5 грудня, 2024

Вживання тетрациклінів у І триместрі вагітності та ризик серйозних вроджених вад розвитку

Тетрациклінові антибіотики (АБ) чинять активність щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій, а також на резистентні мікроорганізми та паразити. Тетрацикліни широко використовуються для лікування поширених бактеріальних інфекцій, захворювань, що передаються статевим шляхом, шкірних інфекцій, включаючи акне, а також атипових респіраторних інфекцій.

Під час вагітності (особливо із ІІ триместру) застосування тетрациклінів не рекомендоване. Відомо, що вони проникають через плаценту, крім того, вони історично асоціювалися з гальмуванням розвитку скелета, гіпоплазією зубів і їхнім незворотним знебарвленням при застосуванні на пізніх етапах вагітності. Ці дані базуються переважно на дослідженнях старших поколінь тетрациклінів, утім, занепокоєння щодо використання тетрациклінових АБ на ранніх етапах вагітності все ще існує. За результатами наявних популяційних досліджень не було можливості остаточно виключити ризики описаних раніше вад розвитку, оскільки більшість із цих випробувань містили невеликі вибірки осіб, отже, мали обмежену статистичну потужність.

Інформація про безпеку є надзвичайно важливою для ухвалення клінічних рішень у тих ситуаціях, коли використання тетрациклінів під час вагітності є необхідним. Метою цього дослідження було вивчення зв’язку між впливом тетрациклінових АБ у І триместрі вагітності та ризиком виникнення серйозних вроджених вад розвитку (СВВР).

Матеріали та методи

Проведено когортне дослідження на основі національних шведських реєстрів охорони здоров’я населення. Зі реєстру народжень вибрали дані всіх дітей, народжених живими від одноплідних вагітностей у Швеції у період із 01.07.2006 р. по 31.12.2018 р. Критеріями виключення були нереалістичні або відсутні дані про гестаційний вік при народженні; вплив відомих тератогенів у І триместрі. Також виключили дітей матерів, які не проживали безперервно в Швеції протягом 1 року до вагітності та до моменту народження дитини; дітей, котрі не проживали безперервно в Швеції протягом 1-го року життя; дітей, яким протягом 1-го року життя було встановлено діагнози тератогенних синдромів відомої етіології, хромосомних аномалій, генетичних захворювань або вірусних інфекцій, що потенційно могли спричинити вроджені вади розвитку, а також дітей, народжених матерями, котрі мали хоча б один рецепт на тетрациклін, виписаний протягом 90 днів до вагітності, але не в І триместрі (оскільки препарати, придбані за 90 днів до вагітності, могли бути спожиті в І триместрі).

Паралельно проаналізовано дані Реєстру призначених лікарських засобів за кодом ATC J01A (системні тетрацикліни) та датами отримання препаратів. Вплив тетрациклінових АБ у І триместрі визначався як наявність хоча б одного рецепта, отриманого матір’ю в період між 1-м днем останньої менструації та 97-м днем гестації. Діти, народжені від матерів, котрі не мали жодного заповненого рецепта на тетрацикліни в І триместрі, вважалися такими, що не зазнали впливу цих АБ.

Оцінка результатів

СВВР – структурні аномалії, які мають суттєві медичні, хірургічні, соціальні чи косметичні наслідки та зазвичай потребують медичного втручання. Для визначення СВВР використовувалися коди Міжнародної класифікації хвороб (МКХ‑10), узгоджені із системою Європейської організації з нагляду за вродженими аномаліями (EUROCAT).

Первинна кінцева точка – наявність будь-якої СВВР у 1-й рік життя; СВВР визначали за встановленими під час лікування діагнозами чи за причинами смерті. Вторинні кінцеві точки – результати щодо всіх підгруп СВВР різних органних систем за класифікацією EUROCAT, а також обраних підгруп і СВВР, які раніше пов’язували з тетрациклінами, зокрема вад серця, дефектів міжшлуночкової та/або міжпередсердної перегородок; розщелин губи та/або піднебіння; дефектів нервової трубки; атрезії або стенозу стравоходу; редукційних дефектів кінцівок. Також були досліджені окремі СВВР, для яких можна було виявити 2,5-кратне підвищення відносного ризику (ВР).

Поширеність окремих СВВР і підгруп СВВР на 1000 немовлят розраховували для груп із впливом тетрациклінів та без нього із ВР та 95% довірчим інтервалом (ДІ) для всіх отриманих результатів. Додатково було оцінено можливий вплив на поширеність СВВР конкретних тетрациклінових АБ і конкретної тривалості лікування.

Групи короткострокового та довгострокового вживання тетрациклінів визначалися на основі кількості добових доз. Верхньою межею короткострокового лікування вважали 30 добових доз для доксицикліну та 15 добових доз для лімецикліну, тетрацикліну й окситетрацикліну.

Результати

До аналізу включили 6341 дитину, котрі зазнали впливу тетрациклінів, а також 63 410 дітей без такого впливу; групи були відповідними за основними характеристиками. Серед дітей, які зазнали впливу тетрациклінів, 78,3% зазнали дії доксицикліну, 18,9% – лімецикліну, 2,8% – тетрацикліну та 0,2% – окситетрацикліну.

Поширеність будь-яких СВВР серед немовлят, що зазнали впливу тетрациклінів, становила 39,75 випадку (95% ДІ 35,14-44,93 випадку) на 1000 дітей, а серед немовлят, котрі не зазнавали впливу цих АБ,– 38,76 випадку (95% ДІ 37,27-40,30 випадку) на 1000 дітей. Ризик виникнення будь-яких СВВР між цими групами статистично не відрізнявся (ВР 1,03; 95% ДІ 0,90-1,16).

Вплив тетрациклінів не пов’язувався з підвищеним ризиком 10 із 12 підгруп СВВР і жодної з 16 окремо проаналізованих СВВР. Вищі показники ВР спостерігалися лише для двох підгруп СВВР: аномалій нервової системи (ВР 1,92; 95% ДІ 0,98-3,78) та аномалій очей (ВР 1,76; 95% ДІ 1,07-2,91).

Застосування суворіших критеріїв діагностики СВВР за допомогою щонайменше 2 візитів до вузького спеціаліста виявило нижчу поширеність аномалій нервової системи та очей порівняно з попереднім аналізом, а збільшення періоду спостереження до 3 років після народження продемонструвало, що поширеність вад нервової системи в групі без впливу тетрациклінів була в 1,6 раза вищою, ніж в основному аналізі з 1-річним спостереженням, тоді як для аномалій очей вона була в 1,5 раза вищою. Отже, значення ВР у цьому аналізі становили 1,08 (95% ДІ 0,52-2,24) для вад нервової системи та 1,42 (95% ДІ 0,88-2,29) для вад очей.

Значення ВР для будь-яких СВВР порівняно з немовлятами, які не зазнали впливу тетрациклінів, становили 1,07 (95% ДІ 0,93-1,23) для доксицикліну, 0,83 (95% ДІ 0,60-1,15) для лімецикліну та 0,78 (95% ДІ 0,32-1,92) для тетрацикліну або окситетрацикліну.

Серед 6252 немовлят, чиї матері отримали лише один рецепт на пероральні форми тетрациклінів, 4720 підлягали короткостроковому впливу цих АБ, а 1329 – довгостроковому впливу. 97,8% жінок, котрі отримували тетрацикліни, приймали лише доксициклін. Серед жінок, що отримували тетрацикліни довгостроково, 77,4% приймали лімециклін, 11,1% – тетрациклін, 10,6% – доксициклін і 0,9% – окситетрациклін. Ані короткострокове (ВР 1,10; 95% ДІ 0,96-1,27), ані довгострокове (ВР 1,00; 95% ДІ 0,75-1,33) використання тетрациклінів у І триместрі не пов’язувалося з підвищеним ризиком будь-яких СВВР.

Обговорення

У цьому великому когортному дослідженні вивчено ризик виникнення СВВР у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу тетрациклінових АБ, порівняно з дітьми, котрі не зазнавали такого впливу. Було з’ясовано, що вплив тетрациклінів у І триместрі вагітності не пов’язувався з підвищеним ризиком жодної СВВР, 10 із 12 підгруп СВВР і жодної з 16 окремо досліджених СВВР. Хоча для вад нервової системи та очей виявлено підвищені ризики, ці оцінки значно зменшилися в чутливому аналізі з розширеним до 3 років терміном спостереження.

Відповідно до верхніх меж 95% ДІ, результати свідчать про підвищення ризику не більше ніж на 16% для будь-яких СВВР і не більше ніж на 50% для декількох підгруп СВВР, включаючи вроджені вади серця, орофаціальні розщеплення, порушення розвитку сечовивідних шляхів і нирок, вади геніталій та кінцівок.

Хоча це дослідження спростовує попередні повідомлення щодо безпеки тетрациклінів, а також надає нові дані стосовно категорій СВВР, які не досліджувалися раніше, статистична точність є обмеженою для декількох підгруп СВВР і деяких окремих СВВР.

Нейтральні результати щодо ризику виникнення будь-якої СВВР за впливу тетрациклінів у І триместрі вагітності відповідають результатам єдиного опублікованого безпосередньо порівняльного дослідження. Хоча в останньому загальна поширеність будь-якої СВВР серед немовлят, що зазнали впливу тетрациклінів, була значно вищою (10,5%), показник асоціації був схожим (відношення шансів 1,04), але менш точним (95% ДІ 0,75-1,43) (Muanda F. T. et al., 2017).

Більшість інших досліджень зосереджувалися на впливі доксицикліну, не виявляючи підвищеного ризику виникнення будь-яких СВВР за впливу тетрациклінів у І триместрі вагітності: США – 1694 особи, ВР 0,85; 95% ДІ 0,59-1,23; Данія – 1101 особа, ВР 1,06; 95% ДІ 0,76-1,47 (Cooper W. et al., 2009; Damkier P. et al., 2019). Процитоване раніше дослідження F. T. Muanda та співавт. (2017) продемонструвало підвищений ризик виникнення будь-якої СВВР, однак ДІ перетинав одиницю (ВР 1,46; 95% ДІ 0,93-2,28).

Автори цього дослідження не знайшли доказів відмінностей у ризику СВВР між короткостроковим і довгостроковим використанням тетрациклінів у І триместрі вагітності.

Систематичний аналіз усіх підгруп СВВР, класифікованих за EUROCAT, а також окремих вад, які раніше спричиняли занепокоєння чи були важливими з огляду на статистичну потужність, не виявив підвищеного ризику 10 із 12 підгруп СВВР і жодної з 16 досліджених окремих вад, пов’язаного із впливом тетрациклінів у І триместрі.

Основний аналіз продемонстрував, що ризик вад нервової системи та очей був у 1,9 та 1,8 раза вищим серед немовлят, що зазнали впливу тетрациклінів, проте ці результати не підтвердилися за 3-річного періоду спостереження, який є чутливішим до виявлення цих підгруп СВВР. На думку авторів, підвищений ризик, зафіксований під час 1-річного спостереження, можна пояснити різницею в клінічному виявленні цих вад між групами дослідження, а не істинними асоціаціями. Наприклад, у дослідженні E. Dudukina та співавт. (2023) ризик вад очей протягом 4-річного періоду спостереження зменшувався.

Для деяких підгруп та окремих СВВР отримані в цьому дослідженні результати підтверджують висновки попередніх досліджень, що не виявили жодних асоціацій застосування тетрациклінів у І триместрі вагітності з вадами нервової та дихальної систем, вродженими вадами серця, орофаціальними розщепленнями, вадами геніталій і краніосиностозом.

Водночас не було підтверджено повідомлення про потенційну небезпеку щодо дефектів нервової трубки, розщеплень верхньої губи та/або піднебіння, атрезії або стенозу стравоходу, дефектів міжшлуночкової і міжпередсердної перетинки, а також редукційних дефектів кінцівок. Автори також дослідили низку СВВР, які раніше не були вивчені в цьому аспекті, включаючи вади вух, шиї та обличчя, шлунково-кишкового тракту, черевної стінки, нирок і сечовивідних шляхів, а також стеноз легеневого клапана, ізольовану відкриту артеріальну протоку в доношених немовлят, вроджений гідронефроз, гіпоспадію, клишоногість, полідактилію, не виявивши нових проблем із безпекою.

Отримані в цьому масштабному випробуванні висновки розширюють попередні дані щодо ризиків вроджених вад, однак існує декілька обмежень, які слід ураховувати. Насамперед до складу когорт не входили вагітності, які закінчилися спонтанним абортом, перериванням або мертвонародженням, тому вроджені аномалії у таких вагітностях не були враховані. Крім того, не було проаналізовано дані про використання АБ у стаціонарних умовах, а інформація про фактичне споживання АБ або період їхнього прийому була відсутньою. Також не була доступна інформація про показання, за якими призначалися тетрациклінові препарати, що може спотворювати результат.

Висновки

В цьому когортному дослідженні вплив тетрациклінів у І триместрі не асоціювався з підвищеним ризиком вроджених вад. Проте необхідні додаткові випробування, щоб виключити потенційні ризики через обмежену статистичну потужність для декількох підгруп СВВР та окремих вад.

За матеріалами: Nakitanda A. O., Odsbu I., Cesta C. E., Pazzagli L., Pasternak B. First Trimester Tetracycline Exposure and Risk of Major Congenital Malformations. JAMA Netw Open., 2024; 7 (11): e2445055.
doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.45055.

Реферативний огляд підготувала Лариса Стрільчук

Антибіотикорезистентність як основний чинник невдалого лікування H. pylori-асоційованої патології

Раціональне застосуванням протимікробних засобів було одним із ключових питань порядку денного на VII Міжнародному конгресі Stop Antibiotic Resistance, який відбувся 14 листопада. У рамках заходу професор Олег Віталійович Швець розглянув АБ‑резистентність (АБР) як основний чинник невдалого лікування патологічних станів, асоційованих із гелікобактерною інфекцією.

– У наш час гелікобактерну інфекцію лікують відповідно до рекомендацій Маастрихтського консенсусу VI перегляду (2022), які передбачають лікування всіх інфікованих пацієнтів, а не лише тих, які мають симптоми. На жаль, частина лікарів не дотримується положень національних протоколів і міжнародних консенсусів щодо діагностики та лікування, наражаючи хворих на невдалу ерадикаційну терапію.

Слід зауважити, що успіх першої лінії АБ‑терапії є надзвичайно важливим, оскільки друга та третя лінії лікування уже відбуватимуться на тлі вторинної і третинної АБР. Серед провідних причин невдач першої лінії лікування можна виокремити недостатній комплаєнс, некоректні призначення, неповноцінне зниження внутрішньошлункового рН, значну кількість гелікобактерій, алергію на АБ, АБР тощо. Національні дослідження з вивчення чутливості Helicobacter pylori до АБ дотепер не проведені, що ускладнює вибір оптимального препарату. Відкритим залишається й питання найкращого методу діагностики гелікобактера (табл. 1).

Таблиця 1. Переваги та недоліки основних методів діагностики гелікобактерної інфекції
Метод	Переваги	Недоліки
Біопсійні тести	Точність, можливість визначення АБР	Інвазивність, вплив застосування АБ та інгібіторів протонної помпи (ІПП) на результат
13С‑сечовинний дихальний тест	Точність, неінвазивність	Обмежена доступність, вплив застосування АБ та ІПП на результат
Фекальні тести	Неінвазивність, доступність	Вплив застосування АБ та ІПП на результат
Серологічні тести	Доступність, висока чутливість	Низька специфічність, неможливість використання для контролю ефективності лікування

Загалом діагностика гелікобактерної інфекції дотепер залишається непростим завданням, вирішення якого потребує експертних знань. Усі наявні методи мають обмеження застосування, недосконалі показники чутливості та специфічності, а за неправильного застосування можуть виникати значні труднощі з інтерпретацією результатів.

Що стосується лікування, то до травня цього року в Україні був відсутній тетрациклін у дозі >100 мг в 1 таблетці, що практично унеможливлювало раціональне застосування тетрациклін-вмісних схем ерадикаційної терапії, оскільки пацієнту довелося б приймати 28 таблеток/добу. Однак цей рік приніс гастроентерології дві надзвичайно позитивні новини: по-перше, в деяких комерційних лабораторіях запровадили якісний ДНК‑тест для виявлення мутацій у генах гелікобактера, які відповідають за резистентність до кларитроміцину, по-друге, на фармацевтичному ринку України з’явився препарат Тетрамакс, в 1 капсулі якого міститься 500 мг тетрацикліну. Таке дозування дозволяє успішно та з достатнім комплаєнсом застосовувати тетрациклін у складі класичної квадротерапії та різноманітних її варіацій.

Отримані наразі результати ДНК‑тестів виявили резистентність до кларитроміцину в 17% позитивних на Helicobacter pylori зразків біоматеріалів (біоптати слизової оболонки шлунка, фекалії). L. Bujanda та співавт. (2024) у нещодавній публікації охарактеризували резистентність гелікобактера в пацієнтів, яким ще не проводилася ерадикація, та в хворих, котрим вона вже проводилася (табл. 2).

Таблиця 2. Резистентність гелікобактера до різних АБ
Група АБ	Частка резистентності серед пацієнтів, яким не проводилася ерадикація (%)	Частка резистентності серед пацієнтів, яким проводилася ерадикація (%)
Метронідазол	27	41
Кларитроміцин	22	49
Хінолони	18	24
Амоксицилін	0,3	0,5
Тетрациклін	0,1	0,08

Наведені дані підвищують актуальність застосування вісмутовмісної квадротерапії, яка включає ІПП у стандартній дозі 2 р/добу, колоїдний субцитрат вісмуту в дозі 120 мг 4 р/добу, тетрациклін (Тетрамакс) у дозі 500 мг 4 р/добу, метронідазол у дозі 500 мг 3 р/добу.

З огляду на високу резистентність Helicobacter pylori до часто застосовуваних АБ після лікування доцільно проводити контрольний тест із метою визначення успішності проведеної ерадикації.

В останньому європейському консенсусі щодо ерадикації гелікобактера, прийнятому в серпні 2024 р. в Ірландії, зазначено, що потрійну терапію із кларитроміцином слід призначати як терапію першої лінії лише тоді, коли підтверджено чутливість до кларитроміцину. Натомість, якщо чутливість до кларитроміцину невідома чи підтверджена резистентність, перша лінія терапії – це вісмут-вмісна квадротерапія (Smith S. et al., 2024).

Отже, Helicobacter pylori залишається в центрі уваги науковців і лікарів-практиків через наростання АБР до макролідів, фторхінолонів та нітроімідазолів. Під час діагностичних обстежень та визначення чутливості дослідження слід проводити в біоптатах слизової оболонки шлунка, а не у фекаліях, а фармакотерапія має ураховувати епідеміологічні й індивідуальні дані щодо АБР. Поява тетрацикліну в дозі 500 мг (препарату Тетрамакс) відкриває лікарям давно очікувану можливість зручного застосування цього АБ в ерадикаційній терапії.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (584), 2024 р