприяти визначенню цього ризику (Canal-Rivero et al., 2018).

Зокрема, питання нейрокогнітивності та ранньої ремісії вивчали у двох групах пацієнтів (групи «хорошого» та «поганого» результату лікування). Учасники обох груп відрізнялися від здорових осіб наявністю значного дефіциту в когнітивній сфері (вербальна, зорова пам’ять, швидкість процесів, розв’язання проблем і увага), проте в осіб групи «хороших» результатів не виявлено порушень робочої пам’яті.

У межах 10-річного спостереження за 496 пацiєнтами з першим епізодом психозу вивчали «траєкторію» психотичних симптомів. Було з’ясовано, що пацієнти, які є постійними або епізодичними респондерами на терапію антипсихотичним засобом, мали найбільшу користь лікування (Austin et al., 2015).

Саме тому наявність клінічної відповіді є однією з головних чинників, які зумовлюють ефективність терапії та подальший прогноз для пацієнта. Застосування новітніх прогресивних препаратів створює нові можливості курації психіатричних хворих.

Дані дослідження тенденції відмови від лікування у пацієнтів із психотичним епізодом засвідчили, що більшість (67,9%) із них передчасно переривають терапію, зокрема психотерапевтичну підтримку, психо- та фармакотерапію (Malta Vacas et al., 2017).

Частота рецидивів через припинення лікування пiсля одного психотичного епізоду залежить від тривалості застосування антипсихотиків. Так, за умови порушення комплаєнтності за перші три місяці терапії, частота рецидивів сягає 78% протягом 12 міс. та 96% упродовж 24 міс., а переривання терапії протягом 2‑3 років супроводжується рецидивом у 85% осіб до 24 міс. (Gitlin et al., 2001; Emsley et al., 2014).
Пацієнти, які перервали фармакотерапію, мають підвищений ризик рецидивів і госпіталізації до стаціонару: 10 втрачених днів приймання ліків призводять до вдвічі частішого скерування хворого до лікарні.

Своєю чергою, рецидив призводить до погіршення перебігу хвороби: більша кількість рецидивів пов’язана з персистувальним, тяжким перебігом психозів. Дані H. Takeuchi et al. (2019) свідчать на користь того, що рецидив спричиняє розвиток резистентності до лікування.

За результатами, отриманими R. Emsley et al. (2013), серед наслідків рецидиву:

Психологiчнi (ауто- та гетероагресія, ризик у міжособистісних відносинах, порушений професійний та освітній статус, знижена особиста автономія, підвищена стигматизація).
Бiологiчнi (стабільний функціональний дефіцит, зменшення об’єму мозку, нейрохімічний дисбаланс).
Психосоціальнi (страждання пацієнтів та опікунів; ризик нівелювання важко здобутого прогресу в психосоціальному відновленні; порушення взаємин, отримання освіти чи зайнятості; самогубство та вбивство; стигматизація, економічний тягар).

Саме для профілактики якісно гірших рецидивів усім пацієнтам із психотичним епізодом рекомендовано підтримувальну терапію, тривалість якої становить 1‑2 роки та визначається чинниками ризику рецидиву, як-от: тривалий період нелікованого психозу, чоловiча стать, погане соціальне функціонування та низький рівень освіти, діагноз шизофренії.

Пані Марута також акцентувала увагу учасників заходу на тому, що аномалії функцій дофаміну, серотоніну і норадреналіну причетні до патофізіологiї шизофpeнiї, а саме:

Дисфункція дофамінергічної сигналізації лежить в основі позитивних симптомів шизофренії. Зміни сигналізації дофаміну пов’язані з негативними та когнітивними симптомами (McCutcheon et al., 2019).
Активація серотонінових рецепторів 5-НТ_2А індукує шизофренієподібний психоз (Santini et al., 2013; Vollenweider et al., 1998).
Порушена сигналiзацiя адренорецепторів α_2С може призводити до порушення когнітивних функцій (Uys et al., 2017).

Одним із сучасних атипових антипсихотичних препаратів є брекспiпразол, механiзм дії якого дає змогу позиціонувати його як можливий варіант лікування рiзних психічних розладів, зокрема шизофренії та депресії. Брекспіпразол має мультимодальний вплив, взаємодіючи з дофамін-, серотонін- та норадренергічними рецепторами: поєднує часткову агоністичну активність до серотонінергічних 5-НТ_1А та допамінергічних D₂ рецепторів з антагоністичною активністю до серотонінергічних 5-НТ_2А рецепторів, а також норадренергічних α_1B/2C рецепторів.

Ефективність брекспіпразолу було продемонстровано у двох короткострокових дослідженнях із застосуванням фіксованої дози, у межах яких досягнуто статистично значущих поліпшень (порівняно з вихідним рівнем та з результатами в групі плацебо) загальної оцінки за шкалою позитивних і негативних симптомів (PANSS). У короткостроковому дослідженні з гнучким дозуванням лікування брекспіпразолом сприяло поліпшенню загальної оцінки за PANSS порівняно з плацебо, наближеному до статистичної значущості (p=0,056). Метааналіз даних цих короткострокових досліджень підтвердив середню зміну загального бала за PANSS на -20,1 (порівняно з -14,3 у тих, хто отримував плацебо), що відображає клінічно значущу редукцію симптомів (Correll et al., 2015).

У дослідженні ефективності брекспіпразолу для підтримувальної терапії було виявлено сприятливий ефект препарату порівняно з плацебо щодо часу до загострення психотичних симптомів/загрози рецидиву (p<0,0001).

Власне, у всіх випробуваннях продемонстровано клінічно значущі ефекти лікування брекспіпразолом, оцінені за шкалою особистісного та соціального функціонування (PSP).

Брекспіпразол мав сприятливий профіль безпеки з відносно низькою поширеністю активуючих і седативних побічних ефектів. Збільшення ваги на тлі терапії брекспіпразолом у короткострокових дослідженнях було на ~1 кг більшим, ніж у групах плацебо. Як зазначають дослідники, жодних проблем із безпекою препарату щодо лабораторних показників, даних електрокардіограми чи життєво важливих ознак не спостерігалося (Marder et al., 2016).

За результатами вивчення впливу брекспiпразолу на профілактику рецидиву, ризик майбутнього рецидиву знижувався на 71% (13,5% пацієнтів із групи брекспіпразолу та 38,5% із групи плацебо мали рецидив у майбутньому; p<0,0001) (Fleischhacker et al., 2017).
Пані Н. О. Марута зауважила, що за даними дослідження короткострокової безпеки і переносимості брекспiпразолу, найчастішими побічними реакціями на терапію препаратом були безсоння, головний біль і ажитація, але частота зазначених ефектів не відрізнялася від такої в групі плацебо, саме тому зрозумілою є тенденція до застосування брекспiпразолу у підлітків у США.

Завдяки отриманим результатам дослідження ефективності та безпеки, 10 липня 2015 р. брекспіпразол схвалено у США для лікування шизофренії у дорослих, а в травні 2020 р. – також для додаткової до антидепресантів терапії у дорослих із великим депресивним розладом (ВДР). В Україні реєстрація препарату відбулась 03.05.2022, він схвалений для лікування шизофренії у дорослих пацієнтів.
Тривають дослiдження ефективності брекспiпразолу для лікування збудження при деменцiї альцгеймерівського типу (попередньо оголошено про позитивнi результати), посттравматичного стресового розладу, емоцiйно нестабільних розладів особистості.

Форма випуску препарату: таблетки для перорального застосування по 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2 мг; 3 мг або 4 мг у блістерах. Торговельна назва: Rexulti (у США), Rxulti (у країнах ЄС). Назва препарату, зареєстрованого в Україні, – Рексалті.

Станом на жовтень 2020 року брекспіпразол затверджено для лікування шизофренії у дорослих, а також як засіб додаткової терапії для лікування дорослих із ВДР у США та деяких інших країнах. У США 27 грудня 2021 року препарат затверджено для лiкування шизофренії у педіатричній популяції (13‑17 років).

Спосіб застосування: початкова доза 1 мг раз на добу протягом перших 4 днів. Дозування підвищується до 2 мг раз на добу на 5, 6 та 7-й день і в разі потреби до 4 мг раз на добу на 8-й день. Рекомендована добова доза 2‑4 мг. Максимальна рекомендована добова доза – 4 мг.

У пацієнтів із порушеннями функцій печінки або нирок від середнього до тяжкого ступенів дозування препарату має бути обмежене до 3 мг на добу.

Підсумовуючи доповідь, Н. О. Марута зазначила: психози загалом та шизофренія зокрема є iнвалiдизувальною патологією з низькою результативністю лікування. Можливе поліпшення результатів лікування психозів за умов раннього втручання та тривалої підтримувальної терапії, яка забезпечує профілактику рецидивів.

Як відомо, антипсихотичні засоби останнього покоління здатні до революційного поліпшення результатiв лiкування психозів.

Насамкінець спікерка поділилася великою надією на те, що препарат Рексалті (виробництва компанії Х. Лундбек А/С, Данія) забезпечить якісну допомогу лікарям, пацієнтам та їх оточенню для подолання тяжких наслідків психозів.

Новітні антипсихотики: сучасна стратегія індивідуалізованого мистецтва лікування

Лікар-психіатр, завідувач відділення первинного психотичного епізоду комунального некомерційного підприємства Харківської обласної ради «Обласна клінічна психіатрична лікарня № 3», к.мед.н. Дмитро Олександрович Мангубі поділився думками щодо сучасного використання антипсихотиків ІІІ покоління у клінічний практиці.

На початку своєї доповіді він згадав подію зародження психофармакології – винайдення H. Laborit 1952 р. хлорпромазину. J. Delay та P. Deniker 1952 р. запровадили поняття «нейролітичної терапії»; через що препарати з антипсихотичною активністю отримали назву «нейролiтики». Другий найважливіший нейролептик – галоперидол – з’явився у Бельгії 1958 р. завдяки B. Janssen. Надалі фірма Janssen виготовила рисперидон (який успішно почали використовувати в Україні ще наприкінці 1990-х років). І це стало переламним моментом у розвитку психофармакології, оскільки рисперидон був першим антипсихотиком, який застосовували як атиповий (за винятком клозапіну, який наразі використовують виключно для лікування резистентної шизофренії).

Сучасна психофармакологія надає можливість застосування широкого переліку новітніх антипсихотиків: брекспіпразолу, карипразину, інгаляційного локсапіну, луматеперону, луразидону, пімавансерину, ролуперидону та трансдермального азенапіну. Проте для кожного антипсихотичного препарату характерний унікальний рецепторний профіль, що у комбінації з неповторним біологічним метаболічним профілем кожного пацієнта передбачає результат, який може погано прогнозуватися.

Як відомо, антипсихотики ІІ‑ІІІ покоління – основні фармакологічні засоби лікування шизофренії, які допомагають зберегти когнітивні функції, соціальне функціонування та чинити вплив на негативну симптоматику. Нові антипсихотики (ІІІ покоління) розроблені для підвищення ефективності щодо негативних і депресивних симптомів, зменшення метаболічних і серцево-судинних побічних ефектів порiвняно з препаратами попередніх поколінь, а також збереження при цьому низького ризику екстрапiрамiдних побічних реакцій. До ІІІ покоління антипсихотиків належать три часткові агоністи дофамінових рецепторів: брекспіпразол, карипразин та арипіпразол. Їх об’єднує висока подібність фармакологічного впливу на рецепторні мішені, проте клінічні ознаки за їх застосування та побічні ефекти можуть суттєво різнитися за імплементації їх у реальній практиці. Власне, для оптимізації балансу між ефективністю та побічними ефектами надзвичайно важливо зіставляти специфiчнiсть сполуки з клінічним профілем пацієнта.

На думку Д. О. Мангубі, дані численних досліджень свідчать про унікальність профілю кожного з представників антипсихотиків ІІІ покоління, однак препарат Рексалті (брекспiпразол) є одним із найефективніших засобів, на який можна успішно перевести пацієнта при лікуванні антипсихотиками І або ІІ покоління (рисперидон, кветіапін, оланзапін) за умови недостатньої ефективності останніх.

Особливості переведення пацієнта з галоперидолу на брекспiпразол (за рекомендацією лікаря, не допускається застосування галоперидолу протягом тривалого періоду і перехід має бути обов’язково):

За менших дозувань (<5 мг на добу) застосування галоперидолу можна негайно припинити.
За вищих доз їх слід зменшити до 50% від початкових та припинити застосування після 7-го дня.
Рекомендовано починати терапію брекспіпразолом із низької дози та приймати препарат протягом 5 днів до досягнення нижньої межі діапазону цільового дозування.
Розпочинати приймання брекспіпразолу в перший день зменшення дозування галоперидолу (Taylor et al., 2021).

Процес переведення з кветіапіну на брекспiпразол є складнішим, оскільки діапазон терапевтичних дозувань кветіапіну доволі широкий – від 25 до 800 мг, препарат має седативну, а іноді й антихолінергічну дію, тому слід враховувати такі особливості:

Якщо початково призначено помiрнi або вищі дози (приблизно понад 300 мг) кветіапіну, їх слід повільно титрувати:

- для кветіапіну з негайним вивільненням – приймати 75% від початкової дози на 1‑4-й дні, 50% – на 5‑8-й, 25% – на 9‑12-й та припинити застосування на 13-й день.
- для кветіапіну пролонгованої дії – приймати 50% від початкової дози в 1‑7-й дні та припинити застосування на 8-й день.

Брекспiпразол має тривалий період напіврозпаду, тому знадобиться 10‑12 днiв для досягнення рiвноважної концентрації.
Рекомендовано починати приймання брекспіпразолу (1 мг), збiльшуючи добову дозу до нижньої межі діапазону цільового дозування через 5 днів.
Розпочинати застосування брекспiпразолу в 1-й день зниження дозування кветіапіну (Taylor et al., 2021).

Особливості переведення з рисперидону на брекспiпразол:

Брекспiпразол має тривалий період напіввиведення, тому для досягнення рiвноважних концентрацiй знадобиться 10‑12 днiв. Рекомендовано починати застосування брекспіпразолу з дози 1 мг і збільшувати її до нижньої межі діапазону цільового дозування через 5 днів.
Розпочинати приймання брекспіпразолу на 1-й день, але припинити або зменшити дозу рисперидону на 4–й день.
Якщо рисперидон призначався у дозах понад 3 мг на добу, дозу слід зменшити до 50% на 4-й день, а потім припинити приймання на 10-й день (Taylor et al., 2021).

Переведення з оланзапiну на брекспiпразол:

Застосування оланзапіну в низьких дозах можна припинити в 1-й день.
Вищі дози (>10 мг) слід зменшити на 50% у 1-й день i припинити приймання через 7 днів.
Рекомендовано починати терапію брекспіпразолом із низької дози та приймати його протягом п’яти днів до досягнення нижньої межі діапазону цільового дозування.
Починати приймання брекспiпразолу в 1-й день зниження дозування оланзапіну.
Брекспiпразол, імовірно, чинитиме меншу седативну дію, ніж оланзапiн, i буде пов’язаний із меншим ризиком збiльшення ваги. Є певний ризик холінергічного «рикошету» в разі відміни оланзапіну (Taylor et al., 2021).

У разі переведення з клозапіну на брекспiпразол Д. О. Мангубі акцентував увагу на перегляді дійсної потреби у заміні клозапіну, оскільки останній призначається за резистентної форми шизофренії:

Не рекомендоване пряме переведення.
Раптове припинення приймання клозапiну пов’язане з високим ризиком розвитку «рикошетного психозу» та «рикошетних» антихолінергічних симптомів.
Якщо виникає «рикошетний психоз», він може бути тяжким i супроводжуватися фізичними та вегетативними симптомами, які нагадують злоякісний нейролептичний синдром.
За тяжких випадків iнодi єдиним порятунком є повернення до терапії клозапіном.
За можливості приймання клозапiну слід припиняти дуже повільно протягом 6 тижнів. Пацієнти з дуже високим ризиком мають припинити застосування клозапiну впродовж 3‑6 місяців.
Брексіпразол має тривалий перiод напіврозпаду, і йому знадобиться 10‑12 днів для досягнення рівноважної концентрації. Рекомендовано починати терапію брексіпразолом із низької дози та приймати його протягом 5 днів до досягнення нижньої межі діапазону цільового дозування. Починати приймання брексіпразолу потрібно з дози 1 мг на добу на 3-й день схеми зниження дози клозапіну (Taylor et al., 2021).

На завершення доповіді Д. О. Мангубі привернув увагу учасників заходу до факту наявності у сучасному арсеналі допомоги пацієнтам із психотичними розладами широкого переліку новітніх і передових лікарських засобів. Препарат Рексалті, на думку спікера, має застосовуватися у рутинній клінічній практиці, метою якої є підбір оптимальної стратегії для пацієнта, зважаючи на його унікальні індивідуальні потреби та особливості.

Підготувала Маргарита Марчук

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» №3(62) 2022 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» №3(62) 2022 р.