12 березня, 2024
Антифосфоліпідний синдром: сучасні особливості патогенезу, перспективи діагностики та лікувального менеджменту
Антифосфоліпідний синдром (АФС) є тромбоз-асоційованим запальним захворюванням, зумовленим циркулювальними автоантитілами до білково-фосфоліпідних комплексів, розташованих на поверхні клітин. Це спричиняє підвищення ризику різноманітних тромботичних подій, розвитку акушерсько-гінекологічної патології у період вагітності, а також інших автоімунних і запальних ускладнень. АФС уперше діагностовано в пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ), а вивчення його патогенезу тривало зосереджувалося лише на факторах згортання крові, ендотеліоцитах і тромбоцитах. Сьогодні дослідниками виявлено додаткові потенційні терапевтичні мішені для АФС із боку вродженої імунної системи, зокрема компоненти комплементу та нейтрофільні позаклітинні пастки (НПП).
Основним фармакологічним втручанням у лікуванні АФС вважаються антагоністи вітаміну К, які мають багато переваг перед застосуванням пероральних антикоагулянтів. Проте сучасні науковці все частіше розглядають імуномодулювальну терапію як перспективнішу стратегію медикаментозних інтервенцій.
АФС – тромбоз-асоційоване запальне захворювання, яке в 75% випадків ускладнює звичайний перебіг СЧВ, а також прогностично несприятлива ознака подальшого ушкодження внутрішніх органів. Первинний АФС може розвинутися ізольовано за відсутності інших системних автоімунних розладів. Зазвичай він зумовлений циркулювальними антифосфоліпідними антитілами, які спричиняють тромбоз судин, а також акушерські ускладнення.
Специфічні антитіла до фосфоліпідів і фосфоліпідозв’язувальних білків на поверхні клітин активують ендотелій, тромбоцити та лейкоцити, що спричиняє внутрішньосудинний тромбоз in situ, а також сприяє розвитку численних автоімунних і запальних процесів. Згідно з останніми клінічними критеріями діагностики АФС (2006), для верифікації діагнозу обов’язковим є наявність в анамнезі щонайменше 1 тромботичного епізоду чи акушерської патології. Окрім того, лабораторними методами визначають антитіла до кардіоліпіну чи до β‑2 глікопротеїну I (aβ2GPI), а також проводять скринінговий тест на вовчаковий антикоагулянт, який входить до переліку основних функціональних аналізів антифосфоліпідних антитіл і ґрунтується на парадоксальному подовженні фосфоліпідозалежного часу згортання, що також вважається складовою критеріїв класифікації.
Епідеміологія
Епідеміологія АФС залишається недостатньо вивченою, проте вважається, що його розповсюдженість у популяції становить 40-50 випадків на 100 тис. осіб (зі щорічною захворюваністю від 1 до 2 випадків на 100 тис. осіб). На АФС частіше хворіють молоді люди; лише в 12,7% випадків він діагностується після 50 років.
У дитячому віці АФС зустрічається рідко, що може бути пов’язано з недостатнім рівнем діагностування. Найпоширенішими нетромботичними проявами АФС у педіатричній практиці вважаються тромбоцитопенія та автоімунна гемолітична анемія.
Клінічні особливості
Тромбоз-асоційовані прояви АФС
Найпоширеніші зони тромботичних уражень при АФС – глибокі вени нижніх кінцівок і церебральні артерії. Однак формування тромбів може відбуватися і в нетипових зонах, зокрема в артеріях черевної порожнини чи у венозних синусах твердої оболонки головного мозку.
Пацієнти з АФС також мають ризик мікросудинного тромбозу шкіри, очей, серця, легень, нирок та інших органів. Метааналіз показав, що позитивний тест на вовчаковий антикоагулянт зумовлює більший ризик розвитку тромбоемболії, ніж наявність антитіл до кардіоліпіну.
Акушерські прояви АФС
При дослідженні внутрішньоутробної смерті плода на >10 тиж вагітності метааналіз публікацій до 2009 року продемонстрував, що наявність вовчакового антикоагулянту та антикардіоліпінових антитіл значною мірою пов’язана із загибеллю плода.
Два останні систематичні огляди та метааналізи виявили відсутність доказів зв’язку aβ2GPI зі смертю плода. У багатоцентровому популяційному дослідженні, де порівнювали 582 мертвонароджених із 1547 живонародженими плодами, були виявлені позитивні тести на антифосфоліпідні антитіла в 9,6% випадків внутрішньоутробної смерті на терміні >20 тиж гестації.
У пацієнтів із діагностованим АФС імовірність внутрішньоутробної смерті залишається вищою навіть за умови лікування гепаринами та низькими дозами аспірину.
У 2 проспективних обсерваційних дослідженнях вагітних з АФС зафіксовано 10-12% рівень внутрішньоутробної смертності, незважаючи на застосування в них стандартних методів лікування.
Передчасні пологи щодо прееклампсії, яка супроводжувалася тяжкими ускладненнями чи плацентарною недостатністю (затримкою росту плода), є, імовірно, найспецифічнішим акушерським критерієм діагностики АФС. Метааналіз досліджень, проведений у 2011 році, виявив, що наявність вовчакового антикоагулянту й антикардіоліпінових антитіл була значною мірою (95%) пов’язана із прееклампсією. Також установлено, що позитивний результат тесту на вовчаковий антикоагулянт асоціювався із затримкою розвитку плода. Метааналіз, проведений у 2022 році, виявив затримку росту плода, пов’язану з наявністю антитіл до кардіоліпіну й aβ2GPI, але не з позитивним результатом тесту на вовчаковий антикоагулянт.
Одноцентрове проспективне дослідження прееклампсії з тяжкими ускладненнями чи плацентарною недостатністю в пацієнток, які народжували до 36 тиж вагітності, виявило, що в 11,5% таких випадків тести на наявність антифосфоліпідних антитіл були позитивними (порівняно з 1,4% контрольної групи жінок). Також за допомогою проспективних обсерваційних досліджень виявлено, що в 9-10% вагітних з АФС, незважаючи на традиційні методи терапії, розвивається прееклампсія з тяжкими ускладненнями.
Повторний ранній викидень (<10 тиж гестації) – акушерське ускладнення, з яким найчастіше асоційований діагноз АФС. Огляд численних досліджень за 2011 рік показав, що середня частота наявності вовчакового антикоагулянту, антикардіоліпінових антитіл та aβ2GPI у таких пацієнток становила 0; 2 і 4% відповідно.
Подальший метааналіз досліджень, опублікованих до 2014 року, виявив, що частота позитивного результату тесту на вовчаковий антикоагулянт і наявність антитіл до кардіоліпіну в пацієнток із повторним викиднем на ранніх термінах гестації коливалися в широкому діапазоні – від 1,8 до 36,5% і від 2 до 88,1% відповідно.
За результатами нещодавнього одноцентрового ретроспективного когортного дослідження та систематичного аналізу дійшли висновку, що поширеність антифосфоліпідних антитіл у пацієнток із повторними ранніми викиднями схожа на таку в загальній популяції.
Катастрофічний АФС
Для катастрофічного АФС характерним є швидкий дебют тромбозу одразу в багатьох судинних руслах, що зумовлює поліорганну недостатність та високий ризик смертності. Таке ускладнення вважається системним тромбозапальним станом, який розвивається в незначної кількості пацієнтів. Катастрофічний АФС слід відрізняти від інших системних тромботичних розладів, як-от тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітико-уремічні синдроми й індукована гепарином тромбоцитопенія. В деяких випадках тригерними факторами для розвитку катастрофічного АФС можна вважати різноманітні інфекційні ураження, новоутворення, хірургічні втручання або різку відміну антикоагулянтів. Як потенційний фактор ризику науковці також розглядають численні форми мутацій у регуляторних генах комплементу. Зазвичай при катастрофічному АФС органами-мішенями стають центральна нервова система, шкіра та нирки, іноді можуть бути уражені серце, легені, печінка й шлунково-кишковий тракт.
Критерії діагностики катастрофічного АФС
Попередні критерії класифікації катастрофічного АФС (Asherson et al.):
• докази ураження ≥3 органів, систем та/або тканин. Зазвичай клінічні ознаки оклюзії судин підтверджуються методами візуалізації. Ураження нирок визначається підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові на 50%, тяжкою системною гіпертензією (>180/100 мм рт. ст.) та/або протеїнурією (>500 мг / 24 год);
• розвиток клінічних проявів одночасно або менше ніж за тиждень;
• гістопатологічне підтвердження оклюзії дрібних судин щонайменше в одному органі чи тканині. Для гістопатологічного підтвердження мають бути виражені ознаки тромбозу, однак васкуліт іноді може розвиватися разом з оклюзією дрібних судин;
• лабораторне підтвердження наявності антифосфоліпідних антитіл (вовчакового антикоагулянту та/або антикардіоліпінових антитіл). Якщо в пацієнта раніше не був діагностований АФС, лабораторне підтвердження потребує виявлення наявності антифосфоліпідних антитіл у ≥2 випадках з інтервалом щонайменше 6 тиж (не обов’язково під час тромботичного епізоду).
Виражений катастрофічний АФС:
☑ підтверджені всі 4 критерії.
Ймовірний катастрофічний АФС:
☑ усі 4 критерії, але залучення тільки 2 органів, систем та/або тканин;
☑ усі 4 критерії, але за відсутності лабораторного підтвердження щонайменше через 6 тиж через ранню смерть пацієнта, який раніше ніколи не проходив скринінгового тесту на наявність антифосфоліпідних антитіл;
☑ підтверджені критерії 1, 2 і 4;
☑ підтверджені критерії 1, 3 та 4, а також розвиток третьої події більше ніж через 1 тиж, але пізніше ніж за місяць, незважаючи на прийом антикоагулянтної терапії.
Інші клінічні симптоми АФС
АФС асоціюється з різноманітними автоімунними та запальними проявами (табл.). Ці симптоми не є основними, оскільки вони не вважаються достатньо специфічними для включення їх до діагностичних критеріїв 2006 року.
|
Таблиця. Інші клінічні прояви АФС |
|
|
Група проявів |
Прояви |
|
Кардіоваскулярні |
•прогресувальний атеросклероз •стеноз стулок аортального чи мітрального клапана •кардіоміопатія •небактеріальний ендокардит |
|
Респіраторні |
•легенева гіпертензія •дифузна альвеолярна кровотеча |
|
М’язово-скелетні |
•артралгії/артрити •аваскулярний некроз |
|
Неврологічні |
•хорея/атетоз •когнітивне зниження •поздовжній мієліт •мігрень •ретинальна ішемія •судомний синдром •гіперінтенсивність білої речовини головного мозку (лейкоареоз) |
|
Гематологічні |
•автоімунна гемолітична анемія •тромбоцитопенія •синдром Еванса •підвищена кровоточивість (гіпотромбінемія) |
|
Дерматологічні |
•дигітальна ішемія •сітчасте ліведо •рацемозне ліведо •ліведоїдні виразки •осколкові крововиливи •синдром Рейно |
|
Ниркові/ендокринологічні |
•стеноз ниркових артерій •протеїнурія •антифосфоліпідна нефропатія •надниркова недостатність |
Загальними (неспецифічними) клінічними проявами АФС є тромбоцитопенія та сітчасте або рацемозне ліведо. Серед менш розповсюджених симптомів виокремлюють ушкодження серцевого клапана, дифузну альвеолярну кровотечу та нефропатію, пов’язану з антифосфоліпідними антитілами.
Обов’язковий постійний прийом антагоністів вітаміну К, а також наявність численних загальних проявів АФС, зокрема хронічної втоми, больового синдрому та передчасної когнітивної дисфункції, чинять негативний вплив на фізичний та емоційний стан пацієнтів.
В одному з досліджень осіб, які страждають на АФС (із супутнім СЧВ або без нього), було виявлено, що основними факторами, що погіршують якість життя таких пацієнтів, вважаються саме біль, втома, недостатня обізнаність медичних працівників / громадськості, а також відсутність чіткого режиму прийому ліків у хворих. Наразі дослідниками оновлюються критерії діагностики АФС, що, ймовірно, зумовлює краще розуміння повного спектра його клінічних проявів.
Клініко-лабораторна верифікація антифосфоліпідних антитіл
На додаток до щонайменше однієї тромботичної події в анамнезі критерії діагностики АФС потребують стабільної наявності одного чи декількох із таких автоантитіл: антикардіоліпінових; aβ2GPI; вовчакового антикоагулянту. Ці 3 тести слід проводити одночасно та повторювати щонайменше 1 раз через мінімальний інтервал у 12 тиж. Однак у деяких клінічних випадках проведення другого тестування не є обов’язковим. Низькопозитивні антитіла зникають протягом 12 тиж.
Антикардіоліпінові антитіла
Критеріям діагностики АФС відповідають антитіла проти кардіоліпіну з помірним або високим титром ізотипу IgG чи IgM, хоча клінічне значення антитіл IgM усе ще обговорюється дослідниками. Тести на антикардіоліпінові антитіла є твердофазними та оптимізовані на розпізнавання антитіл aβ2GPI і білка β2GPI, що зв’язує фосфоліпід.
Анти-β2GPI‑антитіла
aβ2GPI ізотипів IgG і IgM можуть буть наявні в титрі від помірного до високого та виявляються за допомогою твердофазних тестів. Вони використовуються для діагностики та верифікації діагнозу АФС. Вважається, що антитіла ізотипу IgG мають більшу клінічну значущість, ніж IgM. IgA антикардіоліпінові антитіла й aβ2GPI також можуть бути виявлені при АФС, зазвичай у поєднанні з іншими ізотипами.
Вовчаковий антикоагулянт
Концептуально тест на вовчаковий антикоагулянт повинен мати 3 обов’язкові характеристики:
• подовження фосфоліпідозалежного згортання крові;
• доказ інгібіторного ефекту в плазмі пацієнта;
• доказ того, що інгібувальний ефект може бути усунений надлишком фосфоліпідів.
Зразки для тестування на вовчаковий антикоагулянт доцільно збирати в пацієнтів, які не отримують системної антикоагулянтної терапії. Антагоністи вітаміну К можуть асоціюватися як із хибнопозитивними, так і з хибнонегативними результатами.
За прийому прямих пероральних антикоагулянтів, як-от ривароксабан, варто звернути увагу на можливість хибнопозитивних результатів навіть за низьких концентрацій.
Антифосфоліпідний профіль
Постійно позитивний тест на вовчаковий антикоагулянт – єдиний найпотужніший предиктор ризику тромбозу, а також акушерсько-гінекологічної патології у період вагітності. Пацієнтки, які мають потрійний позитивний результат за всіма 3 стандартними аналізами, мають найвищий ризик розвитку тромботичних та акушерських ускладнень.
Сучасні лабораторні дослідження
Нові класи автоантитіл, які патогенетично можуть бути пов’язані з АФС, включають:
• антитіла до домену I β2GPI;
• антитіла до фосфатидилсерину / протромбіну (анти-PS/PT);
• антитіла до лізобісфосфатидного / ендотеліального рецептора протеїну С (анти-LBPA/EPCR).
Перспективним є проведення додаткових клінічних досліджень; жодна із цих груп антитіл наразі ще не має достатньої валідності в діагностиці.
Терміни визначення антифосфоліпідних антитіл через тромботичні епізоди та вагітність
Зазвичай первинне тестування проводиться незабаром після першого епізоду тромбозу, а підтверджувальне тестування – щонайменше через 12 тиж.
Під час гострої тромбоемболії рівні гострофазових білків, як-от С‑реактивний білок, VIII фактор згортання крові, фібриноген, можуть бути підвищені, змінюючи результати тесту на коагуляцію (збільшуючи або зменшуючи час), тому особливо важливим є повторне тестування на вовчаковий антикоагулянт, коли стан пацієнтки стабільний.
Існують наукові дані, які свідчать про те, що рівні антифосфоліпідних антитіл можуть коливатися під час вагітності, отже, в настановах Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу рекомендовано обережно інтерпретувати такі результати.
За результатами проспективного обсерваційного дослідження 152 вагітних, які мали позитивні тести на наявність антифосфоліпідних антитіл наприкінці I або на початку II триместру, виявлено, що в 25% пацієнток із вовчаковим антикоагулянтом тести стали негативними в II або III триместрах. Результати позитивного тесту на антикардіоліпінові антитіла IgG і aβ2GPI залишалися позитивними під час вагітності в 93 і 85% пацієнток відповідно. Доцільним вважається підтвердження або виключення позитивного результату на антифосфоліпідні антитіла в післяпологовому періоді.
Патогенез АФС
Згідно з останніми дослідженнями, було встановлено, що для ініціації тромбозу при АФС необхідно дві складові: перша – наявність антифосфоліпідних антитіл, які беруть участь у розвитку генералізованого прокоагулянтного стану; друга – результат субклінічного ушкодження судин, стазу чи запалення, що і спричиняє тромбоз.
Лікування АФС
Зниження факторів ризику
З огляду на те що багато пацієнтів, у яких виявлено антифосфоліпідні антитіла, також, імовірно, матимуть інші кардіоваскулярні предиктори, як-от гіпертонічна хвороба, дисліпідемія та ожиріння, клініцистам доцільно приділити увагу корекції цих факторів ризику, якщо це можливо. Для цього використовується інструмент прогнозування ризику тромбозу – скоригована глобальна шкала АФС (aGAPSS), яка додатково до традиційних тестів на антифосфоліпідні антитіла оцінює ризик гіпертензії та гіперліпідемії.
Первинна профілактика
Антифосфоліпідні антитіла можуть бути виявлені під час обстеження пацієнтів із ревматичним захворюванням, акушерсько-гінекологічною патологією, тромбоцитопенією, ретикулярним / рацемозним ліведо, при виявленні хибнопозитивного тесту на сифіліс або збільшеному активованому частковому тромбопластиновому часі. Проспективне обсерваційне дослідження 258 осіб із постійно позитивними антифосфоліпідними антитілами показало підвищення щорічного рівня тромботичної захворюваності на 1,86%. І навпаки, в 104 носіїв потрійних позитивних антифосфоліпідних антитіл, які виявляли протягом 4,5 року поспіль, щорічна частота тромбозів становила всього 5,3%. Парадоксально, але в цій самій групі пацієнтів використання низьких доз аспірину не було пов’язано зі зниженням ризику тромбозу. Деякі обсерваційні дослідження продемонстрували захисний ефект аспірину, який може бути найактуальнішим у пацієнтів із супутнім СЧВ або тромбоцитопенією.
Лікування та вторинна профілактика
Антагоністи вітаміну К рекомендовані як ефективні препарати для лікування тромботичного АФС. Декілька обсерваційних досліджень показали, що оптимальні схеми антикоагулянтної терапії – це ті, які підтримують міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) між 3,0 і 4,0 (т. зв. антикоагуляція високої інтенсивності).
Під час проведення декількох рандомізованих контрольованих досліджень вивчали застосування прямих пероральних антикоагулянтів у пацієнтів із тромботичним АФС. В одному з них порівнювали ефективність застосування ривароксабану й антагоністів вітаміну К – варфарину в 116 пацієнтів, які страждають на АФС. У жодній групі осіб не спостерігалося тромбозів чи інтенсивної кровотечі протягом 7 міс.
В іншому дослідженні порівнювали ефективність застосування ривароксабану з варфарином у 120 пацієнтів з АФС, які мали потрійно-позитивні антифосфоліпідні антитіла. Частота тромботичних епізодів, інтенсивної кровотечі та судинної смертності була вищою в групі ривароксабану. Також не вдалося продемонструвати меншої ефективності ривароксабану (порівняно з варфарином) як вторинного тромбопрофілактичного засобу. Нещодавній метааналіз не виявив доказів вищого ризику повторної венозної тромбоемболії у пацієнтів з АФС, які отримували прямі пероральні антикоагулянти, порівняно з тими, хто отримував варфарин. Окрім того, ризик рецидиву артеріального тромбозу зазвичай був вищим у хворих з артеріальним тромбозом в анамнезі.
Тривале лікування антикоагулянтами, на жаль, підвищує ризик кровотечі. При традиційному цільовому МНВ (2,0-3,0) ризик інтенсивної кровотечі в пацієнтів з АФС схожий на такий, що спостерігається в хворих, котрі отримують антагоністи вітаміну К через спадкову тромбофілію або протезування мітрального клапана.
Було доведено, що ризик кровотечі ставав ще вищим, коли антагоністи вітаміну К або комбінують з аспірином, або вводять із більшою швидкістю для досягнення цільового рівня МНС (наприклад 3,0-4,0).
Нові підходи до антикоагулянтної терапії за корекції АФС, які можуть зменшити ризик кровотечі, наприклад застосування інгібітора фактора XI, наразі вивчаються на різних групах пацієнтів.
Якщо в хворого розвивається тромботичний епізод під час прийому антагоністів вітаміну К, доцільно розглянути альтернативні методи лікування, як-от додавання аспірину, перехід на низькомолекулярний гепарин або початок інтенсивної антикоагулянтної терапії.
Лікування акушерського АФС
Пацієнтки з позитивним результатом на наявність антифосфоліпідних антитіл без тромботичних епізодів або акушерсько-гінекологічної захворюваності в анамнезі
У 2 рандомізованих контрольованих дослідженнях та 1 ретроспективному дослідженні вагітних із позитивними антифосфоліпідними антитілами (але без СЧВ) не показано різниці в частоті народжуваності живих плодів при застосуванні низьких доз аспірину.
Велике рандомізоване контрольоване дослідження пацієнтів із ризиком прееклампсії під час вагітності виявило значне зниження частоти передчасної прееклампсії за умови прийому аспірину в низьких дозах (150 мг/добу) з 11-14 тиж вагітності.
За результатами деяких досліджень, рекомендований прийом дози аспірину складає від 75 до 150 мг/день з >12 тиж вагітності, а краще – до 16-26 тиж вагітності, щоб зменшити частоту можливого розвитку прееклампсії у пацієнток із групи ризику. Оптимальна найнижча терапевтична доза аспірину є невизначеною, оскільки відсутні дослідження щодо порівняння доз. У настановах американських експертів рекомендований профілактичний прийом низьких доз аспірину (81 або 100 мг/день) пацієнткам із наявністю антифосфоліпідних антитіл без клінічного АФС із 16 тиж вагітності.
В європейських рекомендаціях наголошено на низьких дозах аспірину (75-100 мг/день) для пацієнток, які мають вовчаковий антикоагулянт або подвійний позитивний результат на антифосфоліпідні антитіла.
Більшість експертів також рекомендують проводити ретельний моніторинг стану як плода, так і матері.
Пацієнтки з АФС і повторними ранніми викиднями (без тромбозу в анамнезі)
За результатами деяких досліджень виявлено покращення показників народжуваності живими плодами завдяки прийому комбінації низьких доз аспірину та профілактичної дози гепарину. В більшості випадків така схема лікування є клінічно рекомендованою та виправданою.
Інші клінічні випадки
З огляду на те що в післяпологовому періоді існує найвищий ризик розвитку тромбозу, асоційованого з вагітністю, пацієнтки з наявністю антифосфоліпідних антитіл, які ніколи не мали тромботичних епізодів, повинні отримувати профілактичні дози низькомолекулярного гепарину протягом 6-12 тиж, тоді як жінкам із клінічним АФС і тромбозом в анамнезі варто призначати системну антикоагулянтну терапію.
Коморбідність COVID‑19 та АФС
Критичні та тяжкі випадки коронавірусної хвороби (COVID-19) асоційовані з підвищеним ризиком розвитку тромбозів в артеріальному, мікроциркуляторному та венозному руслах. На початку пандемії наявність антифосфоліпідних антитіл у високих титрах була виявлена в незначної кількості пацієнтів із COVID‑19, у яких спостерігалися макросудинні тромботичні епізоди.
Дослідження госпіталізованих пацієнтів із COVID‑19 виявили як традиційні антифосфоліпідні (як-от ізотипи IgG та IgM антикардіоліпінових антитіл), так і некритеріальні антифосфоліпідні антитіла (включаючи ізотипи IgG, IgM, а також ізотипи IgA антикардіоліпінових антитіл, aβ2GPI).
Використання вакцин проти COVID‑19 на основі аденовірусу нерідко зумовлювало рідкісні ускладнення у вигляді тромбоцитопенії та тромбозу, чого не спостерігалося при інших типах імунізації проти COVID‑19, включаючи мРНК‑вакцини. Однак численні дослідження продемонстрували ймовірну відсутність тромбозу чи серйозних побічних ефектів у вакцинованих пацієнтів із позитивним результатом на наявність антифосфоліпідних антитіл.
Нові методи лікування
Гідроксихлорохін і статини
І гідроксихлорохін, і статини були висвітлені як нові методи лікування АФС на нещодавньому Міжнародному науковому конгресі з антифосфоліпідних антитіл.
Імовірно, що гідроксихлорохін захищає від розвитку тромботичних ускладнень пацієнтів, які страждають на СЧВ, незалежно від того, чи характеризується він наявністю позитивних антифосфоліпідних антитіл. У тваринних моделях АФС виявлено, що гідроксихлорохін зменшує розмір тромбу. На основі цих даних і його задовільного профілю безпеки гідроксихлорохін регулярно застосовують пацієнтам з АФС із профілем антитіл високого ризику, тяжкими тромботичними епізодами чи іншими проявами захворювання, які прогресують, незважаючи на прийом антикоагулянтної терапії.
Інгібітори ГМГ-КоА‑редуктази, відомі як статини, широко використовуються для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань, отже, відіграють позитивну роль у пацієнтів з АФС, які також мають гіперхолестеринемію.
Крім впливу на рівень холестерину, введення флувастатину мишам з АФС зменшувало ступінь адгезії лейкоцитів до ендотеліальних клітин, а також розмір тромбу. Невеликі механічні клінічні випробування флувастатину в пацієнтів з АФС продемонстрували зниження експресії тканинного фактора моноцитами та модулювання прозапальних і протромботичних біомаркерів. Як і гідроксихлорохін, статини іноді призначають пацієнтам з АФС із високим ризиком рецидивів.
Інші, менш поширені медикаментозні інтервенції
У деяких дослідженнях описано успішне застосування ритуксимабу в пацієнтів з АФС, який супроводжувався тяжкою тромбоцитопенією, автоімунною гемолітичною анемією, виразками шкіри та нефропатією, пов’язаною з антифосфоліпідними антитілами. Пілотне відкрите клінічне дослідження II фази показало, що ритуксимаб демонструє потенційну ефективність при додаткових проявах АФС.
Екулізумаб – це гуманізоване моноклональне антитіло, яке запобігає розщепленню комплементу C5 і схвалено для лікування атипового гемолітико-уремічного синдрому, а також пароксизмальної нічної гематурії. Дослідження свідчать про ефективність екулізумабу в лікуванні рефрактерного АФС, особливо в умовах катастрофічного АФС.
Інші медикаментозні агенти, які потребують подальшого та детальнішого вивчення, включають сиролімус, агоністи аденозинових рецепторів, як-от дипіридамол, а також агенти, що виснажують плазматичні клітини, як-от даратумумаб.
Пацієнти також зацікавлені в подальшому вивченні дієтичних добавок, як-от коензим Q10, імбир і вітамін D, які показали хороші результати в доклінічних дослідженнях.
Перспективи майбутніх досліджень
Наразі всі дослідники АФС керуються міжнародними діагностичними критеріями 2006 року. Плідні зусилля міжнародних фахівців щодо їхнього оновлення тривають. Ймовірно, сучасні критерії ураховуватимуть не лише тромботичні події та ускладнений акушерсько-гінекологічний анамнез, а й тромбоцитопенію, ураження серцевого клапана, рацемозне ліведо. Інші предиктори ризику, пов’язані з венозними (злоякісними новоутвореннями, великим хірургічним втручанням) та артеріальними (гіпертензія, гіперліпідемія) тромбоемболіями, також, імовірно, будуть враховані.
Особливу увагу потрібно зосередити на розробці специфічних педіатричних критеріїв АФС і постійному вдосконаленні лабораторних методів діагностики пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію.
Висновки
АФС – це тромбоз-асоційоване автоімунне захворювання, спричинене автоантитілами, здатними розпізнавати фосфоліпіди клітинної поверхні та білки, що їх зв’язують. Результатом цього стає підвищений ризик тромботичних епізодів, акушерсько-гінекологічної патології та інших автоімунних або запальних ускладнень. Антагоністи вітаміну К залишаються оптимальним лікуванням для більшості пацієнтів із тромботичним АФС; вони, згідно із сучасними дослідженнями, є ефективнішими за прямі пероральні антикоагулянти. Крім антикоагулянтів і антиагрегантів, науковці пропонують додаткові потенційні терапевтичні стратегії, спрямовані на компоненти вродженої імунної системи, зокрема систему комплементу. Серйозний інтерес у лікуванні АФС у дослідників викликає гіпотетична роль імуномодулювальної терапії.
За матеріалами: Knight J.S., Branch D. W. et al. Antiphospholipid syndrome: advances in diagnosis, pathogenesis, and management. BMJ. 2023; 380. doi: 10.1136/bmj‑2021‑069717 (Published 27 February 2023).
Адаптований переклад з англ. Марії Неляпіної