16 січня, 2021
Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: сучасні погляди на діагностику, профілактику та лікування
Розрідження кістки, зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ), порушення мікроархітектоніки, підвищення їхньої крихкості та розвиток переломів є типовими проявами остеопорозу. Часто цей стан провокується прийомом глюкокортикоїдів (ГК), а сама патологія називається ГК-індукований остеопороз (ГК-ОП). Сучасні погляди на механізми виникнення, прогресування й особливості профілактики, лікування ГК-ОП обговорювалися відомими фахівцями на науково-практичній конференції «Інноваційні технології в ревматології: основні напрями імплементації», що відбулася 28-30 жовтня в онлайн-форматі.
Серед декількох доповідей, які розкривали нюанси цієї патології, найбільшу кількість запитань від учасників отримала керівник центру ревматології клінічної лікарні «Феофанія» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач. Пропонуємо нашим читачам ознайомитися з основними положеннями її доповіді «Сучасні уявлення про ГК-ОП: принципи діагностики, профілактики і лікування».
Згідно із сучасною дефініцією, ГК-ОП являє собою метаболічне захворювання кісткової тканини (КТ), яке розвивається при лікуванні ГК унаслідок їх негативного впливу на обидва процеси кісткового ремоделювання (остеобласт-опосередковане формування й остеокласт-індуковану резорбцію) з подальшим розвитком переломів кісток. Протягом останніх десятиліть значно змінилися погляди на дозу ГК, котра здатна зумовити розвиток ГК-ОП. Якщо в 1986 р. експерти Американської колегії ревматології (ACR) вважали, що очікувати розвиток остеопорозу слід у пацієнтів, які отримають ≥7,5 мг ГК на добу (в перерахунку на преднізолон) протягом 6 місяців, то у 2001 р. остеопорозогенна доза була знижена до 5 мг/добу, а тривалість курсу лікування скорочена до ≥3 місяців. У 2017 р. експерти ACR визнали, що формування ГК-ОП може спровокувати навіть мала доза ГК (≥2,5 мг/ добу) за умов їх прийому ≥3 місяців.
Згідно з наявними статистичними даними, майже 3,1% осіб віком >55 років приймають пероральні ГК, що супроводжується достовірним зростанням ризику переломів як у чоловіків, так і в жінок (порівняно із загальною популяцією). Найвищий ризик ушкодження кісток фіксують протягом перших 3-6 місяців ГК-терапії, але в разі подальшої відміни зазначених ліків він поступово знижується.
Професор у своїй доповіді підкреслила, що за однакових показників МЩКТ ризик розвитку переломів у хворих на ГК-ОП є вищим, ніж при постменопаузальному остеопорозі. У структурі переломів при ГК-ОП домінують вертебральні переломи та переломи шийки стегна; вони розвиваються як при прийомі малих (<2,5 мг/добу), середніх (2,5-7,5 мг/добу) та великих (>7,5 мг/добу) доз ГК. Значно рідше ГК-ОП маніфестує переломами передпліччя. Доведено, що денна доза преднізолону ≥5 мг (або еквівалентна доза іншого ГК) спричиняє підвищення ризику переломів кісток, починаючи із 3-6-го місяця системної ГК-терапії, при цьому ризик будь-якого перелому становить 1,33-1,91, перелому шийки стегнової кістки – 1,61-2,01, переломів хребта – 2,60-2,86.
Зазвичай ГК-ОП розвивається на тлі хронічних неінфекційних захворювань, перебіг яких асоціюється зі значним підвищенням рівня прозапальних цитокінів (бронхіальна астма, ревматична патологія, запальні захворювання кишечнику). ГК-ОП розвивається в чоловіків і жінок будь-якого віку; в 50% пацієнтів, котрі тривало отримують ГК, розвиваються переломи кісток або аваскулярні некрози. Доведений прямий зв’язок між добовою дозою ГК і достовірністю ушкодження кісток; існує ймовірність нормалізації МЩКТ за відміни ГК, але темпи відновлення кісткової тканини ще точно невідомі.
Сучасна патогенетична теорія виникнення ГК-ОП передбачає декілька важливих етапів. По-перше, під впливом ГК відбувається зниження кількості остеобластів і клітин-попередників. Зниження рівня статевих гормонів, підвищення активності остеокластів зумовлюють зниження активності процесів кісткоутворення, що супроводжується зменшенням умісту кальцитоніну, підвищенням секреції паратиреоїдного гормона (ПТГ), та спричиняють активацію резорбції кісткової тканини. По-друге, значну роль має зменшення всмоктування кальцію в тонкому кишечнику, зниження його реабсорбції в нирках, скорочення кількості рецепторів до 1,25(ОН)2D2, що зумовлює гіпокальціємію. Всі зазначені фактори зумовлюють збільшення крихкості кісткової тканини, що клінічно маніфестує розвитком переломів на тлі незначно зниженої чи навіть нормальної МЩКТ.
Перші спроби щодо корекції ГК-ОП вжили представники ACR: перші практичні рекомендації з попередження та лікування ГК-ОП були презентовані в 1996 р., а протягом 2001, 2010 та 2017 рр. виходили оновлення цього документа. Нині представники різноманітних наукових співтовариств мають власні настанови щодо ведення хворих із ГК-ОП, в яких розглядаються фактори ризику та способи медикаментозної корекції цієї патології. Згідно з положеннями ACR (2010), розрізняють індивідуальні клінічні фактори ризику ГК-ОП: низький індекс маси тіла, обтяжений родинний анамнез щодо переломів, паління на цей час, вживання алкоголю ≥3 порцій на день, висока щоденна та кумулятивна дози ГК, пульс-терапія ГК.
Експерти ACR вважають, що пацієнтам, які розпочали прийом ГК у будь-якій дозі з очікуваною тривалістю >3 місяців, необхідно модифікувати спосіб життя. Таким хворим показані регулярні фізичні навантаження, їм слід відмовитися від паління, уникати надмірного прийому алкоголю, контролювати ризик падінь. Слід рекомендувати консультації дієтолога, визначення сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну D, оцінювати динаміку росту, проводити DEXA-сканування та рентгенограми хребта для верифікації переломів, приймати кальцій у дозі 1200-1500 мг/добу, вітамін D.
Незважаючи на деяке поліпшення профілактики ГК-ОП, його лікування залишається субоптимальним: тільки ¼ пацієнтів, які тривалий час приймають ГК, отримують антиостеопоротичну терапію і планово проходять контрольні денситометричні обстеження. Як найкращу стратегію профілактики та лікування ГК-ОП запропоновано проводити стратифікацію пацієнтів за ступенем ризику розвитку переломів, яку здійснюють на підставі оцінки МЩКТ, історії переломів (власної та родинної) й дози ГК, що використовується. Розрізняють такі базові фактори стратифікації: перенесений низькоенергетичний перелом у віці після 45 років, значення розрахунку за моделлю FRAX >20% для основних остеопоротичних переломів протягом 10 років, прийом ГК ≥2,5 мг/добу тривалістю ≥3 місяців, значення Т-критерію <-2,5 SD у ділянці шийки стегна та/або поперековому відділі хребта.
Після проведення стратифікації призначають стартове фармакологічне лікування для дорослих пацієнтів із групи високого/середнього ризику. Згідно з рекомендаціями ACR, до зазначеної групи належать хворі віком <40 років з обтяженим анамнезом щодо остеопоротичних переломів або значенням Z-індексу <-3,0 SD у ділянці поперекового відділу / стегна, які приймають преднізолон дозою ≥7,5 мг/добу або інший ГК в еквівалентній дозі чи втратили >10% МЩКТ протягом року. Таким пацієнтам слід призначити лікування оральними бісфосфонатами, терапією другої лінії є терипаратид. Фактори ризику для дорослих віком >40 років сформульовані окремо: це обтяжена історія щодо остеопоротичних переломів, стать і вік (чоловіки віком ≥50 років, жінки в періоді постменопаузи з Т-індексом ≤-2,5 SD у ділянці поперекового відділу / стегна), значення FRAX (10-річний ризик великих остеопоротичних переломів ≥10% або 10-річний ризик переломів шийки стегна >1%) чи дуже висока доза ГК. У цієї когорти хворих проводиться лікування оральними бісфосфонатами або іншими препаратами (деносумаб, терипаратид, ралоксифен).
Сучасні фармакологічні втручання при ГК-ОП передбачають одночасне проведення кісткопротекторної терапії на тлі прийому ГК у хворих із групи великого / середнього ризику. У більшості випадків препаратами першої лінії є алендронат, ризедронат, ібандронат, золедронат, деносумаб і терипаратид. За припинення ГК-терапії можливе призупинення прийому кісткопротекторних препаратів, але в разі подовження призначення ГК необхідно продовжити кісткопротекторну терапію. Особливу увагу слід приділяти адекватному надходженню кальцію та вітаміну D за допомогою змін у раціоні харчування та застосування спеціальних дієтичних добавок. Спікерка звернула увагу на еволюцію кальцієвих комплексів: препарати першого покоління мали у складі звичайний кальцій, засоби другого покоління – кальцій і вітамін D3, але особливу увагу привертають кальцієві комплекси третього покоління, розроблені на основі мікрокристалічного гідроксиапатиту (MCH-Cal™).
В Україні комплекс представлений у вигляді дієтичної добавки німецького виробництва під торговою назвою Остеопро®, 1 таблетка якого містить 1000 мг активного інгредієнта – мікрокристалічного гідроксиапатиту (MCH-Cal™) та складається з двох частин: мінеральної – 670 мг, що представлена у вигляді гідроксиапатиту кальцію (сполука кальцію з фосфором у співвідношенні 2:1) й органічної – 250 мг, у вигляді протеїнів, пептидів (остеокальцин, колаген 1 типу) та факторів росту (інсуліноподібні фактори росту 1 та 2 типів (IGF1 та IGF2), трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). MCH-Cal™, що входить до складу Остеопро®, має декілька переваг, серед яких головною є наявність фізіологічної для кісткової тканини сполуки кальцію з фосфором – гідроксиапатиту. Відомо, що 85% кальцію в кістковій тканині знаходиться саме у вигляді гідроксиапатиту. Ця форма кальцію здатна більш повільно та повно всмоктуватися в кишечнику, не призводячи до піків гіперкальціємії.
Відомо, що 80% фосфору в організмі людини зв’язано з кальцієм. Завдяки фосфору кальцій фіксується в кістковій тканині, також він гальмує виведення кальцію нирками. Було показано, що споживання кальцію у високих дозах без фосфору може погіршувати засвоєння фосфору та призводити до розвитку його недостатності. Тому раціональнішим при остеопорозі є застосування додаткового кальцію саме в поєднанні з фосфором. У складі Остеопро® (MCH-Cal™) міститься достатня кількість фосфору, що забезпечує реалізацію зазначених ефектів.
Окрім цього, Остеопро® (MCH-Cal™) забезпечує надходження в організм інших важливих мікро- та макроелементів: цинку, магнію, заліза, бору. Цинк – кофактор ферментів, що відповідають за синтез колагену та глікозаміногліканів, які безпосередньо беруть участь у синтезі кісткового матриксу. Бор чинить потужний вплив на метаболізм вітаміну D; він також необхідний для регуляції активності паратиреоїдного гормону (ПТГ). Близько половини всього запасу магнію в організмі міститься в кістковій тканині; цей елемент пригнічує секрецію ПТГ, а гіпомагнемія є найпоширенішою причиною гіпокальцемії. Фактори росту, які містяться в Остеопро® (MCH-Cal™), здатні стимулювати ріст й оновлення кісткової тканини, збільшувати її мінералізацію, зумовлену остеобластами, та підвищувати експресію маркерних генів остеобластів, що було продемонстровано в експериментальних дослідженнях. Комплекс з MCH-Cal™ продемонстрував здатність підвищувати МЩКТ у жінок з остеопорозом, що дозволяє очікувати зниження ризику остеопорозу та частоти переломів стегна.
На завершення своєї доповіді Ірина Юріївна нагадала про особливості спостереження за пацієнтами, які приймають пероральні ГК. Згідно з чинними рекомендаціями, необхідно ретельно корегувати добову дозу ГК, за можливості слід знижувати її до мінімальної терапевтичної ефективної з поступовою відміною. Щороку необхідно здійснювати вимірювання МЩКТ/зросту, проводити рентгенографію / рентгенівську денситометрію хребта в боковій проєкції в разі підозри на переломи хребців. Доцільно оцінювати прихильність пацієнтів до терапії, незважаючи на відсутність достатніх доказів щодо можливості використання кісткових біологічних маркерів (з метою визначення ефективності лікування ГК-ОП).
Під час дискусії після доповіді відбулася секція відповідей на запитання. Одним з найцікавіших було запитання щодо відсутності в складі Остеопро® вітаміну D. Професор підкреслила, що вітамін D, як і кальцій із фосфором, повинні обов’язково застосовуватися пацієнтами з ГК-ОП, але його дозування підбирається індивідуально, відповідно до встановленого рівня недостатності. Доза вітаміну D у складі традиційних препаратів є профілактичною, та її часто недостатньо для компенсації дефіциту. Тому доцільніше приймати вітамін D у вигляді окремого препарату, в такому разі є можливість індивідуально підбирати дозу відповідно до рівня виявленого дефіциту. Також було зазначено, що основною метою додавання вітаміну D до звичайних солей кальцію, зокрема карбонату кальцію, було покращення його всмоктування. Сучасні остеогенні комплекси на основі мікрокристалічного гідроксиапатиту (MCH-Cal™), до яких належить й Остеопро®, не потребують додаткового додавання вітаміну D для покращення їх всмоктування.
Отже, ГК-ОП є найпоширенішою причиною вторинного остеопорозу й асоціюється з підвищеним ризиком переломів. ГК-терапія провокує активацію апоптозу остеобластів/остеоцитів поряд зі збільшенням тривалості життя остеокластів, що спричиняє зниження МЩКТ і порушення мікроархітектоніки кісткової тканини. Сучасні рекомендації щодо лікування ГК-ОП передбачають чітко узгоджені дії з метою запобігання остеопоротичним переломам, однією з яких може бути призначення новітніх остеогенних кальцієвих комплексів 3-го покоління (MCH-Cal™, Остеопро®). Остеопро® рекомендується до вживання з метою регуляції обміну кальцію та фосфору в разі їх дефіциту в організмі, а також при остеопорозі та для поліпшення зрощення кісток при переломах.
Підготувала Тетяна Можина
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (492), 2020 р.