17 липня, 2023
Чи існує взаємозв’язок між профілем безпеки антигістамінних препаратів і небезпечними наслідками їх застосування
Стаття у форматі PDFАнтигістамінні препарати (АГП) широко застосовують у клінічній практиці в усьому світі, але сучасні публікації фіксують нашу увагу на тому, що АГП можуть бути небезпечними, адже вони стали причиною як випадкових, так і навмисних смертей.
У США дифенгідрамін (Димедрол) є одним із 10 препаратів, які найчастіше спричинюють смерть від передозування, що відповідає понад 2 тис (3%) усіх смертей від передозування ліками. Це також третій найпоширеніший препарат, що його використовують у самогубствах, пов’язаних із одним препаратом (Hedegaard H. et al., 2017).
АГП на постійній основі приймають для контролю алергічних реакцій або седації. Проте зростає занепокоєння щодо неправильного використання седативних АГП. Саме через це було ініційовано дослідження (Oyekan P.J. et al., 2021), мета якого оцінити смертність, пов’язану з АГП, в Англії протягом 2000-2019 років.
Оцінювалися випадки, зареєстровані Національною програмою зі смертності від передозування психоактивними речовинами в Англії в 2000-2019 роках, із виявленням АГП у ході посмертного аналізу. Останній продемонстрував, що з 2009 по 2019 рік неухильно зростає смертність на тлі прийому безрецептурних АГП. Усього зафіксовано 1524 смерті, спричинені прийомом АГП I покоління, третина з яких припадає на дифенгідрамін і гідроксизин та інші (рис. 1, табл.).
Рис. 1. А) Кількість смертей, про яку було повідомлено в органи Національної програми зі смертності від передозування психоактивними речовинами в Англії (2000-2019), категорія тих, хто отримував АГП.
Б) Джерела АГП, які відпускаються лише за рецептом лікаря, що їх було виявлено під час патологоанатомічного дослідження у випадках, про які було повідомлено Національній програмі зі смертності від передозування психоактивними речовинами в Англії (2000-2019; Oyekan J. et al., 2020)
Попри те що АГП II покоління вважаються повністю безпечними, їх прийом також був асоційований із загибеллю 140 пацієнтів. Звичайно, ця цифра незрівнянно нижча за попередні, однак варто враховувати, що в список потрапили такі поширені препарати, як цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин (рис. 2).
Рис. 2. Кількість смертельних випадків унаслідок застосування АГП різних типів, про які було повідомлено Національній програмі зі смертності від передозування психоактивними речовинами (Англія, 2000-2019) (Oyekan J. et al., 2020)
Результати дослідження продемонстрували:
- загалом у 1537 випадках посмертно було виявлено вміст 1666 АГП, тобто один пацієнт приймав ≥2 АГП одночасно;
- сліди седативних АГП, які можна придбати без рецепта, виявляли в переважній більшості випадків (85,2%; р<0,01);
- гостре передозування було найпоширенішою основною причиною ненавмисних смертей (94,1% випадків; n=956/1016);
- ще в 1,8% випадків ненавмисних смертей (n=18/1016), наприклад унаслідок утоплення, падіння з висоти, ДТП, їх причину патологоанатоми пов’язували із седативною дією АГП.
Отже, це перший за більш як 40 років звіт про смертність, пов’язану з прийомом АГП, в Англії. Зростаюча тенденція до смертельних випадків, спричинених застосуванням АГП, може бути зумовлена їх дедалі більшою доступністю та незначною, на думку як пацієнтів, так і спеціалістів, небезпекою. Усвідомлення небезпечних седативних властивостей деяких АГП підвищується серед осіб, які навмисно шукають цих ефектів. Необхідний терміновий перегляд фармакологічної класифікації седативних АГП, щоб зменшити шкоду від них.
Лікарям, які все ще застосовують у своїй практиці АГП І, треба нагадати, що ці препарати легко проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і окупують Н1-рецептори, розташовані на постсинаптичних мембранах гістамінергічних нейронів по всій центральній нервовій системі (ЦНС).
Ризики, пов’язані з Н1-АГП І покоління: позиційний документ GA2LEN
H1-АГП І:
- зменшують фазу швидкого сну;
- погіршують процес навчання та знижують ефективність роботи;
- можуть стати причиною авіакатастрофи та ДТП;
- пов’язані з випадками смерті немовлят і дітей раннього віку внаслідок випадкового або навмисного передозування;
- пов’язані з випадками самогубств;
- проявляють у деяких випадках кардіотоксичність у разі передозування.
Рекомендовано, щоб Н1-АГП І покоління не могли бути доступними без рецепта для самостійного лікування алергічних та інших захворювань, коли неседативні Н1-АГП нового покоління зі значно вищим співвідношенням ризик/користь широко доступні за конкурентними цінами.
Дві функціональні групи Н1-АГП
Н1-АГП ІІ не можуть вільно проникати крізь ГЕБ. За допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), яку використовували для підтвердження проникнення H1-АГП у мозок людини, було встановлено новий стандарт, згідно з яким окупація Н1-рецепторів ЦНС може безпосередньо впливати на її функцію.
Седативні властивості (сонливість і порушення працездатності) пов’язані з пригніченням гістамінових рецепторів у ЦНС. Окупація Н1-рецепторів ЦНС (H1RO) є показником седативного потенціалу, який корелює з даними, отриманими в результаті клінічних досліджень. Важливість H1RO як показника неседативних властивостей АГП було також підтверджено Консенсусною групою з питань АГП нового покоління (Consensus Group on New-Generation Antihistamines, CONGA).
Для вимірювання H1RO АГП використовують мічений доксепин і ПЕТ. Залежно від показника H1RO всі АГП поділяють на:
- неседативні (<20%);
- незначуще седативні (20-50%);
- седативні (250%).
Більшість відомих і використовуваних сьогодні молекул (фексофенадин, ебастин, левоцетиризин та ін.) окупують менш ніж 20% рецепторів, тобто є неседативними.
Серед усіх неседативних АГП лише біластин у дозі 20 мг і олопатадин (очні краплі) не окупують Н1-рецептори; відповідно, їх можна віднести до препаратів, що не проникають у ЦНС.
До цього дослідження не увійшли дезлоратадин у дозі 5 мг і лоратадин у дозі 10 мг, які окупують 6,47% і 13,8% Н1-рецепторів відповідно.
Важливо зазначити, що деякі лікарські засоби з низькою молекулярною масою (<400 Да) можуть проникати крізь ГЕБ за допомогою пасивної дифузії. Проникнення крізь ГЕБ зменшується в 100 разів за збільшення молекулярної маси з 300 до 450 Да. А з усіх найширше застосовуваних препаратів молекула біластину має найвищу молекулярну масу.
У низці досліджень (Bosma R. et al., 2018; Jauregizar N. et al., 2009) було продемонстровано, що біластин має високу селективність/спорідненість до H1-гістамінових рецепторів з їх тривалим зв’язуванням, що й пояснює його тривалу дію. Біластин швидко всмоктується після прийому всередину і майже не взаємодіє з іншими препаратами (Lucero M.L. et al., 2012; Wang X.Y. et al., 2016). Біластин має високу спорідненість до P-глікопротеїну, що зумовлює обмеження його транзиту крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), а отже, і зменшення можливості седації (рис 3). Позитронно-емісійна томографія показала, що біластин здатен окупувати приблизно 0% H1-рецепторів мозку, тому його можна розглядати як «АГП, що не проникає в мозок». Коли окупація Н1-рецепторів становить ≤20%, препарат можна класифікувати як «неседативний» (Papadopoulos N.G. et al., 2019).
Рис. 3. Р-глікопротеїн – активний ефлюксний транспортер крізь ГЕБ, який запобігає проникненню біластину в мозок (Church М.К., Labeaga L., 2017)
Залишкові ефекти седативних АГП
Існує феномен залишкових ефектів АГП. Так на прикладі дифенгідраміну (50 мг) і кетотифену (1 мг) було доведено, що період напіврозпаду препаратів у мозку приблизно вп’ятеро довший, ніж у плазмі, і становить 30 і 45 год відповідно. Також відомо, що седативні АГП впливають на циркадний цикл сну і бадьорості, затримуючи виникнення фази швидкого сну або скорочуючи її тривалість. Сонливість і порушення працездатності спостерігають на наступний день як післядію (Kawauchi H. et al., 2019).
Дослідження ефективності біластину
Біластин (Ніксар) добре переноситься пацієнтами, що показало багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження, в якому порівнювали ефективність і безпеку біластину в дозі 20 мг 1 раз на добу, цетиризину в дозі 10 мг 1 раз на добу і плацебо при симптоматичному лікуванні пацієнтів (n=683) з алергічним ринітом (АР) упродовж 14 днів. Було продемонстровано, що в пацієнтів із сезонним АР виникнення сонливості та втоми на тлі застосування біластину, на відміну від цетиризину, дорівнювало плацебо. У пацієнтів із цілорічним АР застосування біластину також демонтрувало сонливість на рівні плацебо (Кuna P. et al., 2009) (рис. 4). Таким чином, препарат відповідає вимогам до АГП поточних рекомендацій ARIA.
Рис. 4. Переносимість біластину (Ніксар®) у клінічних дослідженнях (Кuna P. et al., 2009)
Оскільки пацієнти з алергічними захворюваннями доволі часто потребують тривалого лікування, а саме лікування із застосуванням АГП, було проведено одне з найдовших (протягом 52 тиж) досліджень оцінки ефективності застосування АГП у пацієнтів з АР (Okubo K. et al., 2017). У результаті було показано, що в пацієнтів із сезонним і цілорічним АР тривале застосування біластину характеризувалося хорошою переносимістю, безпекою та ефективністю. Стійке поліпшення симптомів АР спостерігали впродовж усього періоду дослідження без ознак будь-якої втрати ефективності лікарського засобу.
Дослідження безпеки використання біластину у водіїв і пілотів
Дослідження впливу біластину в дозі 20 мг на психофізичну працездатність, оцінену за допомогою високошвидкісного симулятора водіння у Формулі-1 (F1), проводилось у 18 пацієнтів з АР і/або хронічною кропив’янкою. Основним змінним параметром була здатність утримувати транспортний засіб у центральному положенні на різних швидкостях (50, 150 і 250 км/год). Біластин у дозі 20 мг продемонстрував хороші профіль безпеки і переносимість стосовно побічних ефектів, лабораторних показників і життєво важливих ознак (Demonte A. et al., 2018).
В іншому дослідженні оцінювали вплив застосування біластину в дозі 20 мг, плацебо і гідроксизину в дозі 50 мг на пильність і здатність виконувати комплексні завдання в гіпобаричній барокамері у 24 досвідчених пілотів. Біластин не спричиняв сонливості або порушення функцій, необхідних для виконання польотних завдань (Valk P.J. et al., 2022).
Безпека застосування біластину в дітей
Є дитяча форма і дозування біластину. У рамках проспективного плацебо-контрольованого рандомізованого подвійного сліпого паралельного групового багатоцентрового багатонаціонального клінічного дослідження фази ІІІ (Novаk Z. et al., 2016) за участю пацієнтів з алергічним ринокон’юнктивітом або хронічною кропив’янкою проводили оцінку ефективності й безпеки біластину в дитячій популяції. Учасників віком 2-11 років (n=509) було рандомізовано на 2 групи. Перша група (n=260) приймала біластин у дозі 10 мг 1 раз на день, друга група (n=249) приймала плацебо для лікування симптомів протягом 12 тижнів.
Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів без будь-яких побічних ефектів, що виникають під час лікування протягом 12 тижнів.
У результаті було продемонстровано, що побічні ефекти на тлі застосування біластину в дозі 10 мг були подібними до таких при застосуванні плацебо (рис. 5).
Рис. 5. Переносимість біластину (Ніксар®) в дитячої популяції (Novаk Z. et al., 2016)
Висновки
Таким чином, можливо, еволюція АГП ще триватиме, однак останньою створеною молекулою – і найбезпечнішою на сьогодні – є молекула біластину. Згідно з дослідженням ARIA між АГП ІІ покоління були отримані такі результати:
- біластин не метаболізується;
- не потребує зміни дози в пацієнтів із нирковою та печінковою дисфункцією, а також у літніх пацієнтів;
- не має клінічно значущих лікарських взаємодій та взаємодій з алкоголем;
- не впливає на здатність керування транспортними засобами і різними механізмами.
В Україні оригінальний біластин представлений компанією Berlin-chemie у двох лікарських формах: таблетки 20 мг – Ніксар®, таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, 10 мг – Ніксар® 10 мг. У двох формах препарату є показання для застосування при симптоматичному лікуванні алергічного ринокон’юнктивіту (сезонного та цілорічного) і кропив’янки. Ніксар® 10 мг показаний дітям віком від 6 до 11 років із масою тіла не менше 20 кг, Ніксар® у дозі 20 мг – дорослим і дітям від 12 років. Для полегшення симптомів алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки рекомендується застосовувати 1 раз на добу.
За висновком експертів ARIA, завдяки своїм фармакологічним особливостям, ефективності, безпеці та фармакодинамічним властивостям біластин відповідає рекомендованим EAACI/ARIA критеріям для лікарських засобів, що застосовують у лікуванні АР.
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (63) 2023 р.