Заключение Министерства здравоохранения Украины относительно безопасности нимесулида

27.03.2015

В настоящее время благодаря значительным успехам современной медицины синтезируется огромное количество высокоэффективных лекарственных средств. Фармацевтический рынок интенсивно пополняется новыми препаратами отечественного и зарубежного производства. Однако первостепенное значение при выборе медикаментов имеет профиль их безопасности. Перед поступлением на фармацевтический рынок препарат проходит сложный механизм клинических исследований. Несмотря на доказанную эффективность и безопасность, некоторые препараты не выдерживают проверки временем и через несколько лет могут быть опасными для применения. Кроме того, научные данные зачастую не совпадают с результатами анализа побочных явлений препарата, что в полной мере относится и к проблеме безопасности нимесулида. 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одна из наиболее часто назначаемых групп медикаментов для лечения различных заболеваний взрослых и детей. НПВП имеют противовоспалительные, жаропонижающие и анальгетические свойства. Механизм действия препаратов этой группы заключается в блокаде циклооксигеназы (ЦОГ), что способствует снижению количества простагландинов – гормоноподобных веществ, участвующих в процессах воспаления, агрегации тромбоцитов, повышения проницаемости кровеносных сосудов и др.

История препаратов этой группы довольно интересна и поучительна. У многих представителей НПВП, применяемых в течение десятилетий, лишь спустя годы обнаружены побочные явления, которые могут привести к тяжелым осложнениям. Более того, учитывая высокую частоту назначения этих препаратов, фармацевтическая индустрия проводит все новые и новые исследования в этой области, разрабатывая современные препараты и улучшенные производные уже существующих. Однако это не всегда оправдывает ожидания. 

Препараты из группы НПВП довольно часто вызывают нежелательные эффекты, такие как повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, задержку жидкости в организме как результат блокирования ЦОГ в канальцах почек, гемолиз эритроцитов (как правило, у детей до 1 года или у лиц с генетической предрасположенностью), лейкопению, агранулоцитоз, анемию, тромбоцитопению, ретинопатию и кератопатию, синдром Рея, токсический гепатит (при длительном приеме препарата) и различные аллергические реакции. Так, аспирин может привести к серьезным заболеваниям, в частности к так называемой аспириновой астме (синдрому Видаля). Кроме того, относительно недавно было доказано, что лечение детей аспирином увеличивает риск развития синдрома Рея – заболевания, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов (преимущественно печени) и приводящего в 20-40% случаев к смертельному исходу. В связи с этим в большинстве стран Западной Европы, Северной Америки и в России ацетилсалициловая кислота не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 12-14 лет в качестве жаропонижающего средства.
Еще одним известным препаратом, широко используемым в настоящее время в Украине, является анальгин (метамизол натрия). Его до сих пор назначают детям, даже грудного возраста. Действительно, по своему жаропонижающему и противоболевому эффекту анальгин занимает ведущее место среди НПВП. Однако, несмотря на преимущества эффекта фармакологических препаратов пиразолонового ряда, они имеют выраженные побочные действия. Одним из самых серьезных осложнений при назначении анальгина является развитие агранулоцитоза и тяжелых гемолитических кризов с последующей острой почечной недостаточностью. Препараты этой группы также оказывают минералокортикоидное действие, повышая секрецию вазопрессина, что, в свою очередь, вызывает в организме задержку солей натрия, воды и бактериальных токсинов. У детей это может привести к усугублению явлений инфекционного токсикоза, развитию отека мозга и появлению судорог.
В связи с тем что степень риска развития смертельных побочных действий анальгина превысила его терапевтический эффект, в начале 70-х годов он был запрещен к применению в практической медицине во многих странах мира, таких как США, Австралия, Италия, Мексика, Ирландия, Дания, Швеция, Норвегия, Египет, Саудовская Аравия, Кувейт. В ряде стран анальгин разрешен к применению лишь в крайних случаях, когда другие НПВП не оказывают должного терапевтического эффекта либо их применение связано с риском развития тяжелых побочных реакций. 

В 1985 г. швейцарская компания Helsinn Healthcare вывела на фармацевтический рынок препарат нимесулид, получив лицензию и эксклюзивные права на его производство от компании 3M-Riker в 1980 г. В дальнейшем компания Helsinn выдавала лицензии на оригинальный нимесулид разным фармацевтическим фирмам-производителям.

Нимесулид – противовоспалительный препарат из класса сульфонанилидов – селективно и конкурентно ингибирует ЦОГ-2, тем самым оказывая противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Нимесулид обратимо блокирует образование простагландина Е2 в очаге воспаления и восходящих путях ноцицептивной системы. В незначительной степени нимесулид действует на ЦОГ-1, практически не препятствуя образованию простагландина Е2 в физиологических условиях, благодаря чему снижается количество побочных эффектов препарата. 
Нимесулид был открыт еще до начала «эры селективных ЦОГ-2-ингибиторов». Вскоре произошло революционное научное открытие механизма действия НПВП, заключающееся в блокаде фермента ЦОГ, а также их патологических (ЦОГ-2) и физиологических (ЦОГ-1) эффектов. Это событие послужило началом синтеза ряда селективных ингибиторов ЦОГ-2, которые имеют лучший профиль переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта. В дальнейшем было обнаружено, что нимесулид обладает свойствами селективности в отношении ЦОГ-2. Таким образом, он составил конкуренцию новым, синтезированным с учетом механизма избирательной ингибиции ЦОГ дорогостоящим препаратам. Поэтому обладателями лицензии на производство нимесулида стали крупнейшие мировые фармацевтические компании. В нашей стране препараты с этим действующим веществом представлены под торговыми названиями Нимегезик, Найз, Нимесил, Найсик, Нимид, Месулид, Нимулид, Ремесулид и др.
Еще несколько лет назад нимесулид стал своеобразной революцией в терапии многих патологических состояний. Его назначали при различных ревматологических заболеваниях (ревматоидный артрит, остеоартроз, артриты различной этиологии), артралгиях, миалгиях, послеоперационных и посттравматических болях, бурситах, тендинитах, альгодисменорее, зубной и головной боли, а также при лихорадке различного генеза. Со временем препарат начал вытеснять другие НПВП, в частности анальгин, мефенаминовую кислоту и даже парацетамол. Многие педиатры назначали нимесулид маленьким детям, в том числе грудного возраста, и делали это необоснованно, ведь уже тогда появились данные о побочных явлениях, вызываемых этим препаратом. 

По прошествии 15 лет после появления нимесулида на фармацевтическом рынке, примерно с 2000 г., развернулась активная дискуссия среди врачей и организаторов здравоохранения по поводу целесообразности применения нимесулида ввиду потенциальной гепатотоксичности. Ареной для этих дискуссий стали известные зарубежные и российские медицинские издания. Так, в одном из номеров «Российского педиатрического журнала» нимесулид был назван «самым токсичным из всех НПВП». 

В Швейцарии было проведено исследование, которое установило причинно-следственную связь между применением нимесулида и возникновением гепатотоксических эффектов. В Италии описаны случаи печеночной недостаточности у новорожденных, матери которых принимали этот препарат во время беременности.
Большое количество сообщений о небезопасности нимесулида послужило причиной отказа от его регистрации в США, Австралии, Канаде и Скандинавских странах. В таких странах, как Португалия, Шри-Ланка, Израиль, применение нимесулида было ограничено. В 2002 г. Финляндия изъяла этот препарат с фармацевтического рынка, вскоре этому примеру последовала Испания, а в мае 2007 г. – Ирландия. Однако в большинстве стран нимесулид все еще разрешен детям старше 12 лет. 
С другой стороны, некоторые авторы отмечают, что частота поражения печени при назначении нимесулида не превышает таковую при приеме других НПВП. А гепатотоксичность нимесулида была «смоделирована» конкурирующими фармацевтическими организациями. Кроме того, по утверждению специалистов, анализ публикуемой информации не всегда можно признать объективным. Например, сторонники ограничения использования нимесулида в педиатрической практике в качестве аргумента нередко приводят ссылки на литературные источники, в которых гепатотоксичность нимесулида фигурирует исключительно в качестве ключевого слова и не доказана в содержании статьи.

За 15 лет использования нимесулида, с 1985 по 2001 гг., была получена информация только о 195 случаях неблагоприятных реакций, из них 123 – серьезных. А за этот период времени препарат получали более 304 млн человек! Таким образом, частота развития гепатопатий при лечении нимесулидом составляет 0,1 на 100 тыс. пациентов. 

Интересно, что с 1985 по 1998 гг. было зарегистрировано 25 случаев гепатопатий, ассоциированных с приемом нимесулида, а в последующие 3 года их количество возросло до 170 случаев. Такие данные можно объяснить повышенным вниманием к этой проблеме или другими причинами, в том числе увеличением заболеваемости вирусными гепатитами. 
Также о преувеличении масштабов проблемы нимесулидиндуцированных гепатопатий говорят ведущие гепатологи зарубежных стран, по мнению которых, НПВП находятся на последнем месте в рейтинге причин лекарственных поражений печени и значительно уступают по частоте развития этого осложнения антибиотикам, противотуберкулезным средствам и антиконвульсантам. Известен также тот факт, что НПВП-индуцированные гепатопатии в большей степени зависят от генетических, инфекционных, алиментарных факторов, нежели от собственно механизма действия НПВП. 
В электронных базах данных Cochrane и PubMed представлены результаты 16 контролируемых клинических исследований нимесулида у 1254 детей в возрасте от 22 до 140 мес; в 9 из этих исследований препаратом сравнения был парацетамол. 

Данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что нимесулид более эффективен по сравнению с парацетамолом и ибупрофеном при сопоставимой частоте побочных реакций. 
Однако 24 июля 2003 г. Комитет по лекарственным средствам для использования у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use – СHМР) EMEA в научном заключении рекомендовал ограничить применение нимесулида лечением острых болевых синдромов, терапией боли при остеоартрозе, первичной дисменореи, а топических форм – лечением боли при растяжении связочного аппарата и травматических тендинитах. Кроме того, в декабре 2003 г. СHМР запретил продажу таблеток нимесулида 200 мг. 

15 мая 2007 г. Ирландский совет по лекарственным средствам (Irish Medicines Board – IMB) объявил о прекращении маркетинга и продажи препаратов нимесулида в таблетированных формах. Ранее IMB уже обращался к специалистам здравоохранения по поводу риска развития побочных реакций со стороны печени при применении нимесулида (WHO, 2007). Так, из Национального центра трансплантации печени университетского госпиталя Святого Винсента поступили сообщения о 6 пациентах, которым после применения препарата потребовалась трансплантация печени. С 1995 г. зафиксировано 53 сообщения о побочных реакциях со стороны печени, из них в 9 случаях развилась печеночная недостаточность, 6 пациентам потребовалась трансплантация печени, 3 случая закончились летальным исходом. Сообщив о своем решении другим европейским регуляторным органам, IMB приступил к анализу информации о безопасности этих продуктов. 

21 сентября 2007 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMEA) завершило изучение безопасности препаратов нимесулида для системного применения. Было показано, что польза этих лекарственных средств превышает риск, однако необходимо строго ограничить продолжительность их применения, а также снизить частоту назначения этих препаратов детям и лицам с нарушением функции печени с целью сведения к минимуму риска развития осложнений со стороны печени. 

Комитет по лекарственным средствам для применения у человека ЕМЕА пришел к заключению, что продолжительность курса лечения нимесулидом не должна превышать 15 дней. В связи с этим с рынка должны быть отозваны все препараты в упаковках, содержащих свыше 30 доз. Кроме того, врачи должны рекомендовать нимесулид только после оценки индивидуального риска пациента. Решение Европейской комиссии по этому вопросу должно быть принято согласно соответствующей процедуре и подлежит обязательному исполнению во всех странах-членах ЕС. 
В Украине в течение 3 лет действия заключения ЕМЕА в Европе производители не внесли изменений в инструкцию препарата. В аннотациях долгое время в качестве показания к применению значилась лихорадка различного генеза – состояние, характерное для значительной части детского населения, склонного к различным гипертермиям. Более того, в инструкциях ко многим препаратам с действующим веществом нимесулидом не были указаны возрастные ограничения! 

Следует подчеркнуть, что в Украине, несмотря на постоянно регистрируемые новые побочные явления на фоне применения нимесулида, до сих пор объемы его продаж оставались на прежнем уровне. Так, с января по июль 2007 г. в Государственный фармакологический центр поступило 176 новых сообщений о побочных действиях при приеме нимесулида, среди них 42 развились у детей, преимущественно при лечении лихорадки. 

Несмотря на то что в нашей стране пока не зарегистрированы случаи тяжелых поражений печени в результате приема нимесулида, была создана временная рабочая группа Государственного фармакологического центра МЗ Украины, которая 26 июля 2007 г. на заседании научно-экспертного совета приняла решение (№ 33 (604) от 27.08.2007 г.) о неотлагательном внесении изменений к инструкциям препаратов нимесулида с целью снижения риска при их применении. 

Спустя год после заключения EMEA свою позицию по отношению к нимесулиду представило Министерство здравоохранения Украины, издав Приказ от 02.06.2008 г. № 291 «О приостановке действия регистрационного свидетельства на препараты, содержащие нимесулид». 

Этот Приказ разработан в соответствии с рекомендациями ЕМЕА «Об усилении требований по использованию лекарственных средств, содержащих действующее вещество нимесулид» (рег. док. ЕМЕА/432604/2007 от 21.09.2007 г.) и резолюцией научно-экспертного совета Государственного фармакологического центра МЗ Украины (№ 7 от 26.07.2007 г.) в связи с выявлением неизвестных ранее небезопасных свойств действующего вещества нимесулида. С этого момента препараты, содержащие нимесулид, должны быть изьяты из продажи. Остается лишь поблагодарить МЗ и ГФЦ Украины, которые, проявляя заботу о здоровье наших граждан, приняли решение об изъятии из аптечной сети нимесулида.

В заключение хочется отметить, что, какой бы ни была причина запрета нимесулида, необходимо взвешенно и осторожно назначать любые препараты, учитывая все возможные риски и побочные явления, особенно в условиях полипрагмазии и коморбидных состояний. 

Даже у давно используемых и популярных препаратов спустя годы могут выявить серьезные побочные действия. История с нимесулидом послужила ярким примером этому утверждению. 

Подготовила Ольга Татаренко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

08.08.2020 Пульмонологія та оториноларингологія Стратегія терапії резистентного туберкульозу і пацієнтоорієнтований підхід у рамках Регіонального симпозіуму з питань лікування туберкульозу

5-6 березня 2020 р. вперше в Україні, у Києві, пройшов щорічний, дев’ятий за рахунком, Регіональний симпозіум із питань лікування туберкульозу в країнах Східної Європи і Центральної Азії «Подолання перешкод у лікуванні туберкульозу: від стратегії до дій». Подія відбулася завдяки Європейській коаліції «Лікарі без кордонів» / Mеdecins sans frontiеres (MSF), яка діяла спільно з Центром громадського здоров’я та Міністерством охорони здоров’я України. Серед учасників і гостей симпозіуму були експерти у сфері боротьби з туберкульозом (ТБ) зі США, Франції, Німеччини й інших країн світу, а також представники українських неурядових організацій. ...

08.08.2020 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина COVID‑19: відповіді на найактуальніші питання та лікарська практика в умовах пандемії

24-26 квітня відбувся унікальний освітній захід – ​міжнародний on-line конгрес «Pandemic STOP». Провідні українські та іноземні спеціалісти ознайомили слухачів із найновітнішою інформацією щодо сучасних принципів менеджменту COVID‑19, інфекційного контролю і вакцинації, а також освітили практичні, юридичні та психологічні аспекти лікарської діяльності під час пандемії....

07.08.2020 Неврологія Терапія та сімейна медицина Обмін сучасним досвідом щодо терапії когнітивних розладів, невропатій і черепно‑мозкових травм

Наприкінці 2019 року в Одесі відбулася щорічна міжнародна конференція «Нейросимпозіум» – ​масштабна подія для неврологів України. Пропонуємо огляд доповідей, які прозвучали під час заходу, присвячених актуальним питанням сучасної неврології: запобіганню розвитку деменції, диференційній діагностиці діабетичної та хронічної запальної демієлінізувальної поліневропатії, пошуку оптимальної тактики терапії радикулопатії, подоланню наслідків черепно-мозкової травми та субарахноїдального крововиливу....

07.08.2020 Неврологія Терапія та сімейна медицина Постінсультна депресія: небезпеки та переваги медикаментозної корекції

Висока розповсюдженість, а отже, й актуальність постінсультної депресії не викликає сумнівів. За даними українських і зарубіжних авторів, депресія має місце в 50-70% хворих, причому може розвиватися як у ранньому, так і в пізньому постінсультному періоді (Корсунская  Л., Кушнир Г., 2003; Astrom M. et al., 1993)....