7 березня, 2023

Наносрібло в оториноларингології: нові можливості та перспективи

Останніми десятиліттями значні дослідницькі зусилля в медицині спрямовано на розвиток нанотехнологій. Ця міждисциплінарна галузь тісно пов’язана з фізикою, хімією, молекулярною біологією, медициною та інженерними розробками. Застосування нанотехнологій у медицині об’єднане терміном «наномедицина» і спрямоване на покращення діагностики та лікування різних захворювань. Використання нанотехнологій у медицині переважно пов’язане із формуванням різних наночастинок з унікальними властивостями, зумовленими особливостями їхньої структури, що дозволяють створювати на їх основі нові матеріали та пристрої.

Значна частка досліджень наномедицини спрямована на оцінку наночастинок, отриманих із благородних металів, як-от срібло та золото, що мають специфічні хімічні, біологічні, фізичні властивості. Зокрема, увага зосереджена на наночастинках срібла (AgNP), які тривалий час використовуються як антибактеріальні засоби в галузі охорони здоров’я, косметиці, при зберіганні харчових продуктів та в текстильних покриттях [1].

У нанорозмірі срібло демонструє унікальні електричні, оптичні та каталітичні властивості, має антимікробну активність проти різноманітних патогенних мікроорганізмів, у т. ч. із мультирезистентністю. І саме виняткова антибактеріальна активність AgNP привернула увагу дослідників [4]. Доведено, що AgNP мають високий потенціал для розробки нових протимікробних агентів, засобів для доставки ліків, діагностичних платформ, покриттів для біоматеріалів і медичних пристроїв, матеріалів для відновлення та регенерації тканин [1].

Здавна в побуті людство використовувало протимікробні властивості срібла: римляни зберігали вино в срібному посуді, друїди застосовували срібло для зберігання їжі, китайські імператори їли срібними паличками. Згадку про медичне застосування срібла можна знайти в письменах стародавніх єгиптян. Авіценна (перський науковець, лікар, філософ) використовував срібну тирсу як очищувач крові, Парацельс (лікар епохи Відродження) – нітрат срібла (AgNO₃) як очисний і припікальний засіб для лікування ран. У стародавній індійській медичній системі (Аюрведа) срібло було описано як терапевтичний засіб від багатьох захворювань.

Його розчинні солі застосовувалися для лікування психічних захворювань, епілепсії, нікотинової залежності, гастроентериту, стоматиту та захворювань, що передаються статевим шляхом, у т. ч. сифілісу, гонореї.

Один із перших внесків у медичне використання срібла було зроблено Джеймсом Сімсом (1813-1883 р.), який почав застосовувати тонкий срібний дріт для накладання швів на рани. В 1880 р. німецьким акушером Карлом Креде, який ввів використання 1-2% розчину AgNO₃ як очні краплі для запобігання гонорейній офтальмії у немовлят. Цей метод був широко вживаним до введення сучасних антибіотиків.
Інші агенти, отримані зі срібла, як-от крем із сульфадіазину срібла (AgSD), використовувалися хірургами як місцеве лікування для загоєння опікових ран.

Вивчення знезаражувальних властивостей срібла розпочалося наприкінці XIX ст.; саме тоді були отримані перші медичні препарати, що містять срібло. На початку XX ст. у комерційному продажу з’явилися препарати колоїдного срібла, що складалися із дрібних частинок срібла, зважених у рідині. Такі препарати поширювалися як зареєстровані для продажу в аптеках ліки під марками Collargol, Argyrol та Protargol і використовувалися переважно для лікування бактеріальних інфекцій.

! До початку застосування антибіотиків у 40-х роках минулого століття срібло та його сполуки залишалися найпотужнішими антимікробними засобами. Останнім часом його протимікробні властивості знову почали привертати до себе увагу. Це пов’язано зі зростанням алергічних ускладнень антибактеріальної терапії, з токсичною дією антибіотиків, виникненням грибкових уражень та дисбіотичних порушень після тривалої антибактеріальної терапії, а також появою стійких штамів збудників до антибіотиків.

Варто зауважити, що срібло не є фізіологічним елементом в організмі; при застосуванні всередину препаратів срібла воно може поступово накопичуватися і мати токсичні побічні ефекти.

Національний інститут охорони здоров’я США (NIH) також попереджає, що колоїдне срібло може викликати серйозні побічні ефекти. Найпоширенішим є аргірія – синювато-сіре забарвлення шкіри, яке є незворотним [9].

Останні досягнення в галузі нанотехнологій дозволили виробляти чисте срібло у вигляді наночастинок, які є ефективнішими та безпечнішими, ніж іони срібла. Це відкрило нові стратегії використання чистого срібла проти широкого спектра патогенів, особливо мультирезистентних, які складно лікувати доступними антибіотиками [3].

Срібло – недорогий природний ресурс, однак застосування наноматеріалів на його основі було обмежене через їхню нестабільність, як-от окислення в рідині, що містить кисень. Попередні відкриття показали, що на фізичні, оптичні, каталітичні властивості AgNP впливають їхній розмір, розподіл, морфологічна форма, властивості поверхні, які можна модифікувати різноманітними синтетичними методами, відновниками та стабілізаторами.

AgNP – це клас 0-вимірних частинок (0D nanomaterials), що мають розмір від 1 до 100 нм [1]. Розмір AgNP можна регулювати відповідно до конкретного застосування, наприклад, AgNP, підготовлені для доставки ліків, здебільшого мають розмір біля 100 нм [2]. Протимікробна активність AgNP змінюється відповідно до їхнього розміру. При збільшенні розміру антимікробна активність зменшується [7].

Дослідження продемонстрували, що AgNP взаємодіють з бактеріальною мембраною та проникають до мікробної клітини, викликаючи різкі порушення її функцій, структурні ушкодження та загибель [1].

Найвідоміші шляхи антимікробної дії AgNP [5]:

прилипають до поверхні мікробної клітини, що призводить до ушкодження мембрани та зміни транспортної активності;
проникають усередину мікробних клітин і взаємодіють із клітинними органелами та біомолекулами, впливаючи на відповідні клітинні механізми;
спричиняють збільшення АФК (активних форм кисню) всередині мікробних клітин, що зумовлює ушкодження клітин;
модулюють клітинну сигнальну систему, викликаючи зрештою загибель клітини.

Сполуки на основі Ag виявляють сильну біоцидну дію щонайменше на 12 видів бактерій, у т. ч. мультирезистентних штамів, як-от стійкий до метициліну S. aureus (MRSA), мультирезистентний P. aeruginosa, стійкий до ампіциліну E. coli O157: H7 та резистентний до еритроміцину S. pyogenes. Важливо також, що AgNP, маючи широкий спектр антибактеріальної дії, є нетоксичними для організму людини в низьких концентраціях.

Механізм дії AgNP як противірусного та віруліцидного засобу вже вивчений проти кількох вірусів з оболонкою. Віруліцидні агенти відрізняються від вірусостатичних тим, що діють безпосередньо на вірус, швидко лізуючи вірусні мембрани при контакті або зв’язуючись із білками оболонки вірусу.

Є припущення, що AgNP зв’язуються з ділянками дисульфідних зв’язків глікопротеїну gp120 вірусної оболонки ВІЛ‑1 та інгібують вірус.

Існують докази високої спорідненості наночастинок до ДНК вірусу гепатиту B (HBV) та позаклітинних віріонів різного розміру (10 та 50 нм). Окрім того, було продемонстровано, що AgNP також можуть інгібувати продукцію РНК HBV і позаклітинних віріонів in vitro. Ag у різних формах інактивує віруси шляхом денатурації ферментів за допомогою реакцій із сульфгідро-, аміно-, карбоксильними, фосфатними та імідазольними групами [3].

Світовою науковою спільнотою також останніми роками активно обговорюється можливість застосування наночастинок міді в ролі ефективної противірусної субстанції. Цей аспект активності наноміді на сьогодні ще вивчається. Опубліковано декілька наукових робіт із вивчення противірусної активності наночастинок міді, аналіз яких підтверджує високу віруліцидну активність цих сполук щодо збудників інфекцій різної природи [8].

Також було опубліковано дослідження, що демонструє синергічні ефекти AgNP і різних сполук, як-от рослинні екстракти, полімери або антибіотики, що є приводом для розробки альтернативного лікування в боротьбі зі штамами, стійкими до множинних лікарських засобів, без ризику сприяння появи нових резистентних штамів.

! У декількох дослідженнях розглядалася антимікробна активність AgNP у поєднанні з антибіотиками. Результати довели, що спільна дія є ефективнішою, оскільки AgNP змінюють цілісність і потенціал мембрани, підвищуючи її проникність та дозволяючи легше проходити антибіотикам [4].

Здатність протидіяти бактеріальним інфекціям in vivo була розглянута в дослідженні з використанням азлоциліну в кон’югації з AgNP проти P. aeruginosa. Поряд із підтвердженням посиленого антибактеріального ефекту «антибіотик + AgNP» це дослідження продемонструвало, що кон’югат азлоцилін-AgNP здатний зменшити колонізацію P. aeruginosa в селезінці мишей. Ipe та співавт. провели складніше випробування, під час якого, крім оцінки спільної бактерицидної здатності антибіотиків і AgNP, оцінювали їхню цитотоксичність, щоб установити біосумісні дози із фібробластами людини. Встановили, що нетоксична доза для цієї клітинної лінії становила 1 мкг/мл. Результати дослідження показали бактерицидну дію 1 мкг/мл AgNPs у поєднанні з різними антибіотиками навіть для штамів, стійких до антибіотиків. Отже, доза біосумісного AgNP довела синергічну дію з антибіотиками різних класів.

Одне з останніх досліджень також засвідчило синергічний ефект наночастинок і антибіотиків, але в цьому випадку AgNP були безпосередньо синтезовані з використанням ампіциліну (Amp) як відновника та блокувального агента. Антибактеріальні властивості Amp-AgNP були оцінені проти чутливих і стійких до ліків грампозитивних та грамнегативних бактерій. У всіх випадках комплекс Amp-AgNPs виявився ефективнішим, ніж ампіцилін або окремо хімічно синтезовані AgNP проти чутливих і стійких до ліків бактерій.

Літературні дані підтверджують, що антибактеріальна дія AgNP проти мікроорганізмів, патогенних для людини, є зіставною або перевершує активність антибіотиків, які зазвичай використовуються для боротьби з такими мікроорганізмами [4].

Для подальшого вдосконалення терапії рекомендується використовувати комбінацію AgNP‑антибіотик проти резистентних патогенних штамів, оскільки AgNP показали синергетичний антимікробний ефект при застосуванні в комбінації з антибіотиками [5].

В антибактеріальному ефекті важливою також є здатність засобу взаємодіяти з біоплівками. Особливо актуальна ця проблема в оториноларингології, оскільки від 70 до 90% запальних процесів ЛОР‑органів пов’язані з утворенням біоплівок.

Синтезовані AgNP із розподілом розмірів 20-100 нм здатні перешкоджати утворенню біоплівки. Крім того, було показано, що ці AgNP можуть руйнувати існуючі біоплівки деяких патогенних бактерій. Схема впливу AgNP на бактеріальні біоплівки продемонстрована на рисунку. Отже, AgNP можна розглядати як потенційні антибіоплівкові агенти для багатьох біомедичних застосувань [6].

Рис. Влив наноколоїдного срібла на біоплівку

! З огляду на вищезазначені аспекти на особливу увагу заслуговує новий продукт від компанії Альпен Фарма – Колдісепт наноСІЛЬВЕР, який [10]:

містить наноколоїдне срібло (AgNP);
захищає від вірусів та бактерій;
стимулює відновлення слизової оболонки;
сприяє зменшенню запалення;
утворює захисний шар;
не пересушує слизову оболонку, не містить спирту та антибіотиків;
має комплексну дію: антибактеріальну, противірусну, протизапальну, відновлювальну.

До складу Колдісепту входять наносрібло, наномідь, ірландський мох (має антимікробні ефекти, діє синергічно з AgNP, посилює їхню дію).

Колдісепт містить AgNP у вигляді нанопластинок, що дозволяє їм легко прилипати до різноманітних поверхонь, у т. ч. бактерій та вірусів.
AgNP Колдісепту разом з екстрактом ірландського моху створюють захисний шар гелю, який перешкоджає проникненню інфекції.

Засіб діє на релевантних збудників і біоплівки, допомагає попередити зайве застосування антибіотиків, покращує результат лікування при антибіотикотерапії.

Залежно від форми випуску Колдісепт наноСІЛЬВЕР рекомендований при різних патологіях ЛОР‑органів:

спрей для горла – в разі запалення слизових оболонок порожнини рота та горла; запалення мигдаликів; стану після видалення мигдаликів;
назальний спрей – при інфекційному, алергічному чи атрофічному риніті; як підтримувальне лікування риносинуситу; в разі застосування препаратів, які ушкоджують епітелій слизової оболонки носа;
вушні краплі – при запаленні зовнішнього слухового проходу, спричиненому бактеріальними та грибковими інфекціями.

Висновки

Розвиток нанотехнологій надав поштовх до використання благородних металів у нанорозмірах для лікування захворювань, зумовлених вірусами, бактеріями та грибами. AgNP чинять віруліцидну та бактерицидну дію широкого спектра [3]. Використання AgNP сприяє зменшенню дози антибіотика, необхідної для досягнення ефективної антибактеріальної активності, зменшуючи в такий спосіб імовірність побічних ефектів. Наночастинки можуть утворювати комплекси та діяти як носії ліків, покращуючи їхнє вивільнення, селективність, терапевтичний ефект. Вони проявляють антибактеріальну дію на різні типи бактерій, у т. ч. грамнегативні та грампозитивні, а також стійкі штами [4].

Як альтернативу стандартним методам лікування бактеріальних та вірусних інфекцій ЛОР‑органів можна розглядати Колдісепт наноСІЛЬВЕР.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Олена Костюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (539), 2023 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (539), 2023 р.