8 серпня, 2024
Порівняльне дослідження ефективності та безпеки цетиризину і біластину в пацієнтів із хронічною спонтанною кропив’янкою
Відкрите рандомізоване дослідження в паралельних групах
Хронічну кропив’янку і хронічну ідіопатичну кропив’янку, на сьогодні визначають як хронічну спонтанну кропив’янку (ХСК), діагностують за наявності щоденних або майже щоденних епізодів кропив’янки протягом ≥6 тиж [1]. Біластин – новий антигістамінний препарат (АГП) ІІ покоління для симптоматичного лікування ХСК. У новому рандомізованому відкритому дослідженні за участю пацієнтів із ХСК порівнювали безпеку й ефективність застосування біластину з іншими АГП ІІ покоління. Результати дослідження свідчать про кращу безпеку та ефективність застосування біластину порівняно з цетиризином.
Хронічна спонтанна кропив’янка є найпоширенішою формою захворювання (66-93% випадків). Кропив’янку класифікують на фізичну, спонтанну та інші типи, спонтанну, своєю чергою, поділяють на гостру і хронічну. Як правило, шкірні симптоми виникають без явної причини і вважаються ідіопатичними [2-4]. Пацієнти з кропив’янкою скаржаться на погіршення якості життя, порушення сну, що негативно впливає на повсякденну активність [5]. Прямі і непрямі витрати системи охорони здоров’я, пов'язані з ХСК, збільшують соціально-економічний тягар на суспільство. Патогенез ХСК ще повністю не описаний. Вважають, що він зумовлений аномальним вивільненням гістаміну та інших медіаторів запалення з опасистих клітин і базофілів [1].
Основний терапевтичний підхід спрямований на полегшення симптомів кропив’янки за рахунок пригнічення впливу гістаміну, опосередкованого Н1-рецепторами, на ендотеліальні клітини і чутливі нерви, що спричинює появу пухирів і свербіж.
Оскільки АГП І покоління чинять на центральну нервову систему (ЦНС) потужну антихолінергічну і седативну дію, яка триває довше ніж 12 год, препарати цієї групи не є кращим вибором для лікування. Отже, препаратами вибору є АГП ІІ покоління, зокрема цетиризин, лоратадин і фексофенадин, які не чинять седативної дії [6]. Вони були ретельно вивчені при лікуванні кропив’янки на предмет безпеки й ефективності навіть у разі необхідності збільшення стандартних доз у 4 рази [1].
Біластин – це новий АГП ІІ покоління, який використовують для лікування симптомів ХСК. Біластин має високу специфічність і спорідненість до Н1-рецепторів, що в 3-6 разів перевищують такі в цетиризину і фексофенадину [7]. Препарат характеризується швидким початком дії (60 хв) і тривалим ефектом (24 год). Дослідження Zuberbier та співавт. підтверджує, що застосування біластину в дозі 20 мг є новим ефективним і безпечним методом лікування пацієнтів із симптомами ХСК [8].
Вважають, що профіль безпеки та переносимості біластину такий самий, як і в інших АГП ІІ покоління [7], але на сьогодні було проведено не так багато досліджень, що порівнювали безпеку й ефективність біластину з іншими АГП ІІ покоління [7], такими як, наприклад, цетиризин.
Таким чином, це дослідження було заплановано для оцінки та порівняння ефективності й безпеки біластину і цетиризину в пацієнтів із ХСК.
Матеріали і методи
Дизайн дослідження
Було проведено рандомізоване відкрите порівняльне дослідження в паралельних групах за участю 70 пацієнтів із ХСК. Учасники були порівну розділені на 2 групи. Пацієнти 1-ї групи отримували цетиризин у дозі 10 мг, 2-ї – біластин у дозі 20 мг 1 раз на добу протягом 6 тижнів. Усі пацієнти були обстежені профільним фахівцем і відповідали критеріям включення.
Критеріями включення були: вік від 18 до 65 років, незалежно від статі, наявність в анамнезі кропив’янки упродовж щонайменше 3 днів на тиждень протягом 6 тиж поспіль без очевидної причини, із середньою загальною оцінкою симптомів (MTSЅ [mean total symptom score] за 24 год) ≥3 бали під час скринінгу. Це передбачає 1-5 елементів висипу (≥1 бал) та свербіж принаймні середньої тяжкості (2 бали).
З дослідження були виключені пацієнти з гострою кропив’янкою, бронхіальною астмою в анамнезі, порушеннями кровотворення, серцево-судинної системи, печінки, нирок, неврологічними та аутоімунними захворюваннями, які потребують постійного прийому кортикостероїдів, або з алергією на досліджувані препарати; пацієнти, які отримують супутню медикаментозну терапію, таку як АГП, антидепресанти, а також вагітні та жінки, що годують груддю.
Первинною кінцевою точкою була різниця показників МТЅЅ на початку дослідження та через 6 тижнів.
Вторинними кінцевими точками були: динаміка кількості висипань, свербежу, розміру висипань, їх впливу на сон, оцінки седативного ефекту за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ), інтенсивності еритеми, оцінки за шкалою площі ураження шкіри (SESI, Scale for Extent of Skin area Snvolvement).
Оцінка безпеки
Загальну клінічну безпеку оцінювали шляхом ретельного спостереження за пацієнтами на предмет лікування побічних ефектів, якщо такі виникали, і реєстрували у формі звіту про випадок.
Результати дослідження
Усього було рандомізовано 70 пацієнтів, яким було призначено лікування, з них 63 особи завершили дослідження (31 пацієнт у групі цетиризину та 32 пацієнти – у групі біластину). Дані були проаналізовані відповідно до протоколу. Середня тривалість висипань на початку дослідження в пацієнтів із ХСК в групі цетиризину і в групі біластину становила 7,00 і 7,15 год відповідно. Частка жінок у групі цетиризину становила 57,14%, а в групі біластину – 60%. Групи були порівнянними без статистично значущих відмінностей між ними. Була відсутня значна різниця між групами за такими параметрами, як середня кількість висипань (MNW – mean number of wheals), середня оцінка за шкалою вираженості свербежу (MPS – mean pruritus scale), середня загальна оцінка симптомів (MTSS), оцінка за шкалою впливу висипань на сон (SIWS – scale for interference of wheals with sleep), кількість висипань, їх розмір, інтенсивність еритеми та оцінка за шкалою для визначення площі ураження шкіри (SESI). При порівнянні показників MNW в групах цетиризину і біластину на початковому етапі, через 1; 3 і 6 тиж була виявлена значуща різниця.
Під час порівняльної оцінки показників MNW у групах цетиризину і біластину виявлено, що MNW була значно нижчою в групі біластину проти групи цетиризину на початковому етапі, через 3 і 6 тижнів.
Аналіз бальної оцінки за шкалою MPS, визначеної на початковому етапі, через 1; 3 та 6 тиж, виявив значні відмінності в обох групах. При порівнянні середньої різниці балів за шкалою MPS в обох групах достовірного зниження виявлено не було.
Виходячи із суми балів за шкалами MNW і MPS, розраховували показник MTSS. На початковому етапі, через 1; 3 і 6 тиж у групах цетиризину і біластину була виявлена значуща різниця. Середня різниця MTSS у групах цетиризину і біластину на початку дослідження і через тиждень, на початку дослідження і через 3 тиж, а також на початку дослідження і через 6 тиж показала значне зниження показника в групі біластину порівняно з групою цетиризину в усі 3 часові проміжки.
Зміни показників за шкалою SIWS і ВАШ щодо седативного ефекту оцінювали за даними щоденника пацієнта, тоді як кількість висипань, їх вираженість, інтенсивність еритеми і SESI – відповідно до оцінки дослідника. Спостерігали значне зменшення кількості висипань, їх розмірів, інтенсивності еритеми та SESI через 6 тиж в обох групах. Оцінка седативного ефекту за ВАШ через 6 тиж суттєво збільшилась у групі цетиризину проти початкового рівня (табл. 1).
При оцінці змін показників за шкалою SIWS, кількості та розміру пухирів, шкалою інтенсивності еритеми, SESI та ВАШ щодо седативного ефекту в групах цетиризину і біластину на початковому етапі та через 6 тиж статистично значущої різниці в середньому розмірі висипань, інтенсивності еритеми та SESI на початку дослідження та через 6 тиж виявлено не було. Проте значущі відмінності між групами впродовж зазначеного часового проміжку було виявлено щодо середніх значень SIWS, кількості висипань і оцінки седативної дії за ВАШ (табл. 2).
В обох групах через 6 тиж спостерігали значні зміни загальної кількості лейкоцитів і еозинофілів у порівнянні з вихідним рівнем (р≤0,0001). Кількість базофілів через 6 тиж, порівняно з вихідним рівнем, значно знизилась у групі цетиризину (р≤0,0001, а кількість моноцитів через 6 тиж істотно знизилась у групі біластину (р=0,0033). При порівнянні обох груп на предмет середньої різниці кількості моноцитів і базофілів через 6 тиж проти вихідного рівня значущим зниження кількості моноцитів (р=0,042) і базофілів (р≤0,0001) виявилось у групі біластину.
Побічні ефекти спостерігали у 13 пацієнтів, які приймали цетиризин, і в 4 пацієнтів, які приймали біластин. Найпоширенішим побічним ефектом був седативний, він спостерігався у 8 пацієнтів групи цетиризину та у 2 – з групи біластину. Іншими небажаними явищами були головний біль, подразнення шлунка та сухість у роті, які частіше спостерігали в групі цетиризину. Зміни на електрокардіограмі (ЕКГ) не були виявлені в жодного пацієнта за весь період дослідження в обох групах.
Обговорення
Найпоширенішим підходом до лікування ХСК є запобігання вивільненню гістаміну або блокування його дії на рецептори нервових і ендотеліальних клітин. Таким чином, АГП є першою лінією лікування ХСК. Потенціал АГП ІІ покоління в лікуванні ХСК більш ніж очевидний, і ці засоби є основним методом лікування захворювання. У кількох клінічних випробуваннях було доведено, що цетиризин і біластин є найбільш ефективними при ХСК. Але було проведено недостатньо порівняльних досліджень ефективності цетиризину і біластину щодо терапії ХСК.
Тривалість дослідження становила 6 тиж відповідно до міжнародних стандартів і рекомендацій щодо проведення досліджень ефективності терапії ХСК. Вихідні дані не відрізнялися суттєво між досліджуваними групами за демографічними та клінічними параметрами. Це доводить однорідність учасників у досліджуваних групах. Жінок в обох групах було більше, ніж чоловіків, – приблизно 60% вибірки, що свідчить про гендерні відмінності в поширеності ХСК. Це саме спостереження відповідає результатам попередніх досліджень ХСК [10].
Основною кінцевою точкою дослідження була різниця MTSS на початковому етапі та через 6 тижнів. Було виявлено значущу різницю між початковими показниками і показниками через 1; 3 та 6 тиж у групі цетиризину і біластину, однак при порівнянні двох груп між собою за середньою різницею MTSS через 1; 3 і 6 тиж більш статистично значущою різниця виявилась у групі біластину. Різниця MTSS у цій групі була також статистично значущою вже через тиждень. Це означає, що в групі біластину полегшення симптомів наставало раніше, про що свідчить зменшення кількості висипань і вираженості свербежу через тиждень.
Доказова база ефективності і безпеки біластину в лікуванні ХСК і кореляція з даними поточного дослідження
Результати цього дослідження узгоджуються з результатами дослідження Zuberbier та співавт., в якому застосування біластину демонструвало зменшення загальної оцінки симптомів TSS [total symptom score] порівняно з вихідним рівнем значно більшою мірою, ніж плацебо (p<0,001), починаючи з 2-го дня лікування [8].
У дослідженні, проведеному Пателем і Данцигом, цетиризин значуще зменшив кількість пухирів, їх розмір, кількість епізодів кропив’янки та вираженість свербежу і був ефективнішим за плацебо [11]. У процесі нашого дослідження було виявлено суттєве зниження оцінки за шкалою SIWS, зменшення кількості та розмірів пухирів, вираженості еритеми та оцінки за SESI через 6 тиж у групі цетиризину, а також у групі біластину. При порівнянні обох груп за показниками SIWS та кількістю висипань виявлено значуще зниження показників у групі біластину (p≤0,0001). Незважаючи на розширений пошук літератури, нам не вдалося знайти жодного дослідження, яке порівнювало б цетиризин і біластин із точки зору різниці оцінки за шкалою SIWS та кількості висипань.
Середня різниця MNW у групі біластину була виявлена вже на 1-му тиж порівняно з групою цетиризину. У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні фази 1 оцінювали ефективність одноразового перорального прийому біластину, цетиризину та плацебо. У 21 здорового добровольця протягом 24 год порівнювали антигістамінні ефекти біластину, цетиризину і плацебо щодо спричинених гістаміном висипань. Автори не виявили суттєвих відмінностей в обох групах у вираженості і кількості висипань, але дія біластину розвивалася швидше, ніж цетиризину. Через 1,5 год в 11 з 12 добровольців, які приймали біластин, і у 3 з 11, які приймали цетиризин, як висип, так і еритема зменшилися на 70% (р=0,003) [12].
Результати поточного дослідження показують, що седативний ефект на 6-му тиж був вираженішим у групі цетиризину порівняно з групою біластину, і різниця була статистично значущою. Для оцінки седативного ефекту використовували ВАШ, яка показала значне збільшення седативного ефекту через 6 тиж проти вихідного рівня тільки в групі цетиризину. Седативна дія – добре відомий побічний ефект на тлі системного застосування АГП, але він частіше спостерігається в АГП І покоління [13].
Це узгоджується з дослідженням, проведеним Ремені та співавт., який порівнював вплив біластину і цетиризину на когнітивні функції. Щодо підвищення сонливості, то в поточному дослідженні цей побічний ефект спостерігали лише у 2 пацієнтів групи біластину, тоді як у групі цетиризину таких було 8 [13].
Несприятливий вплив АГП на ЦНС пов’язаний з їхньою здатністю проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і зв’язуватися з центральними H1-рецепторами. Це, своєю чергою, залежить від ліпофільності молекули лікарського засобу, її молекулярної маси (ММ) і спорідненості до P-глікопротеїну (P-gp; білок-екстрактор ксенобіотичних речовин у ЦНС). Молекули АГП ІІ покоління розглядають як субстрати P-gp, тому вважають неседативними [14]. ММ біластину становить 463,61 г/моль, що більше, ніж у цетиризину (388,8). Висока ММ ускладнює проходження крізь ГЕБ, тому седативний ефект, відповідно, нижчий [15-17].
У біохімічних показниках крові (АСТ, АЛТ, сироватковий білірубін, лужна фосфатаза, сироватковий креатинін і сечовина) при прийомі як цетиризину, так і біластину відмінностей виявлено не було. Попереднє дослідження не виявило суттєвої різниці біохімічних показників через 4 тиж прийому цетиризину і біластину порівняно з вихідним рівнем [8].
Одним із важливих результатів поточного дослідження стало значне зниження загального рівня лейкоцитів і кількості еозинофілів в обох групах протягом 6 тижнів. Еозинофіли можуть посилювати кропив’янку за рахунок трьох механізмів: стовбурові клітини еозинофілів сприяють залученню і місцевому дозріванню опасистих клітин у тканинах; еозинофільні білки (основний білок, катіонний білок еозинофілів і пероксидаза еозинофілів) можуть провокувати дегрануляцію опасистих клітин; активовані еозинофіли також експресують тканинний фактор, основний ініціатор каскаду згортання крові, що призводить до утворення тромбіну. Інфільтрація еозинофілами може зумовити набряк тканин шкіри при кропив’янці, але також може, поряд зі збільшенням кількості опасистих клітин, підготувати шкіру до подальшого одужання. За допомогою гістологічних досліджень було виявлено еозинофіли та еозинофільні гранули у вогнищах кропив’янки [18]. Не вдалося знайти жодного дослідження, яке порівнювало б цетиризин і біластин із точки зору відмінностей кількості моноцитів і базофілів.
У поточному дослідженні частота побічних явищ, таких як головний біль, подразнення шлунка та седація, була вищою при застосуванні цетиризину порівняно з біластином. У цій роботі не було виявлено жодних змін на ЕКГ в обох групах, і ці результати можна порівняти з результатами попередніх досліджень [8].
Таким чином, результати дослідження щодо середньої TSS свідчать про те, що біластин був ефективніший за цетиризин і його ефект проявився раніше – уже через тиждень, чого не спостерігали в групі цетиризину. Ми також виявили значну різницю за даними показників SIWS, кількості висипань. Отже, біластин є високоефективним АГП, навіть при застосуванні у стандартній дозі 20 мг на добу.
Висновок
Результати дослідження свідчать про те, що біластин був більш безпечним і ефективним, ніж цетиризин, у пацієнтів із ХСК. Ефективність біластину проявлялася раніше, уже через тиждень, чого не спостерігали в групі цетиризину. На тлі застосування біластину реєстрували значне зменшення бальної оцінки за SIWS, кількості висипань і бальної оцінки седативного ефекту за ВАШ порівняно з цетиризином. Частота небажаних явищ, таких як головний біль, подразнення шлунка та седативний ефект, була вищою при застосуванні цетиризину порівняно з біластином. Жодних змін ЕКГ в обох групах виявлено не було. Сприятливий профіль переносимості препарату робить біластин високоефективним і кращим АГП у стандартній дозі 20 мг/добу.
Реферативний огляд статті Vishakha V. Sinha et al. Comparative study of efficacy and safety of cetirizine and bilastine in patients of chronic spontaneous urticaria: Open-label, randomized, parallel-group study», Perspectives in Clinical Research, Volume 14, Issue 4, October-December 2023.
Підготувала Ірина Чумак
Повну версію дивіться: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10679568/
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (67) 2024 р.