30 грудня, 2022
ELOM‑080 (Респеро Миртол / Респеро Миртол форте): нові дані доказової медицини
Продовжуємо цикл публікацій, присвячених науковим підсумкам міжнародного симпозіуму «Покращення мукоциліарного кліренсу: уроки від інфекцій верхніх дихальних шляхів до COVID‑19» (10 вересня 2022 р., м. Гамбург, Німеччина). Подія відбулася за підтримки німецької фармацевтичної компанії G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG і була присвячена 50-річному ювілею її діяльності у створенні засобів для лікування респіраторної патології.
Ключовою темою обговорення став препарат ELOM‑080. У Європі він представлений під торговою назвою GeloMyrtol, в Україні – Респеро Миртол / Респеро Миртол форте. Особливу увагу спікери приділили фармакокінетиці й фармакодинаміці засобу, його впливу на мукоциліарний кліренс (МЦК), ефективне функціонування котрого є надзвичайно важливою ланкою в терапії коронавірусної хвороби (COVID‑19).
Christian de Mey, приват-доцент, експерт у клінічній фармакології Applied Clinical Pharmacology Services (м. Вісбаден, Німеччина), зупинився в доповіді на важливих аспектах контролю й передбачуваності фармакокінетики та фармакодинаміки ELOM‑080.
– Фармакокінетика в певному сенсі являє собою транзакцію. Це шлях, яким лікарський засіб надходить в організм і виводиться з нього, особливості розподілу, метаболізму й виведення препарату з організму. Ці процеси відбуваються одночасно. Фармакодинаміка описує механізми впливу ліків на організм. Фармакокінетику й фармакодинаміку часто розглядають як окремі науки, що є хибною думкою.
Дія лікарських засобів на різних людей досить варіабельна, потрібно фіксувати цю мінливість (тоді як її часто недооцінюють), адже деякі пацієнти добре реагують на препарат, інші – взагалі ні. Навіть один і той самий хворий може по-різному відповідати на терапію залежно від дози лікарського засобу, часу прийому препарату, стану здоров’я. Здатність розуміти та враховувати ці особливості – те, що робить медицину не просто наукою, а мистецтвом.
Що стосується препарату ELOM‑080, він являє собою дистилят суміші ректифікованих ефірних олій евкаліпта, солодкого апельсина, мирта й лимона (66:32:1:1). Багато досліджень підтвердили секретомоторний і секретолітичний ефекти засобу: він сприяє активації МЦК, розрідженню й інтенсивному виділенню мокротиння. При застосуванні у високих дозах стандартизований миртол демонструє протиінфекційний, імуномодуляторний, спазмолітичний і судинорозширювальний ефекти. Препарат також чинить антиоксидантний і протизапальний впливи.
Основними біологічними маркерами активності стандартизованого миртолу in vivo й ex vivo є монотерпени: D-лимонен, 1,8-цинеол і α-пінен (рис. 1).
Рис. 1. Біологічні маркери активності стандартизованого миртолу
Після прийому капсули ELOM‑080 600 мг концентрація 1,8-цинеолу відразу різко зростає, швидко досягаючи пікових показників (але зберігаються вони нетривало, що характерно для фітотерапевтичних засобів). D-лимонен і α-пінен також виявляються, проте в значно нижчій концентрації (рис. 2). 1,8-цинеол є найпоказовішим біологічним маркером активності стандартизованого миртолу.
Якщо прийняти капсулу ELOM‑080 600 мг за 30 хв до їди, спостерігається профіль сповільненої дії (рис. 3).
Рис. 2. Концентрації 1,8-цинеолу, D-лимонену й α-пінену після прийому 600 мг ELOM‑080
Рис. 3. Фармакокінетика ELOM‑080 у разі прийому натще й за 30 хв до їди
Примітка: * ЕФ – ентеросолюбільна (кишковорозчинна) форма.
Завдяки рН-контрольованому вивільненню активної речовини з ентеросолюбільної оболонки ELOM‑080 є безпечним для шлунково-кишкового тракту. Фармакокінетично при використанні кишковорозчинної форми спостерігаються сповільнене вивільнення й поглинання препарату, але без істотного зниження його біодоступності.
Вивільнення та всмоктування, швидкість яких зменшується в разі застосування кишковорозчинної форми препарату, залежать від часу його перебування в шлунку. Він короткий, якщо поїсти приблизно через пів години після прийому препарату, більший – якщо пацієнт залишається натще довший час після застосування ліків (рис. 4).
Рис. 4. Концентрація ELOM‑080 у плазмі залежно від вживання їжі
Тривалість перебування капсули в шлунку відіграє важливу роль, особливо якщо вона не піддається впливу шлункового соку (проте це не впливає на рівень біодоступності). Максимальні концентрації препарату в крові не мають істотних відмінностей залежно від способу прийому: натще чи за пів години до їди (рис. 5).
Рис. 5. Максимальна концентрація препарату в плазмі при прийомі кишковорозчинної капсули ELOM‑080 600 мг натще або за 30 хв до їди
Капсула ELOM‑080 стійка до шлункового соку, не розчиняється. Вивільнення та всмоктування, сповільнені використанням кишковорозчинних форм, залежать від часу перебування препарату в шлунку. Він значно коротший для капсули 120 мг порівняно з таким для капсули 300 мг, але це не впливає на рівень біодоступності (рис. 6, 7).
Рис. 6. Концентрація в плазмі ELOM‑080 у разі прийому кишковорозчинних форм 120 і 300 мг
Рис. 7. Максимальна концентрація ELOM‑080 у плазмі залежно від часу перебування капсули в шлунку
Фармакокінетика ELOM‑080 є передбачуваною й дозозалежною, тобто дія засобу посилюється пропорційно дозі (рис. 8), що, до речі, характерно не для всіх фітопрепаратів.
При порівнянні фармакокінетики ELOM‑080 у дозі 120, 240, 300 і 600 мг виявили, що Сmax і AUC теж пропорційні дозі; поділивши Сmax і AUC на дозу, отримаємо аналогічні показники, що свідчить про дозозалежність (рис. 9).
Дуже цікаве дослідження здійснили науковці в Болгарії. Вчені виявили, що вживання великої кількості йогурту на сніданок не впливало на фармакокінетичні показники препарату ELOM‑080 у разі прийому в дозі 600 мг. Цинеол швидко розподіляється й може бути виявлений у повітрі, що видихається, відразу після підвищення концентрації в плазмі (рис. 10).
Цинеол також швидко потрапляє в мокротиння й демонструє закономірності, що подібні динаміці концентрацій у плазмі (рис. 11).
Рис. 8. Концентрації ELOM‑080 у плазмі залежно від дози та кратності застосування кишковорозчинних форм
Рис. 9. Залежність Сmax і AUC від дози ELOM‑080
Рис. 10. Концентрації цинеолу в плазмі та повітрі, що видихається, після застосування 600 мг ELOM‑080
Рис. 11. Концентрація цинеолу в мокротинні після прийому 600 мг ELOM‑080
• Фармакокінетику ELOM‑080 докладно вивчили з використанням оптимальних біологічно релевантних маркерів. Цинеол є надійним маркером активності ELOM‑080.
• Часові зміни концентрацій у плазмі являють собою типові профілі, що достовірно відображають особливості капсули, стійкої до дії шлункового соку. Розмір капсули впливає на тривалість перебування в шлунку (спостерігається пряма залежність), відповідно, пацієнту варто довше залишатися натще. Рекомендація вживати їжу через 30 хв змінюється залежно від концентрації препарату. Проте зміна тривалості затримки капсули в шлунку через її розмір або час між прийомами їжі не впливає на біодоступність.
• Через сповільнення підвищення концентрації, зумовлене тривалістю перебування в шлунку, часова динаміка середніх концентрацій у плазмі після прийому останньої капсули вночі більш розтягнута та згладжена.
• Зростання концентрацій цинеолу в плазмі подібне до такого в повітрі, що видихається, та мокротинні.
• Фітозасоби мають ретельно вивчатися в клінічних дослідженнях. Препарат ELOM‑080 має переконливу доказову базу, яка постійно поповнюється.
Martina Gentzsch, асоційований професор дитячої пульмонології, ад’юнкт-професор клітинної біології та фізіології Marsico Lung Institute, Школи медицини Університету Північної Кароліни в м. Чапел-Гілл (США), присвятила виступ МЦК та його значенню в перебігу COVID‑19.
– Дихальні шляхи розгалужені, мають велику площу, зіставну з такою тенісного корту (рис. 12). У нижніх дихальних шляхах відбувається газообмін. Протягом дня вдихається близько 10 тис. літрів повітря. Досить часто воно містить механічні частинки, алергени, пил тощо.
Поверхня дихальних шляхів аж до респіраторних бронхіол вистелена війчастими й келихоподібними клітинами. Келихоподібні клітини секретують слиз, який захоплює чужорідні частинки. Війки виштовхують їх уверх до глотки, де частинки або ковтаються, або виділяються під час кашлю. МЦК забезпечує виведення з організму мікроорганізмів (бактерій, вірусів), пилу й інших чужорідних речовин.
У разі інфекцій дихальних шляхів кількість слизу в них збільшується, він стає дуже в’язким і потребує розрідження, в слизі накопичуються бактерії, віруси (рис. 13).
Рис. 12. Схематичне зображення дихальних шляхів
Рис. 13. Дихальні шляхи в нормі та за наявності патології
Примітка: ENaC – епітеліальні натрієві канали.
Завдяки МЦК відбувається самоочищення дихальних шляхів від шкідливих мікроорганізмів, токсичних речовин, механічних частинок тощо. Ефективність МЦК залежить від багатьох чинників, а саме активності/кількості/структури війок; функціонування іонних каналів; характеристик слизу, який продукується; та ін.
Для активації МЦК рекомендується:
- посилити розщеплення й виведення окремих компонентів слизу (наприклад, за допомогою ДНКази);
- забезпечити гідратацію слизу шляхом використання осмотичних агентів або модуляції іонних каналів;
- зменшити продукцію слизу.
SARS-CoV‑2 зумовлює розвиток COVID‑19, порушення з боку верхніх і нижніх дихальних шляхів. Він спричиняє ураження війчастого епітелію й альвеолоцитів 2 типу, часто блокує МЦК, провокуючи накопичення слизу й появу набряку, розлади функціонування іонних каналів. У пацієнтів із COVID‑19 спостерігаються накопичення слизу в дихальних шляхах, збільшення концентрації білків MUC5AC, MUC5B.
Вірус SARS-CoV‑2 впливає на кількість війчастих клітин: у нижніх дихальних шляхах їх стає менше, тоді як келихоподібних клітин – більше, що супроводжується гіперпродукцією слизу.
Спочатку SARS-CoV‑2 уражає верхні дихальні шляхи. Ефективне функціонування МЦК запобігає проникненню вірусу в дистальні відділи дихальних шляхів.
Під час симпозіуму науковці анонсували проведення невдовзі різнопланових клінічних досліджень, присвячених ELOM‑080. Очікується, що отримані в них результати поповнять знання клініцистів і розширять можливості застосування фітозасобу в щоденній медичній практиці.
Підготувала Олександра Марченко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (532-533), 2022 р.