2 лютого, 2022

Антимікробна резистентність: шляхи вирішення проблеми

Проблема антимікробної резистентності з кожним роком набуває актуальності в світі, а також зокрема в Україні, тому останнім часом для її вирішення вживаються активні адміністративні та практичні заходи. В листопаді відбувся IV міжнародний конгрес Antibiotic resistance STOP!, під час проведення якого висвітлювалися останні досягнення в боротьбі з антимікробною резистентністю і сфері лікування бактеріальних інфекцій.

Завідувач відділу антимікробної резистентності та інфекційного контролю державної установи «Центр громадського здоров’я Міністерства охорони здоров’я України» Роман Олександрович Колесник виступив із доповіддю «Протидія антимікробній резистентності в Україні: на що очікувати в 2022 році?».

Більшість випадків антимікробної резистентності пов’язана з інфекційними хворобами, що передаються під час надання медичної допомоги, тому профілактика цих інфекцій є надто важливою. В 2021 році в Україні відбулося чимало змін, які стосувалися боротьби із цією проблемою. Такий досвід допомагає зрозуміти, на що очікувати нам у майбутньому.

Так, у стаціонарних закладах охорони здоров’я нарешті розпочне діяти Протокол профілактики інфекційних хвороб, пов’язаних з наданням медичної допомоги, з акцентом на девайс-асоційовані інфекційні хвороби (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 3 серпня 2021 року № 1614). До цих хвороб належать катетер-асоційовані інфекції сечовивідних шляхів, а також катетер-асоційовані інфекції кровотоку та вентилятор-асоційовані інфекції. Крім того, акцент робиться на інфекції ділянки хірургічного втручання і на інфекції Clostridium difficile.
У 2021 році Україна першою з країн колишнього Радянського Союзу ухвалила інструкцію з адміністрування антимікробних препаратів (у т. ч. із моніторингом споживання) для закладів охорони здоров’я, що надають стаціонарну медичну допомогу. Відтепер у стаціонарах має з’явитися окрема особа, яка займатиметься винятково моніторингом призначення лікарями антимікробних препаратів. Окрім того, ця особа прописуватиме протоколи емпіричної антибіотикотерапії для будь-яких випадків, які стосуються того чи іншого закладу охорони здоров’я. Водночас запроваджується моніторинг споживання окремих антимікробних препаратів (антибіотики резерву та деякі найчастіше використовувані в Україні препарати – цефтріаксон, фторхінолони тощо). Це дозволить відстежувати раціональність використання антимікробних препаратів у закладах охорони здоров’я.

Нарешті з’явилися критерії визначення інфекційних хвороб, пов’язаних з наданням медичної допомоги, а також критерії визначення антимікробної резистентності, які допоможуть здійснювати епідеміологічний нагляд за інфекційними хворобами, пов’язаними з наданням медичної допомоги. Епідемічний нагляд буде як рутинним, так і дозорним. Рутинний епідемічний нагляд не підлягатиме звітуванню, дозорний – проводитиметься державною установою «Центр громадського здоров’я Міністерства охорони здоров’я України» 1 раз на 5 років.

Відтепер в Україні буде лише одна методологія визначення антибіотикорезистентності – EUCAST. Це надасть можливість клініцистам якісніше підбирати лікування для пацієнтів, а на регіональному та національному рівнях – проводити якісний аналіз даних і визначати чутливість для розробки протоколів лікування.

Дозорний епідемічний нагляд за антимікробною резистентністю (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 19.08.2021 року № 1766) припускає залучення 25 лабораторій.

Документом, що стосується суто хірургічних відділень, є проєкт уніфікованого клінічного Протоколу «Періопераційна антибіотикопрофілактика», який зобов’яже використовувати в операційних раціональні підходи до антибіотикопрофілактики.

Що стосується амбулаторно-поліклінічних закладів охорони здоров’я, то незабаром буде опубліковано наказ (наразі перебуває на розгляді Міністерства юстиції України), який змінить форму первинної облікової документації № 025/о і доповнить її важливим розділом, що стосуватиметься лікування пацієнтів антибіотиками, де сімейний лікар зазначатиме причину призначення препарату, дозування, дату відміни тощо. Це дозволить аналізувати доцільність використання антибіотиків під час амбулаторного лікування.

Завідувач кафедри госпітальної педіатрії Запорізького державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Геннадій Олександрович Леженко представив доповідь «Антибіотик-асоційована діарея (ААД). Огляд сучасних рекомендацій».

За даними ESPGHAN (Європейське товариство дитячої гастроентерології, гепатології й нутриціології), ААД – це діарея, яка з’являється одразу, через декілька тижнів або місяців після прийому антибактеріальних засобів (за умови виключення інших етіологічних чинників). У світі ААД зустрічається в кожного третього пацієнта, котрий приймає протимікробні засоби.

В дітей практично всі антибіотики, які застосовують як першу лінію терапії (пеніциліни, макроліди, цефалоспорини), здатні спричиняти діарею, причому захищені пеніциліни є «рекордсменами» за частотою цієї небажаної побічної реакції. За даними статистики, це саме ті препарати, які найчастіше призначають педіатри, сімейні лікарі та оториноларингологи.

До інших факторів ризику ААД належать тривалість і повторні курси антибіотикотерапії, комбінація декількох препаратів та призначення засобів, які виводяться із жовчю. Причинами ААД, безпосередньо пов’язаними з пацієнтом, є вік <6 та >65 років, наявність хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту, імунна недостатність, тяжкість основної патології, тривале перебування на стаціонарному лікуванні щодо хірургічних втручань. Саме під час перебування на госпітальному етапі хворий контактує із бактеріальної флорою, резистентною до більшості етіотропних препаратів.

Існує 3 ланки патогенезу розвитку діареї унаслідок прийому антибіотиків. Основний механізм розвитку ААД пов’язаний із впливом препарату на кишкову мікрофлору, що спричиняє її дисбаланс. Унаслідок цього порушуються метаболічні властивості симбіотичних мікроорганізмів, знижується вуглеводна ферментація та пригнічується утворення коротколанцюгових жирних кислот, що в результаті спричиняє осмотичне виділення води. Зменшення всмоктування рідини та електролітів у товстій кишці зумовлює розвиток діареї. Крім того, під впливом антибактеріальних препаратів втрачаються бар’єрні властивості здорової мікрофлори, що спричиняє проліферацію патогенів: Clostridium difficile, Candida albicans, Klebsiella oxytoca тощо. Ці інфекційні агенти проникають усередину клітин кишкового епітелію та руйнують його, що, своєю чергою, є причиною токсикогенної або інвазивної діареї, а в тяжких випадках – навіть коліту.

Ще один механізм розвитку ААД – посилення моторики шлунково-кишкового тракту на тлі антибіотикотерапії. Насамперед таку дію чинять засоби, що містять клавуланову кислоту. Оскільки найчастіше призначаються захищені напівсинтетичні пеніциліни в комбінації саме із цією діючою речовиною, в клінічній практиці лікарі нерідко спостерігають цю небажану реакцію, проте не лише клавуланова кислота може надавати такий ефект. Антибіотики із групи макролідів здатні стимулювати мотилінові рецептори кишки, цефтріаксон і цефоперазон – підсилювати кишкову перистальтику, спричиняючи біліарну недостатність та мальдигестію, а пеніциліни навіть можуть спровокувати сегментарний коліт. Саме тому така несприятлива дія препаратів на фізіологічні процеси в просвіті шлунково-кишкового тракту неодмінно проявляється виникненням ААД.

Зазвичай на тлі прийому антибіотиків розвиваються легкі та середні форми діареї, які поступово зникають навіть за відсутності адекватного лікування. На щастя, псевдомембранозний коліт із блискавичною маніфестацією є доволі рідкісним явищем. Саме інвазія Clostridium difficile асоційована з найтяжчим перебігом ААД. Однак прийом антибактеріальних засобів небезпечний не лише ризиком виникнення діареї. Найзагрозливіше порушення – втрата різноманітності мікробіому. В нормі чисельність симбіотичних бактерій перевищує кількість наших власних клітин у 10 разів; 98% з них локалізуються саме в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. Якщо в подальшому продовжиться активне винищення цієї групи мікроорганізмів, мікробіом кишечнику настільки обідніє, що це вплине на обмін речовин, імунітет, когнітивні здібності, а також зумовить значні несприятливі зміни розвитку нашого організму.

Крім відмови від нераціонального призначення антибіотиків, єдиним дієвим шляхом боротьби з ААД є використання пробіотичних препаратів. Згідно з рекомендаціями Всесвітньої гастроентерологічної організації, для профілактики ААД доцільно призначати Saccharomyces boulardii або Saccharomyces cerevisiae (рівень доказів 1А). Ці види мікроорганізмів також варто застосовувати для лікування гострої інфекційної діареї, про що зазначено в настановах 2017 року. В 2015 році Гарвардська робоча група створила рекомендації щодо застосування пробіотиків у випадку ААД, де зазначено про таке: крім вищезазначених штамів, перевагу слід надавати Lactobacillus rhamnosus (LGG) та Lactobacillus reuteri SD2112. У клінічних рекомендаціях Американської гастроентерологічної асоціації (2020) щодо профілактики інфекції Clostridium difficile в дорослих і дітей на тлі антибактеріальної терапії йдеться про доцільність використання пробіотиків у моно- чи комбінованій терапії:

перша позиція – Saccharomyces boulardii;
друга позиція – двоштамова комбінація Lactobacillus acidophilus CL1285 + Lacticaseibacillus casei LBC80R;
третя позиція – триштамова комбінація Lactobacillus acidophilus + Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus + Bifidobacterium bifidum;
четверта позиція – чотириштамова комбінація Lactobacillus acidophilus + Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus + Bifidobacterium bifidum + Streptococcus salivarius subsp. thermophiles.

Доцент кафедри загальної практики – сімейної медицини, фтизіатрії та пульмонології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кандидат медичних наук Владислав Ігорович Березняков виступив із доповіддю «Антибіотикотерапія негоспітальних пневмоній в умовах пандемії COVID‑19».

Правовими актами, що регламентують лікування негоспітальних пневмоній в умовах нинішньої пандемії є «жива» клінічна настанова «Клінічне ведення пацієнтів з COVID‑19» (оновлено 21.12.2021 року) і протокол «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби» (оновлено 11.11.2021 року).

Пневмонія – це гостре інфекційне захворювання переважно бактеріальної етіології, що характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень і наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації.

Згідно із класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я, захворювання на COVID‑19 помірної тяжкості характеризується наявністю клінічних ознак пневмонії (лихоманка, кашель, задишка, прискорене дихання), відсутністю ознак тяжкої пневмонії, у т. ч. SpO₂ ≥90% при диханні кімнатним повітрям. Тяжке захворювання проявляється клінічними ознаками пневмонії та 1 із таких симптомів: дихання >30/хв, тяжкий респіраторний дистрес-синдром або SpO₂ <90% при диханні кімнатним повітрям.

Згідно з настановою NICE (2021), до ознак тяжкого перебігу COVID‑19 у дорослих належать:

тяжка задишка в спокої;
пульсоксиметрія SpO₂ <94% при диханні кімнатним повітрям у спокої;
кровохаркання;
ціаноз губ або обличчя;
відчуття холоду та липкості з блідою шкірою;
колапс або непритомність;
зменшення діурезу.

Згідно із протоколом «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID‑19)», за легкого перебігу COVID‑19 (підтвердженого чи в разі підозри на нього) заборонено призначати антибіотики із профілактичною метою. В переважній більшості випадків їхнє призначення пацієнтам є недоцільним. При середньотяжкому перебігу COVID‑19 заборонено призначати антибіотики без обґрунтованої клінічної підозри; настанова NICE (2021) також забороняє використання антибіотиків для попередження або лікування COVID‑19 і наказує використовувати їх лише в разі суворої клінічної підозри на наявність додаткової бактеріальної інфекції.

Нещодавно проведене британське відкрите рандомізоване клінічне дослідження за участю 2582 пацієнтів із COVID‑19 (RECOVERY Collaborative Group. Lancet 2021; 397: 605-12) продемонструвало, що додавання до стандартного лікування азитроміцину не впливає на рівень смертності та тривалість перебування в стаціонарі. Отже, використання цього антибіотика в госпіталізованих хворих на COVID‑19 має обмежуватися лише тими випадками, коли пацієнти мають чіткі показання до застосування антимікробних препаратів.

Під час діагностики негоспітальної пневмонії слід мати на увазі, що її діагноз є визначеним (категорія доказів А) за наявності в хворого рентгенологічно підтвердженої вогнищевої інфільтрації легеневої тканини та не менше 2 клінічних ознак із таких:

гострий початок захворювання з температурою тіла >38 °C;
кашель з виділенням мокротиння;
фізикальні ознаки (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене та/або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації);
лейкоцитоз (>10×10⁹/л) та/або паличкоядерний зсув (>10%).

До інструментальних методів верифікації діагнозу пневмонії належать рентген (дослідження першої лінії) і комп’ютерна томографія. Останню слід використовувати з обережністю та з урахуванням ризиків (променеве навантаження). Для COVID‑19-пневмонії характерні такі ознаки: «матове скло», консолідація, crazy paving, периферичне розповсюдження ушкоджень і закруглена морфологія.

Що стосується антибіотикотерапії негоспітальної пневмонії, то слід ураховувати, що, за даними різних досліджень, її збудниками найчастіше є Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila тощо.

Найбільшу чутливість Streptococcus pneumoniae демонструє до амоксициліну, амоксициліну/клавуланату, цефтріаксону та пеніциліну (внутрішньовенно). Що стосується чутливості Streptococcus pneumoniae до не-β-лактамних антибіотиків (азитроміцин, кларитроміцин), то в Україні вона становить не >80%.

За легкого перебігу негоспітальної пневмонії може застосовуватися монотерапія захищеними пеніцилінами чи макролідами (або цефалоспоринами ІІ покоління). В разі середньотяжкого перебігу призначається амоксицилін/клавуланат + макролід або цефалоспорини ІІ-ІІІ покоління + макролід. У випадку алергії на β-лактами слід застосовувати респіраторні фторхінолони (моксифлоксацин або левофлоксацин).

Завідувач науково-організаційним відділом ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. академіка О. М. Лук’янової» НАМН України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ростислав Володимирович Марушко виступив із доповіддю «Досягнення та перспективи застосування альтернативних технологій в лікуванні бактеріальних інфекцій та зниженні антибіотикорезистентності».

Одним з альтернативних шляхів лікування бактеріальних інфекцій є використання бактеріофагів, котрі належать до класу вірусів.

Бактеріофаги є частиною імунної системи людини та здатні захищати організм від вторгнення бактерій; вони здатні руйнувати клітинні стінки лише тих бактерій, проти яких вони спрямовані. Внаслідок суворої родо- та видоспецифічності бактеріофаги не пригнічують нормальної мікрофлори кишечнику.

Перевагами бактеріофагів є те, що вони можуть використовуватися для лікування дітей раннього віку та вагітних. Присутність бактеріофагів у крові людини не завдає шкоди.

Бактеріофаги можна використовувати або незалежно, або в поєднанні з антибіотиками. Крім того, вони не спричиняють побічних токсичних та алергічних реакцій і не мають протипоказань.

Механізм дії бактеріофагів аналогічний механізму дії вірусів. Закріплюючись на бактерії, бактеріофаги вводять свій генетичний матеріал усередину, після чого ДНК бактеріофага перепрограмує геном бактеріальної клітини на створення нових фагів. Вихід останніх з бактеріальної клітини супроводжується її руйнуванням.

Тривалий час бактеріофаги залишалися незатребуваними, незважаючи на їхній високий терапевтичний потенціал. Однак останніми роками інтерес до них почав відроджуватися, що пов’язано зі швидким зростанням антибактеріальної резистентності. На сьогодні в дослідженнях бактеріофагів використовуються можливості сучасної молекулярної біології та генної інженерії.

Завдяки генній інженерії бактеріофаги модифікуються. Це дозволяє швидко отримувати штами фагів, які можуть уражати широкий спектр бактерій, або адаптовані бактеріофаги, що спрямовані на конкретні бактерії (персоналізована фаготерапія).

За даними літератури, фаготерапія має успіх (особливо в хворих, у котрих наявна множинна резистентність проти антибіотиків).

Бактеріофаги продукують ензибіотики – ферменти, що здатні безпосередньо лізувати мікроорганізми будь-якого типу резистентності. Розробкою ензибіотиків наразі активно займається значна частка наукових лабораторій у всьому світі.

Методи генної інженерії та біотехнології, зокрема молекулярне клонування, засновані на широкому використанні бактеріофагів як векторів для отримання рекомбінантних РНК.

Іншою альтернативою антибіотикам є quorum sensing (відчуття кворуму). Технологія була запропонована в 1994 році. В її основу лягло відкриття механізму взаємодії бактерії між собою. Було відмічено, що бактерії можуть координувати свої дії при активації quorum sensing. Патогенні бактерії набувають патогенних властивостей, синтезуються фактори вірулентності.

Основною мішенню терапевтичного впливу є низькомолекулярні сигнальні молекули – автоіндуктори. При низькій щільності популяції бактерій рівень автоіндукторів є низьким, але за її підвищення до критичного рівня кількість автоіндукторів збільшується; вони активізують систему quorum sensing, при цьому бактерії починають діяти скоординовано (таку поведінку бактерій називають соціальною).

Шляхом синтезу de novo із природних матеріалів отримано значну кількість з’єднань, здатних блокувати бактеріальне спілкування на різних стадіях. Отже, сьогодні «антикворумні» препарати розглядаються як нове покоління протимікробних ліків майбутнього. За прогнозами, масштабне застосування інгібіторів quorum sensing-систем очікується вже в наступному десятилітті.

Професор кафедри інфекційних хвороб Харківського національного медичного університету, доктор медичних наук Андрій Володимирович Бондаренко виступив із доповіддю «COVID‑19: загроза антибіотикорезистентності».

Майже 90% пацієнтів із COVID‑19 отримують антибіотики; їхнє надмірне застосування – основна причина масового поширення антибіотикостійких патогенних штамів. Якщо не вжити відповідних заходів, таке зловживання сприятиме довгостроковим негативним наслідкам.

До початку пандемії COVID‑19 найчастішим джерелом системних інфекцій, що зумовлювали смерть, були легені, при цьому інфекції нижніх дихальних шляхів обумовлювали ≈10% захворюваності та смертності в усьому світі. 75% усіх доз антибіотиків, що призначалися пацієнтам, використовувалися для лікування ГРІ, тоді як більшість з них мають вірусну етіологію й антибіотики для їхньої терапії є марними.

Етіологічним чинником негоспітальної пневмонії можуть бути не лише бактерії, а й віруси, в т. ч. коронавіруси.

Системний огляд, що містив 31 дослідження (n=10 762), виявив, що 25% пацієнтів із негоспітальною пневмонією мали вірусну інфекцію. Під час залучення до випробування використовували полімеразно-ланцюгову реакцію та зразки з нижніх дихальних шляхів, у результаті чого ці показники зростали до 44%. Частка змішаних та бактеріальних коінфекцій у хворих на негоспітальну пневмонію становила лише 10%. Отже, переважна кількість негоспітальної пневмонії була спричинена вірусами. Використання антибіотиків у всіх цих випадках не є ефективним.

Механізм ушкодження легень при COVID‑19 насамперед пояснюється ендотеліальним ушкодженням альвеолярних капілярів, що зумовлює прогресувальний ендотеліальний легеневий синдром із мікросудинним тромбозом. Пневмонія при COVID‑19 є вторинною; вона розвивається пізніше і далеко не завжди. Первинне – ушкодження клітин крові та запалення стінок судин (гемолітичний тромбоваскуліт). SARS-CoV‑2 зумовлює порушення кровотоку в мікросудинах, тромбози у великих і дрібних судинах, причому не лише в легенях, а й у серці, головному мозку, шкірі, нирках.

У протоколі «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби» чітко зазначено таке: антибактеріальні лікарські засоби для системного застосування (АТС J01) не діють на віруси, тому антибактеріальна терапія має застосовуватися в хворих на COVID‑19 лише за обґрунтованої підозри на наявність чи підтвердженої бактеріальної коінфекції та/або суперінфекції.

Недотримання клінічних рекомендацій спричиняє значне збільшення неефективності терапії (в 1,5 раза) та смертності (в 1,6 раза) (Menedez R. et al., 2005).

У 2019 році Всесвітня організація охорони здоров’я розробила систему AWaRe, яка класифікує антибіотики на 3 групи (доступу – Access, спостереження – Whatch, резерву – Reserve), щоб підкреслити важливість їхнього раціонального використання та ймовірності розвитку стійкості до протимікробних препаратів, причому щонайменше 60% антибіотиків, які використовуються з медичною метою, мають бути із групи доступу.

Під час призначення антибіотиків хворим на COVID‑19 варто керуватися такими принципами емпіричної антибактеріальної терапії:

не слід очікувати на результати мікробіологічних досліджень;
під час обрання антибіотиків необхідно враховувати місцеві дані про антимікробну стійкість та наявність інших факторів;
якщо пацієнт може приймати пероральні лікарські засоби, а його стан не надто тяжкий, призначаються пероральні антибіотики;
якщо хворого не госпіталізовано, оптимальним варіантом є застосування антибіотиків групи резерву.

Лише раціональне використання антибіотиків дозволить уникнути більшості нетривалих побічних ефектів антибіотикотерапії та наслідків зростання антибіотикорезистентності.

Професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), експерт Міністерства охорони здоров’я України, президент ГО «Асоціація анестезіологів України», доктор медичних наук Сергій Олександрович Дубров мав слово з доповіддю «Антибіотики та COVID‑19».

Чи потребує вірусна інфекція COVID‑19 призначення антибактеріальних препаратів? Однозначно, ні. На жаль, у сьогоднішній повсякденній практиці є дуже багато прикладів, коли під час амбулаторного чи стаціонарного лікування антибіотики призначаються за відсутності показань. Це є порушенням протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби».

Згідно із протоколом, при легкому ступені тяжкості COVID‑19 необхідно надати пацієнту інформацію щодо повноцінного харчування та відповідної регідратації, а також призначити симптоматичне лікування із застосуванням жарознижувальних засобів.

За підтвердженого COVID‑19 середнього ступеня тяжкості, крім зазначених заходів, у разі утруднення дихання рекомендовано перебувати в положенні лежачи на животі. Що стосується протимікробних засобів, то вони протипоказані та призначаються лише за наявності лабораторно підтвердженої супутньої бактеріальної інфекції або за обґрунтованої підозри на неї.

Госпіталізація за клінічними критеріями показана хворим із підтвердженим COVID‑19 або з підозрою на нього за наявності щонайменше 1 з таких ознак: частота дихання <10 або >30; SpO₂ ≤92%; порушення свідомості; наявність тяжкої супутньої патології (тяжкий перебіг артеріальної гіпертензії, некомпенсований цукровий діабет, імуносупресивні стани тощо).

Лише при тяжкому перебігу захворювання (за умови приєднання бактеріальної флори) рекомендується ретельно розглянути необхідність застосування протимікробних або протигрибкових засобів відповідно до локальної епідеміології. Пацієнтам у тяжкому стані слід розпочинати емпіричну протимікробну терапію з урахуванням усіх ймовірних збудників якнайшвидше (за можливістю протягом 1 год від установлення сепсису та протягом 4 год від установлення діагнозу бактеріальної пневмонії). При встановленні цього діагнозу слід звертати увагу на погіршення загального стану, лихоманку, появу гнійного мокротиння. З лабораторних показників найінформативнішим є рівень прокальцитоніну в крові (якщо він нормальний, показання до антибіотикотерапії зазвичай відсутні). За появи результатів мікробіологічних досліджень протимікробну терапію слід відкоригувати (за можливості скоротити); надалі щодня необхідно оцінювати її ефективність для своєчасного прийняття рішення про деескалацію.

Підготував Олександр Соловйов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (518), 2022 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (518), 2022 р.