18 липня, 2020
Синдром Рея – одна з імовірних причин високої смертності в умовах епідемій гострих респіраторних вірусних інфекцій
Синдром Рея (СР) – це гострий патологічний стан у дітей та підлітків (частіше у віці 5-14 років) на тлі лікування гарячки вірусного походження препаратами, що містять ацетилсаліцилову кислоту (АСК), який характеризується швидко прогресуючою енцефалопатією з набряком головного мозку внаслідок фульмінантної печінковоклітинної недостатності (ПКН) на тлі жирової дистрофії печінки, що прогресує.
Патологічний стан, що отримав назву синдрому Рея, вперше був описаний у 1963 р. австралійським патологоанатомом Ralph Douglas Kenneth Reye та співавт., які спостерігали в період з 1951 по 1962 рр. в одному з дитячих госпіталів Австралії 21 випадок захворювання дітей грипом В, який характеризувався гострою енцефалопатією в поєднанні з жировою дегенерацією внутрішніх органів [28]. Цей стан реєструвався у тих, хто приймав саліцилати. Пік захворюваності на СР припадав на вікову групу 5-14 років (медіана – 6 років, середній вік – 7 років), він рідко реєструвався у новонарождених і осіб старше 18 років [33]. СР з однаковою частотою зустрічався у хлопців і дівчат [9]. Випадки з ідентичними клінічними проявами були описані в літературі і раніше, однак після публікації R. Reye захворювання визнали нозологічною одиницею [9].
У 1990 р. провідні фахівці Центрів з контролю за захворюваністю (CDC) США в Атланті запропонували клінічне визначення СР – захворювання, що відповідає наступним критеріям:
1) гостра енцефалопатія незапального генезу, яка підтверджується клінічно:
а) порушенням свідомості;
б) цереброспінальна рідина містить менше 8 лейкоцитів/мкл та/або гістологічний зразок тканини підтверджує церебральний набряк без перивезикулярного або менінгеального запалення;
2) наявний стеатоз печінки, підтверджений:
а) біопсією печінки або автопсією з характерними для СР даними
або
б) підвищення активності аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ) та/або вмісту аміаку в сироватці крові мінімум втричі;
3) немає інших обґрунтованих пояснень церебральних і печінкових змін [33].
Надалі було запропоновано епідеміологічне визначення СР – виникнення у період гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) незрозумілої незапальної енцефалопатії в поєднанні з однією або більшою кількістю наступних ознак: підвищення активності АлАТ, АсАТ мінімум втричі та/або зростання вмісту аміаку в сироватці крові та/або характерна жирова дистрофія печінки у дитини віком до 16 років, яка вживала АСК з антипіретичною метою [21]. На момент публікації специфічні тести на багаточисельні патологічні стани, що розвиваються в осіб з подібними до СР клінічними симптомами, не були доступними та їх виконання було неможливим.
Сьогодні прийнято виділяти класичний (АСК-асоційований), або ідіопатичний СР, і атиповий СР, або захворювання, подібне до СР, що розвивається у дітей із вродженими дефектами метаболізму (ВДМ) (табл. 1) [9].
Патогенез ідіопатичного СР складний і до кінця не вивчений [14]. Вважається, що в основі цього стану лежить генералізоване пошкодження мітохондрій внаслідок інгібування окиснювального фосфорилювання і порушення окиснення жирних кислот (ЖК), яке розвивається у дітей із лихоманкою вірусного походження, при цьому простежується вірогідний зв’язок із вживанням лікарських засобів, що містять АСК (> 80-90% випадків) [9, 14, 33]. Н.А. Дідковський відзначає, що СР розвивається у пацієнтів, які приймали АСК у терапевтичних дозах, внаслідок чого слід відрізняти такий стан від випадків передозування АСК [3]. В експериментах J.F. Glasgow (1999, 2001) було підтверджено, що не існує мінімальної дози АСК, яка могла б гарантувати відсутність розвитку СР [16, 17]. Автори підкреслюють, що прогноз при СР дуже серйозний, оскільки летальність вже на 1-й стадії становить 5%, у той час як на 3-й стадії – 50-60%, а на 5-й – 95% [3, 9, 14, 21, 33, 34].
Класичному СР зазвичай передує ГРВІ, найчастіше викликана вірусами грипу В або вітряної віспи, проте описані випадки виникнення СР також і на тлі інших вірусних інфекцій. А.Н. Оскирко (2012) вказує на низку інфекційних захворювань, на тлі яких був описаний СР: грип А і В, парагрип, аденовірус, кір, герпетична група вірусів, у тому числі цитомегаловірус, вірус Епштейна – Барр, поліомієліт, ентеровірусна інфекція [9].
Згідно з даними CDC у період з 1980 по 1997 рр., 93% пацієнтів мали принаймні одну ГРВІ впродовж 3 тижнів, що передували маніфестації СР: інфекції верхніх дихальних шляхів або грип (73%), вітряну віспу (21%), гастроентерит (14%), інші інфекційні захворювання з висипом на шкірі (5%) [14, 33]. Переважне виникнення СР пізньою зимою та ранньою весною відповідає картині епідеміології перерахованих вище вірусних захворювань.
На зв’язок класичного СР із використанням АСК вказує чимало епідеміологічних досліджень [14, 21, 33]. У 1980 р. опублікована доповідь CDC, де показаний статистично достовірний зв’язок між використанням АСК і розвитком СР після епідемічного спалаху грипу А у дітей шкільного віку [29].
Після того як у 1980 р. були внесені застереження в інструкції із застосування АСК, після широкого сповіщення про те, що препарат не повинен застосовуватися у дітей у період ГРВІ, призвели до зниження частоти виникнення СР у дітей. Статистичні дані з США досить яскраво характеризують ситуацію [29]. Національний моніторинг СР у США почався в 1973 р., пік захворюваності припав на 1979-1980 рр. і становив 555 випадків. Аналіз повідомлень про випадки СР, що надійшли до Національного центру, показав, що за період з 1980 по 1997 рр. було зареєстровано 1207 випадків СР у дітей до 18 років (0,15-0,88 випадку
У Великобританії з 1981 по 1996 рр. описано 597 випадків СР. Захворюваність знизилася з 0,63 на 100 тис. дітей до 12 років у 1983-1984 рр. до 0,11 на 100 тис. у 1990-1991 рр. (p<0,05). З 597 випадків 155 були пізніше рекласифіковані, 76 дітей мали врождені дефекти метаболізму [14].
На підставі клінічних спостережень і вивчення моделей на тваринах було доведено участь різноманітних ферментів мітохондрій у патогенезі СР. J.A. Gosalakkal (2008) розглядає дефекти окиснення ЖК як патогенетичне підґрунтя розвитку захворювання, подібного до СР [18].
Порушення β-окиснення довголанцюгових жирних кислот. Після всмоктування АСК у системний кровообіг метаболізм саліцилатів здійснюється в мітохондріях і ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів із утворенням активних метаболітів гідроксигіпурату та гентісату (вони структурно схожі із субстратами
На думку А.Н. Оскирко (2012), поряд із порушенням β-окиснення ЖК зниження рівня вільного ацетил-КоА призводить до порушення активності піруваткарбоксилази – мітохондріального ферменту, який бере участь у глюконеогенезі, що клінічно може проявитися гіпоглікемією [9]. У пацієнтів із СР у циклі трикарбонових кислот можна спостерігати зниження активності малат- і сукцинатдегідрогенази, у каскаді дихального ланцюга – зменшення активності цитохромоксидази [7].
Порушення в орнітиновому циклі синтезу сечовини. Розглядаються два можливих механізми впливу АСК на тлі вірусного ендотоксикозу на біохімічні перетворення в орнітиновому циклі біосинтезу сечовини:
1) блокування на стадії орнітинкарбамоїлтрансферази, викликане зменшенням або відсутністю ферментативної активності, що спостерігається при спадковому типі СР;
2) селективне пошкодження мембран і ферментів мітохондрій, які беруть участь у метаболізмі аміаку (карбамоїлфосфатсинтази I, орнітинкарбамоїлтрансферази), що характерно для набутого типу цього синдрому [7].
Встановлено, що віруси грипу та інших ГРВІ знижують активність карбамоїлфосфатсинтази I. Порушення циклу синтезу сечовини призводять до підвищення концентрації аміаку, глутаміну та аланіну в сироватці крові. Гіперамоніємія супроводжується появою таких симптомів: нудота, неодноразове блювання, запаморочення, судоми, втрата свідомості, набряк мозку [7].
Синтез піримідинових нуклеотидів. При порушенні активності орнітинкарбамоїлтрансферази (описаному при СР) мітохондрії не здатні утилізувати карбамоїлфосфат. Він надходить у цитозоль, де використовується як субстрат для синтезу піримідинових нуклеотидів (внаслідок активації карбамоїлфосфатсинтази II), що призводить до накопичення оротату, уридину та урацилу і виведенню їх із сечею. Розвивається вторинна оротова ацидурія (як при спадковій недостатності орнітинкарбамоїлтрансферази) [7].
Передбачувані механізми порушення β-окиснення ліпідів при СР. Віруси є екзогенними пірогенами, які при потраплянні в організм стимулюють вироблення клітинами імунної системи ендогенних пірогенів, найбільш значущими з яких є інтерлейкін-1 (IL-1), IL-6, фактор некрозу пухлин α (TNF-α) [3]. Дослідження J.F. Glasgow (2001) виявило, що TNF-α безпосередньо здатний пригнічувати окиснювальне фосфорилювання, а на тлі прийому АСК можливе зростання рівня TNF-α у сироватці крові хворих на вірусні інфекції [17].
Клініка. Класичний СР розвивається у дітей старше 5 років, зазвичай асоціюється з вірусним продромом та прийомом АСК у терапевтичних дозах, має двофазний перебіг [3]. Клінічні прояви СР з’являються після попередньої вірусної інфекції і латентного періоду від 12 год до 3 тижнів (у середньому 3 доби), у випадку вітряної віспи – на 4-5-й день висипань. Захворювання маніфестує з раптової нудоти і блювання, яке, зазвичай, повторюється. Блювання – це кардинальна клінічна діагностична ознака СР [9]. Потім швидко, упродовж 24-48 год після нападу блювання, змінюється поведінка дитини, з’являються неврологічні розлади (психомоторне збудження, дратівливість, апатія, сонливість). Неврологічні розлади швидко прогресують [11]. Спостерігається зміна свідомості – від легкої загальмованості до глибокої коми. Тривалість коматозного стану варіабельна, в типових випадках зберігається упродовж 24-96 год. Але деякі діти можуть залишатися без свідомості упродовж кількох тижнів. Характерним також є те, що на тлі ГРВІ стан дитини різко погіршується, наростає задишка, відбувається зупинка дихання [11]. У біохімічному аналізі крові спостерігається підвищення активності АлАТ і АсАТ (у 3-20 разів вище норми) при нормальній концентрації білірубіну. Безсумнівною ознакою СР є підвищення вмісту аміаку в крові. Хоча чіткої кореляції між цим показником і наслідком СР не відзначається, вміст у крові аміаку вище 205 мкмоль/л (350 мкг/дл) асоціюється з несприятливим прогнозом відносно життя. При СР також підвищується активність креатинфосфокінази (КФК), до того ж це стосується і ММ-фракції (м’язовий ізофермент, що знаходиться в скелетних м’язах) та МВ-фракції (серцевий ізофермент, змінюється при пошкодженні клітин міокарду), але не ВВ-фракції (мозковий ізофермент, що відображає патологію клітин головного мозку). Суттєвим симптомом СР слід вважати гіпоглікемію. Встановлено, що вона спостерігається у 40% хворих дітей, зазвичай молодших 5 років (найчастіше у дітей 1-2 років) [36].
Вміст електролітів сироватки крові залишається нормальним або змінюється, відображаючи ступінь дегідратації, зумовленої блюванням. Активність амілази в крові підвищується на 4% у дітей із СР, що пов’язано із залученням у патологічний процес підшлункової залози [9].
У більшості випадків має місце порушення згортання крові (подовження протромбінового часу та активованого часткового тромбопластинового часу) як результату зниження синтезу та вмісту в крові I, II, V, VII, IX і X факторів згортання. Параметри загального аналізу крові або залишаються в межах норми, або може спостерігатися зниження гемоглобіну і кількості еритроцитів. Кількість лейкоцитів також може бути підвищена на тлі стресу або метаболічного ацидозу.
Після встановлення діагнозу СР слід визначити клінічну стадію захворювання (табл. 2), що може мати прогностичне значення і допомогти визначити необхідний ступінь терапевтичного втручання. F.H.Jr. Lovejoy (1974) початково описав 1-5 клінічні стадії [24], а E.S. Hurwitz (1989) модифікував цей опис, включивши доклінічну стадію (стадію 0) [20]; у подальшому CDC додав стадію 6 [36]. Характеристика стадій наведена у таблиці 2.
Летальність на 1-й стадії становить 5%, на 3-й – 50-60%, на 5-й – 95%.
Атиповий СР проявляється подібно до класичного, але реєструється у дітей до 5 років і асоціюється із ВДМ (окиснення ЖК, обмін органічних кислот і амінокислот, ферментів орнітинового циклу синтезу сечовини) (див. табл. 1) [18]. На момент опису в літературі перших випадків СР були описані багато ВДМ. У ретроспективному дослідженні пацієнтів, що вижили, із СР в анамнезі, встановлено, що більшість із них мали ВДМ [18]. З огляду на значні перехрещення між двома типами СР, на думку J.A. Gosalakkal (2008), пацієнти з атиповим СР (СР-подібним захворюванням) після одужання повинні бути обстежені в медико-генетичному центрі для виключення ВДМ [18].
Діагностика. Діагноз СР у дітей встановлюється на підставі анамнезу (ГРВІ та вживання засобів, що містять АСК), клінічних (енцефалопатія незапального генезу і стеатоз печінки) і лабораторних (підвищення активності АлАТ, АсАТ, концентрації аміаку в сироватці крові при нормальній концентрації білірубіну, подовження протромбінового часу, гіпоглікемія, метаболічний ацидоз та ін.) даних. У загальному аналізі крові спостерігається різке зниження гемолобіну і кількості еритроцитів у периферичній крові, наростання лейкоцитозу в динаміці, а також збільшення кількості нейтрофілів і ШОЕ [11].
У тих випадках, коли клінічні і лабораторні дані не дозволяють з упевненістю провести диференційну діагностику, вирішальне значення набуває біопсія печінки [36]. При СР макроскопічно печінка збільшена, гістологічне дослідження виявляє дифузну дрібнокраплинну жирову дистрофію гепатоцитів, особливо по периферії часточок, зникнення депонованого глікогену, тобто характерна наявність стеатозу за відсутності некрозу і запальних клітинних інфільтратів. При електронній мікроскопії відзначається розширення ендоплазматичного ретикулуму і набухання мітохондрій гепатоцитів, багато пероксисом [36].
Морфологічні зміни в ЦНС нагадують ураження при гострих енцефалопатіях (набряк астроцитів і дегенерація нейронів за відсутності запальних змін). Жирова дистрофія легкого ступеня виявляється в інших внутрішніх органах (міокарді, підшлунковій залозі, іноді в епітеліальних клітинах проксимальних ниркових канальців) [36].
Диференційна діагностика. Прояви СР не унікальні, вони можуть спостерігатися також під час інших станів. Оскільки тести, специфічні для СР, відсутні, то діагноз СР має бути діагнозом виключення. Диференційна діагностика включає вірусні інфекції нейротропної дії, нейром’язові захворювання, побічні ефекти від прийому ліків, які мають гепатотоксичну дію, здатність викликати енцефалопатію, та вплив токсинів (табл. 3) [36].
Прогноз. Серед найбільш тяжких ускладнень, що розвинулися на тлі ГРВІ, слід зазначити ДВЗ-синдром та СР (60,7%) [11], у яких несприятливими прогностичними ознаками є:
- швидке наростання симптомів перших трьох клінічних стадій;
- виникнення судом вже на 3-й стадії захворювання;
- вихідний рівень аміаку вище 205 мкмоль/л (350 мкг/дл);
- протромбіновий час перевищує референтні значення;
- збільшення тиску спинномозкової рідини на 3-й стадії.
Причиною смерті при СР найчастіше є набряк мозку, рідше – дисфункція міокарду, дихальна недостатність, шлунково-кишкова кровотеча або сепсис. Хоча в нирках часто виявляються патологічні зміни, ниркова недостатність є рідкісним ускладненням. Зміни обмежуються нирковими канальцями і мають зворотний характер. Е.А. Халупко розглядає СР в основному як патологоанатомічний діагноз [11]. При аутопсії виявляється низка змін з боку внутрішніх органів: ураження респіраторної системи (85,7%), жирова дистрофія печінки (78,5%), гіпоплазія наднирників (75,0%), ураження шлунково-кишкового тракту (64,3%) [11].
Серед причин смерті, згідно з патологоанатомічним висновком, найбільш часто є набряк мозку (75,0%), ДВЗ-синдром (71,4%), гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) із некардіогенним набряком легенів (10,7%), гостра ниркова недостатність (10,7%), а також інфекційно-токсичний шок (7,1%) [11].
Обговорення дискусійних питань. В останні роки спостерігається чітка тенденція до зростання кількості медикаментозних уражень внаслідок наростаючої експансії фармацевтичного ринку. Так, в Японії за 30 років констатовано зростання частоти випадків гепатотоксичності при використанні лікарських засобів в 11 разів [4].
На думку H.U. Marschall (2007), причиною розвитку таких уражень печінки можуть бути більше 1200 препаратів, приблизно 200 з яких є потенційно гепатотоксичними [26]. За даними фармакоепідеміологічного дослідження J.G. Stine (2016), гострі медикаментозні ураження печінки найчастіше розвиваються на тлі застосування НПЗП, антимікробних препаратів (антипротозойних, антибіотиків, протигрибкових) і ліків, які впливають на ЦНС, що зумовлено не тільки їх потенційною гепатотоксичністю, а й широким застосуванням [32].
Низка дослідників – Т.Д. Звягинцева (2014) [4], H.U. Marschall (2007) [26], J.G. Stine (2016) [32], В.Т. Ивашкин (2009) [5], А.О. Буеверов (2009) [2] – стверджують, що 40% усіх випадків гострих гепатитів у пацієнтів старше 40 років і 13-25% випадків розвитку фульмінантної печінкової недостатності зумовлені гепатотоксичністю ліків.
Т.Д. Звягинцева (2014) вважає, що лікарське ураження печінки найбільш часто розвивається у дітей до 3 років і у дорослих старше 40 років, коли зростає сприйнятливість до гепатотоксичної дії ліків, що пов’язано з віковим зменшенням маси паренхіми печінки й інтенсивності печінкового кровотоку [4]. Молоді люди більш чутливі до АСК і вальпроєвої кислоти, особи похилого віку – до ізоніазиду, парацетамолу [4].
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є групою лікарських засобів широкого вжитку в клінічній практиці, які відпускаються без рецепта лікаря. Більше 30 млн людей у світі щодня приймають НПЗП, серед стаціонарних хворих – близько 20% [3].
Велика «популярність» НПЗП пояснюється тим, що вони мають протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну дію і полегшують стан хворих із відповідними симптомами (запалення, біль, лихоманка), які супроводжують чисельні захворювання.
АСК є найстарішим препаратом із групи НПЗП. В основі механізму дії АСК лежить пригнічення синтезу простагландинів із арахідонової кислоти шляхом інгібування ферменту циклооксигенази (простагландинсинтетази) [3]. АСК має виражену селективність відносно ЦОГ-1 (ізофермент циклооксигенази), що зумовлює багато побічних ефектів АСК [3]. Фармакодинаміка АСК залежить від добової дози:
- малі дози (до 325 мг) гальмують агрегацію тромбоцитів (антиагрегаційна дія);
- середні дози (0,5-2 г) справляють аналгетичну та жарознижувальну дію;
- великі дози (4-6 г) мають протизапальний ефект.
J.F. Glasgow (1999, 2001) підтвердив, що не існує мінімальної дози АСК, яка могла б гарантувати відсутність ризику розвитку СР [16, 17]. Ризик виникнення цього небезпечного ускладнення став підставою для прийняття обмежувальних заходів із використання АСК у педіатричній практиці в більшості країн світу. З огляду на відсутність мінімальної безпечної дози АСК, швидке прогресування неврологічної симптоматики, відсутність чітких предикторів розвитку СР (виникнення СР у пацієнтів з асимптомними дефектами мітохондріальних ферментів) і високий рівень смертності, АСК і препарати, що її містять, не повинні призначатися (перорально чи ректально) дітям і підліткам, які хворіють на вітряну віспу, грип або інші ГРВІ чи знаходяться в стадії одужання після ГРВІ. На жаль, не всі виробники АСК у нашій країні переглянули інструкції із застосування цього препарату і вказують на ймовірність розвитку СР.
A. Giollo (2020) наголошує, що поки невідомо, яким може бути лікування НПЗП для пацієнтів із COVID-19 – шкідливим чи безпечним [15]. Однак слід зазначити, що у хворих на ГРВІ, асоційовану з COVID-19, на практиці в сезон зими-весни 2020 р. мало місце широке застосування НПЗП з антипіретичною метою (переважно ібупрофен) в осіб різних вікових груп. Значна кількість пацієнтів літнього віку, хворих на різні форми ішемічної хвороби серця (ІХС) –стенокардію, постінфарктний кардіосклероз, постійно вживали кардіологічні дози АСК з антиагрегаційною метою.
Не можна заперечити той факт, що серед осіб похилого та старечого віку, інфікованих COVID-19, більшість з яких приймали АСК (75-325 мг), була зафіксована максимальна частота летальних випадків від ускладнень (близько 15%). Аналіз структури випадків смерті від ГРДС та негоспітальної (двобічної субтотальної, тотальної) пневмонії з тяжким перебігом (4 група) на тлі COVID-19 вказує на високу частоту коморбідної патології, зокрема цукрового діабету 2 типу, ожиріння та метаболічного синдрому (МС).
Як відомо, зазначені захворювання і глобально (синдром інсулінорезистентності) є найчастішими причинами розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), а саме неалкогольного стеатозу печінки та стеатогепатиту (НАСГ). МС та уражені стеатозом гепатоцити внаслідок НАЖХП, на нашу думку, при захворюванні на грип А, В, інші ГРВІ та COVID-19 за мінімальних токсичних впливів АСК чи інших НПЗП могли сприяти фульмінантному перебігу СР із летальним наслідком. На наш погляд, фонова ЖХП й індукований АСК СР за таких умов формують вкрай важку фульмінантну форму НАСГ із розвитком ПКН та печінкової енцефалопатії. Тяжкість перебігу захворювання, високий рівень летальності підтверджують актуальність проблеми і необхідність подальших досліджень у цьому напрямку.
A. Giollo (2020) широко застосовує НПЗП для лікування ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту, однак вважає, що важливо розповсюджувати інформацію про застосування НПЗП у клінічних дослідженнях та веденні пацієнтів із COVID-19, оскільки були попередження щодо наслідків вживання цих препаратів на постійній основі [15]. ВООЗ стверджує, що немає жодних доказів підвищеного ризику смерті при застосуванні НПЗП при COVID-19. Поки не будуть представлені докази за чи проти, A. Giollo (2020) рекомендує пацієнтам із артритами та супутнім COVID-19 не припиняти застосування НПЗП, які вони вже приймають за звичайною схемою, оскільки ібупрофен знижує вміст IL-6 у тканинах людини та мокротинні [15]. Отже, питання залишається відкритим і подальше вивчення проблеми вкрай необхідне.
T. Hongo (2019) описує випадок СР у жінки 56 років, індукований грипом А та вживанням ібупрофену [19]. Автор вважає, що ібупрофен може бути фактором ризику розвитку СР, незважаючи на низький рівень його гепатотоксичності [19]. H. Norman (2014) також вважає, що ібупрофен може спричинити тяжке ураження печінки у дітей і наголошує, що НПЗП у таких пацієнтів слід застосовувати з обережністю [22].
B.G. Magrum (2020) стверджує, що для дорослого населення кількість звітів у літературі щодо СР є мізерною [25]. T. Hongo (2019) зазначає, що СР у дорослих може бути більш поширеним, ніж вважалося раніше, однак прогноз СР у дорослих сприятливий порівняно з таким у дітей [19]. Віковий ценз щодо розвитку СР лише у дітей також підпадає під сумнів у роботах таких авторів: J.A. Nesbitt (1988) – випадок СР у 40-річної жінки при вживанні АСК при ГРВІ [27], A. Selves (2013) – СР у чоловіка 19 років [30], A. Link (2012) – СР у жінки 21 року [22], J.A. Tihista-Jimenez (2002) – СР у чоловіка 33 років [35], B.G. Magrum (2020) – повторний СР у чоловіка 48 років на низьку дозу АСК із СР в анамнезі під час терапії аспірином у дитинстві [25].
P. Little нещодавно повідомив, що НПЗП, зокрема ібупрофен, АСК, диклофенак і напроксен, у хворих на коронавірусну інфекцію можуть сприяти розвитку тяжких ускладнень із летальним наслідком [23]. Такого висновку вчений дійшов на підставі метааналізу результатів спостережень практичних лікарів та науковців під час епідемії COVID-19 у 2020 р. в Європі, які переконалися, що НПЗП (у т.ч. кардіологічні дози АСК) створюють в організмі інфікованих сприятливе середовище для коронавірусу, знижують реактивність імунної системи, гальмують опірність організму до вірусних та бактеріальних інфекцій, що сприяє ураженню альвеол та гіпоксії [23]. Вірусологи також рекомендують не використовувати під час лікування ГРВІ парацетамол через істотну гепатотоксичну дію препарату. З основ фармакології та клінічної фармакології відома доведена гепатотоксична, нефротоксична та ульцерогенна дія НПЗП, здатність поглиблювати явища ендо- та екзотоксикозу, індукувати фіброзування печінки [23].
Група селективних та специфічних (високоселективних) інгібіторів ЦОГ-2 додатково має кардіотоксичну дію, здатність сприяти гіперкоагуляційному синдрому та підвищенню ризику серцево-судинних подій. Враховуючи останній факт, за умов характерного зростання вмісту D-димеру в крові хворих на COVID-19, призначення НПЗП на тлі вірусної інтоксикації та активації калікреїн-кінінової системи запускає гіперкоагуляційну фазу ДВЗ-синдрому або фульмінантний ГРДС і є, на нашу думку, однією з причин розвитку тяжких ускладнень та високого рівня смертності від COVID-19.
Враховуючи високу частоту призначення АСК особам літнього віку в світі, згідно з рекомендованими міжнародними протоколами ведення пацієнтів із ІХС із антиагрегаційною метою, високий рівень смертності серед жителів країн Європи (особливо Італії, Великобританії) та США у період епідемії COVID-19, переважно осіб похилого та старечого віку, не виключено, зумовлений саме розвитком СР із типовими або атиповими симптомами.
Лікування. Ведення пацієнтів включає заходи, спрямовані на зменшення набряку мозку, метаболічних порушень, коагулопатії та ін. Специфічних ліків для лікування СР не існує, тому надзвичайно велику роль відіграє раннє виявлення і своєчасна детоксикація. Єдиною можливістю врятувати хворого є підтримка життєвих функцій до того часу, поки частково не відновляться функції печінки. Однак у цілому шанси хворого на виживання визначаються не лікуванням, а інтенсивністю ураження печінки [11].
Пріоритетними напрямками в лікуванні СР, на нашу думку, є активна детоксикація (інфузійна терапія препаратами на основі багатоатомних спиртів – сорбілакту, реосорбілакту, ксилату) і метаболічна терапія, спрямована на усунення проявів пошкодження печінки (стеатозу, цитолізу гепатоцитів), ПКН (гіперамоніємія, гіпоальбумінемія) за допомогою гепатопротекторів гіпоамоніємічної дії, донаторів монооксиду нітрогену (NO) (L-аргініну: тівортіну, тіворелю), які мають здатність покращувати мікроциркуляцію, справляти антиагрегаційний, антиоксидантний, антигіпоксантний, гепатопротекторний ефекти; відновлення процесів окиснювального фосфорилювання, β-окиснення жирних кислот і активне лікування набряку головного мозку.
З метою попередження розвитку СР у хворих на ГРВІ, особливо в осіб літнього віку, слід заборонити таким пацієнтам вживання НПЗП будь-якої групи, хворим на ІХС замінити вживання АСК на клопідогрель або інший сучасний антиагрегант, здійснювати активну детоксикацію організму, покращувати процеси мікроциркуляції та підсилювати антиоксидантний статус. З огляду на це, краще використовувати препарат тіворель (Тівор-L, «Юрія-Фарм»), що містить 42 мг/мл аргініну гідрохлориду та 20 мг/мл левокарнітину [6]. Аргінін чинить гепатопротекторну, антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, антиоксидантну, дезінтоксикаційну дію, проявляє себе як активний регулятор проміжного обміну і процесів енергозабезпечення, бере участь у синтезі проліну, поліаміну, агматину, процесах фібриногенолізу [13]. Гіпоамоніємічний ефект препарату реалізується шляхом активації перетворення аміаку в сечовину. Аргінін є субстратом для NО-синтази – ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах [31]. Препарат активує гуанілатциклазу і підвищує рівень циклічного гуанідинмонофосфату в ендотелії, сприяючи вазодилатації, зменшує активацію й адгезію тромбоцитів до ендотелію судин, пригнічує синтез протеїнів адгезії VCAM-1 і MCP-1, запобігаючи утворенню тромбів, атеросклеротичних бляшок, пригнічує синтез ендотеліну-1, асиметричного диметиларгініну, який є стимулятором оксидативного стресу [10]. Препарат стимулює діяльність вилочкової залози, що продукує
Левокарнітин є природною речовиною, що бере участь в енергетичному метаболізмі, а також метаболізмі кетонових тіл [1]. Левокарнітин необхідний для транспортування довголанцюгових ЖК у мітохондрії для їх подальшого β-окиснення й утворення енергії [12]. Вивільняючи коензим-А зі складних тіоефірів, левокарнітин посилює окиснення вуглеводів у циклі Кребса, стимулює активність піруватдегідрогенази, а в скелетних м’язах – окиснення амінокислот із розгалуженим ланцюгом [10]. Підтверджено позитивну дію левокарнітину у випадку індукованих кардіальних розладів: гостра та хронічна ішемія, серцева недостатність, медикаментозна кардіотоксичність. Препарат вводять внутрішньовенно краплинно по 100 мл розчину 5-7 днів [12].
Тівортін® («Юрія-Фарм») – розчин для інфузій, що містить аргініну гідрохлорид 42 мг/мл, та Тівортін® аспартат – розчин пероральний 200 мг/мл, що містить L-аргініну аспартат 200 мг/мл, – це препарати, рекомендовані для попередження розвитку СР у хворих на ГРВІ із маніфестними симптомами ендогенної інтоксикації, гіпертермії на тлі наявної НАЖХП або захворювань печінки іншої етіології (вірусні В, С, аутоімунні, алкогольні тощо) із проявами ПКН, гіперамоніємії, а також особам літнього віку в період респіраторних інфекцій за наявності тривалого вживання АСК або інших НПЗП, із високим ризиком розвитку ГРДС або негоспітальної пневмонії [1, 8, 12].
Висновки. З огляду на відсутність даних про мінімальну безпечну дозу АСК та інших НПЗП, швидке прогресування неврологічної симптоматики, відсутність чітких предикторів розвитку СР і високий рівень летальності за відсутності ранньої адекватної інтенсивної терапії, хочеться ще раз нагадати про категоричну заборону на використання АСК у дітей та підлітків, а також потребу в обережному, контрольованому лікарем застосуванні НПЗП в осіб літнього віку на тлі лихоманки вірусного походження, особливо за наявності НАЖХП або будь-якого іншого хронічного запального захворювання печінки.
Для профілактики та в комплексній терапії СР слід вживати засоби цитопротекторної, гіпоамоніємічної, антиоксидантної, антигіпоксантної дії, зокрема такі, що містять L-аргініну гідрохлорид та L-аргініну аспартат.
Список літератури знаходиться в редакції.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (56) 2020 р.