24 березня, 2024
Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені
Цукровий діабет (ЦД) супроводжується низкою патологічних процесів, як-от інсулінорезистентність (ІР), ретинопатія, хронічна хвороба нирок, пошкодження судин із подальшим розвитком кардіоваскулярних захворювань. Нещодавні дослідження свідчать, що запалення є критично важливим для прогресування діабету; із хронічним запаленням тісно пов’язана ІР. Водночас було продемонстровано, що метформін чинить протизапальні ефекти шляхом взаємодії з різними молекулярними мішенями.
Цитокіни
Цитокіни є важливими молекулами в запальній відповіді й розглядаються як ґрунтовні терапевтичні мішені за різних захворювань. Антицитокінова терапія належить до інноваційного лікування злоякісних новоутворень, серцевої недостатності, ревматоїдного артриту (РА), лімфогістіоцитозу.
Одним з основних запальних цитокінів є фактор некрозу пухлини (TNF). У дослідженнях in vitro та in vivo встановлено, що метформін пригнічує опосередковане ліпополісахаридом (ЛПС) продукування TNF, що, зокрема, пояснює його нефропротекторну дію. Оскільки інгібітори TNF, як-от інфліксимаб, етанерцепт чи адалімумаб, є високоефективними за РА й інших автоімунних захворювань, анти-TNF активність метформіну може бути корисною в таких пацієнтів. Також відомо, що TNF пов’язаний з ІР при ЦД 2 типу, тож зниження рівня цього цитокіну може бути додатковим протидіабетичним механізмом дії метформіну.
Інтерлейкін‑6 (IL‑6) – цитокін, який виробляється стромальними й запальними клітинами та стимулює лімфоцити. Метформін пригнічує експресію IL‑6 у макрофагах й ендотеліальних клітинах в умовах запального процесу, а також зменшує IL‑6-індуковану запальну відповідь.
Трансформувальний фактор росту бета (TGFβ) є цитокіном, котрий регулює імунну відповідь і загоєння. Встановлено, що метформін інгібує експресію TGFβ й TGFβ-опосередковані проліферацію та міграцію клітин. Ці механізми можуть пояснювати кардіо- та вазопротекторні властивості метформіну, тому що TGFβ бере участь у фіброзі різних тканин, включно із судинами.
Ядерний фактор каппа В
Ядерний фактор каппа В (NF‑κB) – головний транскрипційний чинник, котрий може активуватися різними стимулами й регулює інші запальні медіатори: TNF, IL‑1β, IL‑6 та ін. Активація NF‑κB притаманна хронічним запальним захворюванням, як-от виразковий коліт, розсіяний склероз, атеросклероз. У численних дослідженнях доведено, що метформін впливає на сигнальний шлях NF‑κB, зменшуючи запалення.
Білок HMGB1
HMGB1 (high mobility group box 1) є багатофункціональним білком внутрішньо- та позаклітинного простору, локалізується переважно в ядрі. У позаклітиний простір HMGB1 пасивно дифундує в пошкоджених клітинах та активно секретується лейкоцитами. Вивільнений HMGB1, власне, є асоційованим із пошкодженням молекулярним патерном (DAMP) та функціонує як цитокін і хемокін, індукуючи запальні відповіді. Крім того, HMGB1 є лігандом Toll-подібного рецептора 4 (TLR4). Нещодавні дослідження свідчать, що метформін пригнічує HMGB1-індуковане запалення потрійним шляхом: знижує експресію, зменшує вивільнення макрофагами та безпосередньо зв’язується з позаклітинним HMGB1.
Toll-подібний рецептор 4
TLR4 є одними з патерн-розпізнавальних рецепторів, експресованих запальними клітинами, як-от макрофаги та нейтрофіли. Активація TLR4 викликає запальну відповідь, особливо проти вірусної, бактеріальної чи грибкової інфекції. TLR4 розпізнають ЛПС (компонент грамнегативних бактерій) і деякі DAMP: кальцій-зв’язувальний протеїн S100 (S100A4), білок теплового шоку HSPB5 та, серед інших, HMGB1. TLR4 індукують активацію або транскрипцію вищезгаданих молекулярних мішеней метформіну, зокрема NF‑κB, TNF, IL‑6 та TGFβ. Метформін зв’язується з HMGB1 – лігандом TLR4, отже, діє як прямий інгібітор сигнального шляху TLR4.
Каспази
Каспази – ферменти родини цистеїнової протеази, задіяні в регуляції клітинного циклу, диференціації клітин, апоптозу та запалення. Багато факторів, як-от патогени, DAMP і цитокіни, активують каспази з подальшим розвитком запалення та смертю клітин. Встановлено, що метформін інгібує активність каспази‑3 та каспази‑8 на моделі ЛПС‑індуваного запалення та каспази‑3 у лімфоцитах. Крім того, комп’ютерне моделювання засвідчило, що метформін, імовірно, безпосередньо зв’язується з каспазою‑3. При цьому метформін регулює апоптоз двома шляхами: залежним і незалежним від каспаз.
NRF2
Окислювальний стрес тісно пов’язаний із запаленням, розвитком і прогресуванням кардіоваскулярних захворювань, неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), злоякісних пухлин і нейродегенеративної патології. Фактор транскрипції NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) регулює антиоксидантні гени і виконує протизапальну функцію. На моделі НАЖХП метформін підвищував рівні NRF2 та експресію відповідного гена NFE2L2 у печінці.
AMPK
Енергетично чутлива аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа (AMPK) є найвивченішою мішенню метформіну. Останній активує AMPK шляхом прямого зв’язування, а також опосередковано завдяки збільшенню співвідношення АМФ/АТФ. AMPK впливає на загальні та специфічні клітинні функції: енергетичний метаболізм, гліколіз і глюконеогенез, синтез білків, холестерину, тригліцеридів і жирних кислот, запалення й автофагію тощо. Вважають, що антинеопластична дія метформіну забезпечується переважно завдяки активації AMPK, що порушує енергетичний баланс у пухлинних клітинах.
|
Таблиця. Молекулярні мішені протизапальної дії метформіну |
||
|
Молекула |
Пов’язані патологічні процеси та захворювання |
Джерела |
|
TNF |
Інсулінорезистентність, новоутворення, метаболічний синдром, |
Tsoyi et al., 2011; Horiuchi & Sakata et al., 2017 |
|
IL-6 |
Порушення імунітету, старіння, астма, демієлінізувальні хвороби, ревматичні хвороби, хвороби печінки, новоутворення, депресія |
Tsoyi et al., 2011; Kim et al., 2014; Xiong et al., 2021 |
|
TGFβ |
Фіброз судин, новоутворення, інфекції, хвороби серця, ожиріння, |
Cheng et al., 2016; Chiang et al., 2017 |
|
NF-κB |
Хронічні запальні захворювання, ожиріння, старіння, артеріосклероз, новоутворення, залежність від психоактивних речовин |
Isoda et al., 2006; Chiang et al., 2017; Alzokaky et al., 2023 |
|
HMGB1 |
Пошкодження клітин, артеріосклероз, ішемія, системні запальні захворювання |
Tsoyi et al., 2011; Huang et al., 2018; Horiuchi & Sakata et al., 2017 |
|
TLR4 |
Пошкодження клітин, інфекції, новоутворення, нейродегенеративні захворювання |
Isoda et al., 2006; Chiang et al., 2017; Horiuchi & Sakata et al., 2017 |
|
Каспаза-3 |
Апоптоз, міграція клітин, диференціація гемопоетичних |
Yuan et al., 2012; Mxinwa et al., 2022; Alzokaky et al., 2023 |
|
Каспаза-8 |
Апоптоз, міграція клітин |
Yuan et al., 2012 |
|
NRF2 |
Кардіоваскулярні захворювання, нейродегенеративні захворювання, новоутворення, атеросклероз |
Dwivedi et al., 2023 |
|
AMPK |
Енергетичний метаболізм, ріст клітин, адаптація до фізичних |
Zhou et al., 2011; Kalender et al., 2010; Zhang et al., 2012 |
Отже, метформін має мультитаргетні протизапальні ефекти, які можуть бути корисними за різноманітних захворювань (табл.). Одним із протидіабетичних механізмів метформіну є пригнічення глюконеогенезу в печінці, і саме її вважають головним цільовим органом. Через це в багатьох дослідженнях для вивчення протизапальних властивостей метформіну використовували модель гепатиту. Також оцінювали здатність метформіну пригнічувати запалення в нирках, судинах, скелетних м’язах. Добре відомо, що в пацієнтів із діабетом пошкоджуються судини внаслідок хронічного запалення. Протидія цьому процесу, імовірно, є механізмом кардіопротекторних ефектів метформіну, продемонстрованих у клінічних дослідженнях.
Від редакції
Метформін був синтезований понад 100 років тому, для лікування діабету його почали використовувати з 1957 р. Попри впровадження нових гіпоглікемічних агентів метформін дотепер залишається протидіабетичним препаратом № 1 у світі. Науковий інтерес до вивчення його властивостей дедалі зростає: приміром, у базі PubMed лише за 2023 р. міститься понад 2600 пов’язаних публікацій. Поза схваленими показаннями метформін використовується при ожирінні, у профілактиці й лікуванні синдрому полікістозних яєчників, при гестаційному діабеті, для профілактики діабету та сповільнення старіння. Нові молекулярні мішені метформіну розширюють перспективи застосування препарату за кардіоваскулярних, хронічних запальних, нейродегенеративних захворювань тощо.
В Україні лікарі та пацієнти вже багато років обирають якісний і доступний метформін європейського виробництва, представлений лінійкою препаратів Сіофор® від компанії «Берлін-Хемі» (Німеччина). Різні дозування (500, 850 та 1000 мг), а також наявність пролонгованої форми Сіофор® XR 1000 дають можливість підібрати оптимальне лікування залежно від індивідуальних характеристик, потреб і цілей кожного пацієнта. Сіофор® можна застосовувати в монотерапії або разом з іншими гіпоглікемічними препаратами (наприклад, глімепіридом), а також з інсуліном.
Список літератури знаходиться в редакції.
Адаптовано за: Sakata N. The anti-inflammatory effect of metformin:
The molecular targets. Genes Cells. 2024 Feb 4. doi: 10.1111/gtc.13098.Online ahead of print.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (565), 2024 р