9 червня, 2023
Застосування вакцин проти COVID‑19 і можливі побічні ефекти з боку імунної системи: новий виклик для ревматологів
Серія клінічних випадків
Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) є основною проблемою охорони здоров’я з грудня 2019 року. Вона зумовила нагальну потребу в запобіганні коронавірусній інфекції (SARS-CoV‑2), супроводжуваній тяжким гострим респіраторним синдромом, а також пов’язаним із нею захворюваністю й смертністю. Ефективність і безпека наявних натепер вакцин доведено в клінічних дослідженнях. Проте через коротку тривалість випробувань і терміновість початку вакцинації у всьому світі зареєстровано несприятливі події у форматі реальних даних, як-от спалахи імуноопосередкованих захворювань або нові запальні захворювання після введення вакцин. Пропонуємо до вашої уваги огляд трьох клінічних випадків запального артриту, спричиненого введенням вакцини BNT162b2 проти COVID‑19, опис яких здійснили V. Nahra et al. у статті «A case series on the COVID‑19 vaccines and possible immune-related adverse events: a new challenge for the rheumatologists» видання Cureus (2022 Sep. 27; 14 (9): e29660).
Наріжним каменем у боротьбі з COVID‑19 стала нагальна потреба у запобіганні тяжкому перебігу гострого респіраторного синдрому, спричиненого інфекцією SARS-CoV‑2, та пов’язаній із ним захворюваності й смертності. Серед наявних натепер вакцин, призначених для запобігання інфекції, тозинамеран (BNT162b2; виробник BioNTech-Pfizer) є нуклеозид-модифікованою вакциною інформаційної РНК (мРНК), що кодує спайковий (S-)протеїн вірусу SARS-CoV‑2 (Mascellino et al., 2021). Його ефективність і безпеку доведено у клінічних дослідженнях. Проте, зважаючи на коротку тривалість випробувань і терміновість початку вакцинації в усьому світі, повідомлялося про багато побічних ефектів у форматі реальних даних. Зокрема, у багатьох країнах (США, Велика Британія, Італія, Ізраїль тощо) повідомлялося про спалахи імуноопосередкованих захворювань або нові запальні захворювання після введення вакцини. Після застосування мРНК-вакцин надходили повідомлення про нові ознаки ревматичної поліміалгії (РПМ), ревматоїдного артриту (РА) або запального артриту (ЗА), а також про загострення вже наявного автоімунного ревматичного захворювання.
V. Nahra et al. описали три випадки спалаху ЗА після застосування нещодавно розробленої вакцини BNT162b2, яка на момент створення публікації була доступна для громадськості лише протягом півтора року.
Клінічні випадки
Клінічний випадок 1: первинно виявлений минущий запальний артрит, асоційований із вакцинацією проти COVID‑19
До лікаря звернувся 71-річний чоловік європеоїдної раси з інсультом, аневризмою головного мозку, судомами та дисліпідемією в анамнезі з основною скаргою на загальну слабкість і дифузний біль у суглобах, які почалися через день після отримання другої дози вакцини проти COVID‑19 BioNTech-Pfizer і тривали вже десять днів. Симптоми поступово погіршувалися, аж до того, що пацієнт не зміг ходити. Він заперечував наявність в анамнезі артриту, увеїту, інфекцій, що передаються статевим шляхом, болю в п’яті або псоріазу.
За фізикального обстеження активного синовіту не виявлено, а дані неврологічного обстеження, зокрема щодо м’язового тонусу й сили, відповідали нормі. Водночас диференційна діагностика охоплювала інфекційний і неінфекційний запальний процес після вакцинації проти COVID‑19.
Під час перебування в лікарні пацієнта обстежили інфекціоніст, невролог і ревматолог. До обстеження залучали лабораторні дослідження (загальний аналіз крові, бактеріологічний посів крові, рентген грудної клітки, аналіз сечі та тестування на COVID‑19 методом полімеразної ланцюгової реакції). Усі отримані результати були негативними або в межах норми. Вміст С-реактивного білка (СРБ) і швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) були підвищені – 125 мг/л і 89 мм/год відповідно, що свідчило про наявність запального процесу (табл. 1).
|
Таблиця 1. Клінічні характеристики пацієнта 1 |
|||
|
Показник |
Дата проведення аналізу |
||
|
24.04.2021 |
26.07.2021 |
20.09.2021 |
|
|
Антинуклеарні антитіла |
1:160 гомогенне забарвлення |
Результат негативний |
|
|
Екстрагований ядерний антиген (панель) |
Результат негативний |
|
|
|
Ревматоїдний фактор (МО/мл) |
Результат негативний |
11 |
|
|
Антитіла до циклічного цитрулінового пептиду (МО/мл) |
6 |
<1 |
|
|
Швидкість осідання еритроцитів, мм/год |
89 |
46 |
17 |
|
С-реактивний білок (мг/л) |
125 |
108 |
23,6 |
|
Креатинфосфокіназа (МО/л) |
47 |
35 |
|
|
Міозит (розширена панель) |
|
Результат негативний |
|
|
Гемоглобін (г/л) |
|
118 |
|
|
Тромбоцити (тис./мм3) |
|
409 |
|
|
Альбумін (г/л) |
|
38 |
|
|
Електроміографія |
|
Результат у межах норми |
|
|
Адаптовано за V. Nahra et al., 2022 |
|||
Ревматологічні показники охоплювали негативний результат щодо ревматоїдного фактора (РФ) та антитіл до циклічного цитрулінового пептиду (ЦЦП), тоді як результат щодо антинуклеарних антитіл був позитивним із титром 1:160, проте решта аналізів панелі екстрагованого ядерного антигену мали негативні значення. Рівень тиреотропного гормону був у нормі. Пацієнт отримав курс лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) через можливу гостру запальну реакцію з розвитком ЗА внаслідок отримання вакцини Pfizer і був виписаний додому.
Спочатку спостерігалася відповідь на НПЗП, але після припинення їх приймання симптоми повернулися. Через два тижні після виписки з лікарні пацієнта оглянув лікар первинної медичної допомоги. На той час у чоловіка лишилися ті самі ознаки загальної слабкості та поліартралгії. За призначенням лікаря пацієнт почав приймати преднізон (20 мг) перорально щодня протягом двох тижнів; спостерігалася хороша реакція та зникнення симптомів. Проте після скасування преднізону симптоми знову посилилися.
Через кілька тижнів пацієнта оглянув ревматолог під час амбулаторної консультації з приводу постійних симптомів загальної слабкості та дифузного болю в суглобах. Він скаржився на біль у всіх суглобах і ранкову скутість, яка тривала кілька хвилин, а також повідомив про двобічний набряк рук. Під час медичного обстеження у пацієнта зафіксовано двобічний набряк кистей із болючістю та припухлістю правих четвертого та п’ятого п’ястно-фалангових суглобів, без інших ознак активного синовіту. Робочим діагнозом був первинно виявлений ЗА, пов’язаний із застосуванням вакцини. Було повторено лабораторні дослідження, зокрема ШОЕ та вміст СРБ. Пацієнту запропоновано триваліший курс преднізону зі зменшенням дозування протягом двох місяців.
Через два тижні після того, як чоловік завершив терапію преднізоном, симптоми вщухли. Спостерігалася тенденція до зниження значень маркерів запалення: останній рівень ШОЕ становив 17 мм/год, а вміст СРБ – 23,6 мг/л. Було прийнято рішення про скасування стероїдів та імуносупресивних препаратів.
Зважаючи на симптоми, дані фізикального огляду, підвищені показники маркерів запалення та реакції на терапію стероїдами, було зроблено висновок про те, що в пацієнта розвинувся ЗА, ймовірно, спровокований імунною відповіддю на вакцину Pfizer проти COVID‑19, хоча з часом його симптоми ослабли.
Клінічний випадок 2: первинно виявлений ревматоїдний артрит, асоційований із вакцинацією проти COVID‑19
До клініки первинної медичної допомоги з приводу поліартралгії звернувся 74-річний чоловік з анамнезом обструктивного апное уві сні, депресією, ідіопатичним легеневим фіброзом, який приймав нінтеданіб (150 мг двічі на добу), зазнавав впливу азбесту, страждав на артеріальну гіпертензію та подагру. Незадовго до того він отримав дві дози мРНК-вакцини Pfizer-BioNTech проти SARS-CoV‑2. Першу та другу дози вакцини ввели у січні та лютому 2021 р. відповідно. Через десять днів після отримання першої дози пацієнт повідомив про двобічний біль у стегнах і плечах, асоційований із 15-хвилинною ранковою скутістю, а також біль у великому пальці лівої руки. Також у нього з’явився висип у ділянках кількох суглобів (на лівій щиколотці, правому коліні та правому зап’ясті). Хворий повідомив, що висип був мігрувальним, сверблячим і папульозним. Консультація дерматолога відбулася в лютому, перед отриманням другої дози вакцини проти COVID‑19. У хворого діагностували реакцію, схожу на сироваткову хворобу, і йому було призначено лікування антигістамінними препаратами та стероїдами у формі кремів для усунення симптомів висипу. Його також скерували до інфекціоніста, який рекомендував введення другої дози, оскільки у пацієнта не було анафілактичної чи тяжкої реакції на вакцину.
Пацієнт повідомив про такий самий біль у суглобах і після отримання другої дози, тому звернувся до ревматологічної амбулаторії наприкінці лютого. За фізикального обстеження у чоловіка було виявлено чутливість під час пальпації першого зап’ястно-п’ясткового суглоба з позитивним тестом ротації та чутливість за пальпації правого акроміально-ключичного суглоба з дещо обмеженим діапазоном рухів. На момент огляду висипу не було. Пацієнтові виконали повне ревматологічне обстеження (табл. 2)
|
Таблиця 2. Клінічні характеристики пацієнта 2 |
||||||
|
Показник |
Дата проведення аналізу |
|||||
|
18.02.2021 |
05.03.2021 |
31.03.2021 |
14.04.2021 |
03.06.2021 |
03.09.2021 |
|
|
Антинуклеарні антитіла |
1:320 гомогенне забарвлення |
Результат негативний |
|
|
|
|
|
Екстрагований ядерний антиген (панель) |
Результат негативний |
|
|
|
|
|
|
Ревматоїдний фактор (МО/мл) |
24 |
11 |
|
|
|
74 |
|
Антитіла до циклічного цитрулінового пептиду (МО/мл) |
|
<1,5 |
|
|
|
|
|
Швидкість осідання еритроцитів, мм/год |
6 |
|
14 |
|
4 |
32 |
|
С-реактивний білок (мг/л) |
15,4 |
27,2 |
55,9 |
10,5 |
5 |
35 |
|
С3 компонент комплементу (г/л) |
|
1,23 |
|
|
|
|
|
С4 компонент комплементу (г/л) |
|
0,21 |
|
|
|
|
|
Гемоглобін (г/л) |
158 |
|
146 |
|
147 |
149 |
|
Тромбоцити (тис./мм3) |
236 |
|
253 |
|
208 |
239 |
|
Альбумін (г/л) |
|
|
35 |
36 |
|
|
|
Креатинфосфокіназа (МО/л) |
|
|
67 |
|
|
|
|
Лактатдегідрогеназа (МО/л) |
|
|
258 |
|
|
|
|
Сечова кислота (мг/л) |
36 |
|
|
|
|
36 |
|
Адаптовано за V. Nahra et al., 2022. |
||||||
На початку березня у пацієнта відновився сверблячий висип, пацієнт скаржився на слабкість м’язів стегон і плечей. Він почав ходити з тростиною, кілька разів падав, гуляючи навколо будинку, не міг нахилитися, було важко піднятися із сидячого положення та підняти руки над головою. Біль і скутість посилювалися вранці та вночі, але зменшувалися вдень і після приймання ібупрофену. Із цими симптомами він звернувся до відділення невідкладної допомоги, і йому зробили внутрішньом’язову ін’єкцію кеторолаку, яка полегшила більшість симптомів. Того самого дня пацієнт звернувся до свого ревматолога, маючи лише кілька готових результатів аналізів. Вміст СРБ становив 15 мг/л, а ревматоїдного фактора – 24 МО/мл (низькопозитивний). Спочатку чоловікові поставили діагноз РПМ, без будь-яких симптомів або ознак гігантоклітинного артеріїту і призначили преднізон (по 20 мг перорально щодня з повільним зниженням дозування).
Наступний огляд відбувся в клініці наприкінці березня (через два тижні після початку приймання стероїду). За даними фізикального обстеження, результат оцінювання моторики становив 5/5 у всіх кінцівках. Пацієнт повідомив про поліпшення стану при дозі 20 мг преднізону, але симптоми знову з’явилися, коли дозування препарату знизили до 15 мг. Хворий скаржився на сильніший біль і скутість, які тривали по дві години вранці, докучала рухова слабкість.
Дозування преднізону було збільшено до 30 мг, поки очікували на результати аналізів. Цього ж дня пацієнт знову звернувся до того самого відділення невідкладної допомоги зі скаргою на кашель, який тривав упродовж п’яти днів і не зменшувався за приймання азитроміцину. Було поставлено діагноз «пневмоніт легкого ступеня» й призначено курс левофлоксацину (лікування в амбулаторних умовах).
Пацієнт поступово почав зменшувати дозування стероїду після того, як симптоми полегшилися і вміст СРБ знизився. Однак щоразу, коли він намагався зменшити дозу преднізону до <10 мг, симптоми поверталися і він відновлював добову дозу до 10 мг. У червні симптоми зникли, що асоціювалося з нормалізацією показників маркерів запалення: вміст СРБ 5 мг/л і ШОЕ 4 мм/год.
Упродовж наступних двох місяців пацієнт намагався ще більше знизити дозу преднізону відповідно до вказівок лікаря, але симптоми з’являлися знову, коли добову дозу преднізону знизили до <10 мг. На початку вересня у чоловіка розвинувся артрит правого променево-зап’ясткового та кількох п’ястно-фалангових суглобів. Він відчував скутість і біль уранці, які зменшувалися протягом дня та після приймання НПЗП, мав значні труднощі з повсякденною діяльністю. Через шість місяців після його первинного звернення повторне лабораторне дослідження продемонструвало високопозитивний результат щодо ревматоїдного фактора (74 МО/мл).
Отже, клінічна оцінка на той момент підтвердила наявність РА, і було розпочато лікування препаратом зі стероїд-зберігальним ефектом. Пацієнт мав легеневе захворювання в анамнезі, тож метотрексат не був препаратом вибору, йому призначено лефлуномід, який він почав приймати після отримання негативних результатів квантіферонового тесту на латентну форму туберкулбозу (Quantiferon®) і вірусологічних обстежень на гепатит.
Клінічний випадок 3: раптове загострення запального артриту, асоційоване з вакцинацією проти COVID‑19
Пацієнт – 76-річний чоловік з анамнезом серопозитивного РА (аналіз на ревматоїдний фактор позитивний), інтерстиціальним захворюванням легень зі стабільними результатами комп’ютерної томографії грудної клітки протягом п’яти років, показниками легеневої функції, які відповідали нормі, курець у минулому, перехворів на COVID‑19 у легкій формі; 29 грудня 2020 року звернувся зі скаргами на кашель, втому та рідкі випорожнення; симптоми зменшилися без госпіталізації. Чоловік отримував лікування з приводу РА – метотрексат (25 мг підшкірно щотижня); гідроксихлорохін (200 мг двічі на добу); абатацепт (1000 мг внутрішньовенно що чотири тижні); під час останньої інфузії абатацепту виявлено належне контролювання захворювання (індекс активності РА з урахуванням вмісту СРБ [DAS‑28-CRP] становив 2,46, що відповідає ремісії). Пацієнту було рекомендовано тимчасово припиняти приймання метотрексату протягом двох тижнів після отримання кожної дози вакцини проти COVID‑19 для забезпечення можливості створення оптимальної імунної відповіді (настанову Американської колегії ревматологів [ACR] щодо відстрочки приймання абатацепту на той момент ще не було опубліковано). Пацієнт був збентежений інструкціями, наданими щодо приймання метотрексату, але зрештою зробив перерву на три тижні після отримання першої дози вакцини. Під час візиту для запланованої інфузії абатацепту він повідомив, що через кілька днів після ведення першої дози мРНК-вакцини Pfizer-BioNTech проти SARS-CoV‑2 (на початку лютого 2021 року) відчув двобічний запальний біль у плечі, що супроводжувався скутістю. На той момент індекс DAS‑28-CRP становив 4,16, що відповідає помірній активності захворювання. Через п’ять днів після інфузії абатацепту пацієнт отримав другу дозу вакцини і знову припинив приймання метотрексату на два тижні.
Під час наступної інфузії абатацепту в березні він повідомив про біль у плечах, міжфалангових, п’ястно-фалангових і променево-зап’ясткових суглобах, який супроводжувався набряком і ранковою скутістю. Індекс DAS‑28-CRP становив 4,52, що відповідає помірній активності захворювання. Йому призначено курс лікування стероїдом, після зменшення дозування якого спостерігалося полегшення симптомів.
У квітні, після завершення періоду зменшення дозування стероїду та під час інфузії абатацепту, пацієнт повідомив про зменшення на 75% симптомів із боку суглобів, але він усе ще мав ранкову скутість упродовж 15‑20 хвилин. Індекс DAS‑28-CRP становив 5,53, що відповідало високій активності РА. Під час інфузії абатацепту в травні симптоми зменшилися, але у хворого було підвищення вмісту маркерів запалення, а DAS‑28-CRP становив 3,45, що відповідало помірній активності захворювання. Загострення РА могло бути пов’язане з ефектом тимчасового скасування метотрексату після отримання кожної дози вакцини проти COVID‑19, а не самою цією вакциною проти COVID‑19 чи зниженням ефективності абатацепту. Було прийнято рішення продовжити поточний режим лікування, додавши короткий курс преднізону, і контролювати реакцію пацієнта на терапію після відновлення приймання метотрексату.
Під час наступних трьох інфузій абатацепту (у червні, липні й серпні) в пацієнта спостерігалося клінічне поліпшення стану (на 85%) із нормалізацією показників маркерів запалення. Зокрема, значення індексу DAS‑28-CRP 2,64 і 2,78 свідчили про низьку активність захворювання; а DAS‑28-CRP 3,58 – про помірну активність РА (табл. 3).
|
Таблиця 3. Клінічні маркери активності ревматоїдного артриту в пацієнта 3 |
||||||
|
Дата |
DAS‑28-CRP |
Швидкість осідання еритроцитів (мм/год) |
С-реактивний білок, мг/л |
Гемоглобін (г/л) |
Тромбоцити (тис./мм3) |
Альбумін (г/л) |
|
Січень |
2,46 |
18 |
15,9 |
133 |
157 |
32 |
|
Лютий |
4,16 |
34 |
11,8 |
137 |
144 |
35 |
|
Березень |
4,52 |
23 |
8 |
136 |
142 |
35 |
|
Квітень |
5,53 |
24 |
29 |
133 |
142 |
32 |
|
Травень |
3,45 |
34 |
26 |
136 |
163 |
33 |
|
Червень |
2,64 |
19 |
7,7 |
133 |
135 |
34 |
|
Липень |
2,78 |
29 |
11 |
138 |
148 |
35 |
|
Серпень |
3,58 |
30 |
7,9 |
129 |
135 |
35 |
|
Вересень |
|
25 |
|
139 |
162 |
37 |
|
Жовтень |
1,8 |
5 |
1,8 |
136 |
177 |
37 |
|
Примітка. DAS‑28-CRP – індекс активності РА з урахуванням вмісту СРБ. Адаптовано за V. Nahra et al., 2022. |
||||||
У вересні (під час інфузії абатацепту) пацієнт повідомив про два-три загострення РА за попередні три тижні, супроводжувані болем у зап’ястях і плечах, а також набряком і ранковою скутістю протягом двох годин, що було гіршим за всі його попередні симптоми. Щоб полегшити біль, йому знадобилися тричі вдома приймати дози преднізону. Фізикальний огляд виявив, що у чоловіка знову з’явився висип. На той час його РА не контролювався, тому пацієнта перевели на терапію тофацитинібом (5 мг двічі на добу). Для оцінювання висипу пацієнт звернувся за консультацією до дерматолога. Висип почав з’являтися на стопах і поширився на ноги, тулуб, ділянку сідниць і руки, не охоплюючи обличчя, долоні й підошви. Фізикальне обстеження продемонструвало, що еритематозні плями об’єднуються в ділянки з прилеглими білими лусочками.
Було виявлено ретикулярну еритему на стегнах і спині, а також рожеві бляшки з лусочками на пенісі та сідничній щілині. Також пацієнт мав нечітко виражену еритему та ерозії з V-подібним розподілом на шиї. Диференційними діагнозами, за даними дерматології, були псоріаз або дерматоміозит. Дерматолог виконав дві пункційні біопсії: одну з лівої середньої ділянки спини, другу – з лівого плеча.
Результати патологічного дослідження
Ліва середня ділянка спини: спонгіозний і межовий дерматит, імовірно, медикаментозне висипання або вірусна екзантема.
Ліве плече: псоріазоподібний і спонгіозний дерматит, який спостерігається при медикаментозному висипанні, вірусній екзантемі або алергічному контактному дерматиті. Хоча діагноз «псоріаз» менш імовірний, не можна виключити наявність еритродермічного псоріазу.
У вересні пацієнт почав приймати тофацитиніб. Наприкінці жовтня він звернувся до клініки для обстеження. Те, що він заперечував наявність будь-якого болю в суглобах, набряку або ранкової скутості, а також індекс DAS‑28-CRP 1,87 свідчили про ремісію захворювання.
Попередня терапія імуносупресорами
Інфліксимаб: із травня до листопада 2008 р., приймання було припинено через втрату ефективності.
Адалімумаб: із квітня до липня 2009 р., приймання було припинено через неефективність.
Ритуксимаб: із вересня 2009 р. до травня 2010 р., приймання було припинено через неефективність.
Абатацепт: із серпня 2010 р. до вересня 2021 р., по 1000 мг внутрішньовенно що чотири тижні; приймання припинено через втрату ефективності.
Обговорення
Метою публікації V. Nahra et al. було обговорення випадку загострення РА під час серії вакцинацій проти COVID‑19 та двох випадків первиннно виявленого ЗА, один минущий і один із тривалим перебігом, що потребував тривалого медикаментозного лікування. ЗA можна класифікувати на багато підвидів, одним із яких є РА; усі вони зумовлюють біль у суглобах, набряк, болісну чутливість і ранкову скутість (Baimukhamedov et al., 2021). Артрит може бути як окремим захворюванням, так і частиною системного захворювання з іншими ознаками. До того ж ЗА може мати різну етіологію, зокрема інфекційну й неінфекційну. Прикладами неінфекційного ЗА є мікрокристалічна артропатія, РА, серонегативні спондилоартропатії та артрит, асоційований із захворюваннями сполучної тканини. Деякі випадки починаються як недиференційований ЗА, який згодом може розвинутися у чітко визначене системне захворювання, як-от РА, а деякі так і лишаються випадками недиференційованого ЗА.
Відомо, що за таких різновидів ЗА, як РА, різні цитокіни, як-от інтерлейкін (ІЛ-)1, ІЛ‑6, ІЛ‑8 і фактор некрозу пухлини α (ФНП-α), спричиняють запалення та автоімунну відповідь, що призводить до руйнування суглобів (Deane and Holers, 2021).
Макрофаги та лімфоцити виробляють прозапальні цитокіни та хемокіни, як-от ФНП-α і гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (ГМ-КСФ) у синовіальній оболонці. Дендритні клітини презентують антигени Т-клітинам, наявним у синовіальній оболонці. Для активації Т-клітин потрібні два сигнали. Перший – презентація антигена Т-клітинному рецептору, другий – ко-стимулювальна передача сигналу між кластером диференціювання (CD80‑86) на дендритних клітинах і CD28 на Т-клітинах. Коли останні активуються, вони починають проліферувати та секретувати додаткові цитокіни, як-от ІЛ‑2, інтерферон-γ (ІФН-γ), ФНП-α та ІЛ‑4. Саме під дією цих Т-клітинних цитокінів активуються додаткові клітини. Активація В-клітин відбувається через взаємодію з Т-клітинами з подальшою диференціацією в антитілоутворювальні плазмацити. Ці запальні клітини опосередковують імунну відповідь у генетично сприйнятливих осіб, що спричиняє розвиток РА.
В описаному клінічному випадку 1 у пацієнта розвинувся ЗА після того, як він отримав вакцинацію проти COVID‑19. Чоловік мав хорошу клінічну відповідь на терапію стероїдом, але після припинення двотижневого курсу розвинулося загострення. Було очевидно, що пацієнт потребує тривалого періоду зменшення дозування стероїду, що зрештою допомогло вилікувати його від артриту. Жодного стероїд-зберігального препарату не знадобилося; зрештою, через кілька місяців приймання стероїду припинили, і симптоми зникли. Цей випадок демонструє, що після вакцинації проти COVID‑19 може розвинутися тимчасовий ЗА, лікування якого потребує лише короткого курсу стероїду (без потреби у звичайних протиревматичних препаратах, які модифікують хворобу – cDMARD), що має хороший клінічний результат.
РПМ – це автозапальний стан, якому клінічно притаманні больові відчуття у плечах, тазостегновому поясі та шиї, пов’язані з ранковою скутістю, що може тривати від 45 хвилин до годин, із феноменом, відомим як «гелеутворення». Також можуть спостерігатися системні ознаки, як-от нездужання, гарячка, депресія, втрата маси тіла та анорексія. Це може бути пов’язано з гігантоклітинним артеріїтом у 5‑30% випадків; два розлади можуть мати різні симптоми спільного патологічного процесу (Floris et al., 2018). Причина РПМ невідома; деякі автори припускають, що до її розвитку залучені екологічні інфекційні тригери, як-от віруси, але результати досліджень мали суперечливий характер.
За даними лабораторних дослідженьможна схилитися до переважної ролі у розвитку РПМ вродженої імунної відповіді. У підгрупах Т-клітин CD4+, що циркулюють, кількість Т-хелперів 17 збільшується, а регуляторних Т-клітин – знижується. Рівень прозапального цитокіну ІЛ‑6 підвищений у периферичній крові пацієнтів із РПМ; вважається, що він відповідальний за системнісимптоми, а також підвищені рівні маркерів запалення, як-от ШОЕ та вміст СРБ. Подальшими патобіологічними даними на підтвердження ключової ролі вродженого імунітету в патогенезі РПМ є підвищення експресії toll-подібних рецепторів TLR‑7 і TLR‑9 у моноцитах периферичної крові та активне залучення Т-хелперів 17 (Acharya and Musa, 2021).
У клінічному випадку 2 в пацієнта спочатку були симптоми, що вказують на РПМ після вакцинації: переважно біль у стегнах і плечовому поясі, скутість і негативна серологія щодо автоімунного захворювання. Спочатку чоловік добре відреагував на лікування стероїдом, але при дозах преднізону <10 мг стався рецидив. Через кілька місяців після первинного звернення у пацієнта розвинувся периферичний артрит, що свідчить про наявність РА. Подальше лабораторне дослідження підтвердило значне підвищення показника ревматоїдного фактора; циклічного цитрулінового пептиду на той момент не було виявлено. Клінічна картина повільно трансформувалася від ознак РПМ, характерних для ЗА, до тривалого автоімунного захворювання, що свідчить про серопозитивний РА. Зрештою, пацієнту знадобилася терапія cDMARD лефлуномідом, щоб контролювати перебіг артриту з хорошою клінічною відповіддю.
Згідно з теорією провокування автозапальних / автоімунних захворювань, вакцини та віруси причетні до їх розвитку, що підтверджують результати численних досліджень. Нова мРНК-вмісна вакцина проти COVID‑19 викликає відповідь T-хелперів 1 після введення першої дози, при цьому 0,05% Т-клітин CD4+, що циркулюють, секретують ФНП-α та/або ІЛ‑2 після стимуляції in vitro пептидами S-протеїну (Sadarangani et al., 2021).
Також вона може стимулювати вроджений імунітет через ендозольні та цитоплазматичні рецептори нуклеїнових кислот, як-от toll-подібні рецептори, особливо TLR‑7 і TLR‑9. Стимуляція цих рецепторів призведе до транскрипції та трансляції багатьох запальних молекул, як-от ІЛ‑6, ІФН-α, ФНП-α та ІЛ‑27. Ці цитокіни відповідають за безліч запальних станів, зокрема РА, за якого вони спричиняють запалення синовіальної оболонки й руйнування суглобів. Підтверджено, що для периферичних мононуклеарів крові пацієнтів із РПМ притаманна підвищена експресія TLR‑7 і TLR‑9. Стимуляція цих рецепторів, а також подальша стимуляція вищезазначених запальних цитокінів може бути одним із можливих механізмів, пов’язаних із клінічними ознаками РПМ або РА/ЗА через кілька днів після введення вакцини.
У фаховій літературі описано випадки розвитку автозапальних або автоімунних захворювань, зокрема РПМ і РА, а також їх загострень після грипу, кору, паротиту, краснухи; вакцинацій проти гепатиту та дифтерії, правця, кашлюка (Liozon et al., 2021). Опубліковано аналіз понад 500 випадків цих захворювань у Великій Британії, Італії, Ізраїлі, Іспанії тощо (Watad et al., 2019). Було зареєстровано чотири випадки РПМ і 10 випадків РА після вакцинацій проти грипу. Згідно з наявною гіпотезою, вакцинацію із цими випадками пов’язує автоімунний / запальний синдром, індукований ад’ювантами (AS3A), також відомий як синдром Шенфельда, про який повідомляли багато науковців (понад 4400 задокументованих випадків в усьому світі), проте інші цю гіпотезу спростовували. Імовірно, що ад’юванти та сполуки з ад’ювантними властивостями в нових мРНК-вакцинах (наприклад, речовини на основі солі алюмінію або рідкий парафін, силіконовий гель, акриламіди, гіалуронова кислота, метакрилат тощо), подібні до таких у складі вакцин проти грипу та інших вакцин, можуть індукувати ці захворювання (Liang et al., 2020). Пацієнти, випадки яких описали V. Nahra et al., відповідають двом основним критеріям синдрому; для діагностування AS3A мають бути наявними принаймні два основні або один основний і два другорядні критерії (Watad et al., 2017).
Пропоновані критерії для діагностування синдрому AS3A
Основні критерії
1. Вплив зовнішнього подразника (інфекція, вакцина, силікон, ад’ювант) до появи клінічних ознак.
2. Поява «типових» клінічних симптомів, як-от міалгія, міозит або м’язова слабкість; артралгія та/або артрит; хронічна втома, неповноцінний сон або порушення сну; неврологічні ознаки (особливо пов’язані з демієлінізацією); когнітивні порушення і втрата пам’яті; лихоманка і сухість у роті.
3. Видалення збудника супроводжується поліпшенням стану.
4. Типові результати біопсії уражених органів.
Другорядні критерії
1. Наявність автоантитіл або антитіл проти підозрюваного ад’юванту.
2. Інші клінічні ознаки, наприклад синдром подразненого кишківника.
3. Наявність специфічного людського лейкоцитарного антигену (HLA), тобто HLA DRB1, HLA DQB1.
4. Розвиток автоімунного захворювання, тобто розсіяного та системного склерозу.
З огляду на те, що вакцини проти COVID‑19 доступні лише віднедавна, задокументованих поствакцинальних випадків розвитку нових або загострень наявних автоімунних / автозапальних захворювань було небагато. V. Nahra et al. зазначають, що натрапили на одне повідомлення про новий випадок РПМ після введення вакцини проти COVID‑19, причому симптоми розвинулися лише за кілька днів після ін’єкції, а клінічне поліпшення спостерігалося після короткого курсу лікування стероїдами (Manzo et al., 2021). У публікації результатів багатоцентрового дослідження є повідомлення про 27 випадків загострень імуноопосередкованих захворювань або розвитку нових захворювань у суб’єктів після вакцинації мРНК- / ДНК-вмісними вакцинами проти інфекції SARS-CoV‑2 у США, Канаді, Великій Британії та Ізраїлі (Watad et al., 2021). Також повідомлялося про один випадок загострення РПМ через сім днів після отримання першої дози вакцини, про один випадок розвитку РПМ через три дні після отримання першої дози та про п’ять випадків загострень РА (один – через сім днів після отримання другої дози, один – на третій день після другої дози, один – через чотири дні після другої дози, один – через 25 днів і ще один – через два дні після першої дози).
У межах дослідження, проведеного в центрі, де працюють V. Nahra et al., із 60 пацієнтами, які страждають на РА та приймають активні імунодепресанти, зв’язалися телефоном після отримання вакцини Pfizer проти COVID‑19, щоб оцінити розвиток побічних ефектів або загострення РА (COVID‑19 vaccination experience in patients with rheumatoid arthritis treated at the Cleveland VA medical center, 2021). Серед усіх пацієнтів лише один, який мав активне захворювання, повідомив про його загострення після вакцинації. Решта повідомили переважно про біль у місці ін’єкції, втому, головний біль і артралгію впродовж кількох днів, які минули спонтанно. Про серйозні побічні ефекти не йшлося.
У клінічному випадку 3 в пацієнта вже було діагностоване автоімунне захворювання (РА). Після вакцинації пацієнта проти COVID‑19 перебіг РА, який раніше добре контролювався абатацептом, погіршився, і він неодноразово потребував стероїдної терапії, щоб контролювати загострення. Згодом симптоми зберігалися, а показники маркерів запалення лишалися підвищеними, що потребувало переходу на інший препарат через вторинну недостатність абатацепту. Пацієнта перевели на терапію тофацитинібом, а подальші спостереження засвідчили ремісію захворювання. Клінічна картина цього випадку складніша, оскільки причина, яка фактично призвела до втрати відповіді на абатацепт, не є очевидною.
Автори висунули три припущення:
1. Погіршення перебігу РА пов’язане з вакцинацією.
2. Погіршення перебігу РА пов’язане з ефектом переривання приймання метотрексату (хоча це не пояснює тривалі ознаки РА після відновлення приймання метотрексату протягом місяців після вакцинації).
3. Можливо, воно пов’язане з прийманням абатацепту, неефективність якого, за збігом, виявилася після вакцинації.
Важко визначити, що саме спричинило такий результат при застосуванні абатацепту, тому важливо розглянути всі можливі причини, які зумовлюють необхідність адаптації терапії або її модифікації на індивідуальному рівні.
V. Nahra et al. наголошують, що відслідковування моментів часу, коли в пацієнтів розвинувся РА / загострення вже наявного РА, ЗА або РПМ (через кілька днів після введення вакцини проти COVID‑19), на додаток до наявних на сьогодні задокументованих доказів подібних випадків після отримання мРНК-вмісної вакцини, а також визначення зв’язку між механізмом дії вакцин і патогенезом цих захворювань допоможе сформулювати гіпотези про причинно-наслідковий зв’язок між вакцинацією та «запуском» цих захворювань.
Висновки
На думку авторів, описані клінічні випадки підтверджують, що слід брати до уваги під час лікування пацієнтів з автоімунними захворюваннями, які отримують серії вакцин проти COVID‑19, та під час оцінювання нових випадків ЗА. По-перше, кожен пацієнт з автоімунним захворюванням має теоретичний (низький) ризик загострення захворювання через: 1) імуноактивувальні аспекти самої вакцини; 2) перерву в прийманні імуносупресивних препаратів, яка потрібна для контролю реакції на вакцину; 3) природний перебіг автоімунного захворювання, яке періодично загострюється. Тривале лікування в третьому випадку не зазнає негативного впливу, тому, хоча загострення автоімунного захворювання частково може бути пов’язане з вакцинацією, ризик впливу вакцини не пов’язаний із довгостроковим ускладненням.
У другому клінічному випадку тимчасове запальне захворювання, що виникло вперше, є потенційно небезпечним для життя ускладненням при введенні імуногенних вакцин. Про це повідомлялося в контексті застосування багатьох вакцин і, ймовірно, це стосується вакцин проти COVID‑19. Власне, одна з гіпотез полягає в тому, що є багато чинників навколишнього середовища, які спричиняють автоімунні захворювання, і введення вакцин, зокрема й проти COVID‑19, є одним із них. Хоча рідкість цього явища в умовах вакцинації понад половини населення США свідчить, що користь вакцинації з погляду захисту від захворювання на COVID‑19 та смерті від нього набагато переважує ризик цієї події.
Підготувала Наталія Купко