НПВП и гепатотоксичность: есть ли повод беспокоиться?

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств. НПВП обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов. Во всем мире НПВП применяются очень широко: для лечения ревматических и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, неврологической патологии воспалительного генеза, для купирования болевого синдрома, в том числе в онкологии и в послеоперационном периоде у хирургических больных, лихорадки различной этиологии, при альгодисменорее и др.

Сложно себе представить человека, который, по крайней мере, несколько раз в жизни не прибегал к каким-либо препаратам этой группы. Однако особое внимание клиницистов НПВП привлекают в связи с частой необходимостью их длительного регулярного приема. Если для эпизодического приема НПВП (для купирования боли, борьбы с острой воспалительной реакцией) первоочередной задачей препарата является его высокая эффективность, то для хронического больного, который принимает НПВП ежедневно и на протяжении многих месяцев или лет, одинаково важными являются вопросы как эффективности, так и безопасности препарата. Основная категория больных, вынужденных длительно (годами) принимать НПВП, – это люди с хронической воспалительной и дегенеративной патологией опорно-двигательного аппарата (ревматологические больные, пожилые люди с остеоартрозами, артритами и др.). Таким образом, длительный прием НПВП – очень частая клиническая ситуация, особенно среди лиц старшей возрастной группы.
Все эти факторы диктуют необходимость особого отношения к вопросам безопасности НПВП. К сожалению, в этом плане НПВП – далеко не идеальная группа препаратов. НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практических дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и клинических исследований. Мы наслышаны о неблагоприятном влиянии многих НПВП на состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), справедливо опасаемся возрастания риска кровотечений и кровоизлияний при длительном приеме НПВП, постоянно задаемся вопросом кардиоваскулярной безопасности этих препаратов. Этим проблемам в клинической медицине уделяется достаточно много внимания, они достаточно подробно изучены, и на сегодняшний день доказательная база по НПВП-ассоциированным заболеваниям ЖКТ, кровотечениям, тромбоэмболическим сердечно-сосудистым осложнениям в целом вполне информативна и постоянно развивается.
Вместе с тем существует ряд других возможных побочных эффектов, связанных с приемом НПВП, которые традиционно отодвигаются на второй план. К ним относятся НПВП-ассоциированная патология ЦНС (асептический менингит, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), печени, почек (обратимая почечная недостаточность, канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром), нарушения зрения, бронхоспазм, гематологические побочные эффекты (апластическая анемия, изолированная эритроцитарная аплазия, тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия), нарушения электролитного обмена (задержка натрия и воды, отеки, артериальная гипертензия), кожные реакции (фоточувствительность, полиморфная эритема, крапивница, иногда синдром Лайелла).
В этой публикации хотелось бы обратить внимание практических врачей на проблему гепатотоксичности различных НПВП, которая обычно остается в тени гораздо более частых и грозных побочных эффектов НПВП, таких как кровотечения, язвы и перфорации органов ЖКТ. Частота повреждений печени на фоне приема НПВП достаточно низка и относительно незначительна по сравнению с риском пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Кроме того, поражение печени редко обращает на себя внимание яркой симптоматикой; в большинстве случаев мы можем судить о нем лишь по результатам биохимического анализа крови. Но обозначает ли это низкую актуальность побочных эффектов со стороны печени при приеме НПВП?

НПВП и патология печени
Значение лекарственных поражений печени существенно возросло за последние несколько десятилетий, что связано с появлением в продаже большого количества безрецептурных средств на фоне их агрессивной рекламы, что способствует бесконтрольному приему лекарственных препаратов населением. Масштабы этого явления сложно переоценить, как и возможные последствия. Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется значительной широтой: от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного.
Почему мы говорим о гепатотоксичности по отношению к НПВП, для которых этот побочный эффект – далеко не самый важный? Думая о типичном случае приема НПВП, мы можем с уверенностью представить себе пожилого пациента с хроническим заболеванием суставов или позвоночника и, наверняка, с другими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, неврологическими, нарушениями функций почек и печени, сахарным диабетом и т. д.), который несколько лет кряду принимает НПВП (преимущественно перорально) и ряд других лекарственных препаратов (антигипертензивные средства, нитраты, метаболические, сахароснижающие препараты и др.). Как правило, такой пациент покупает НПВП самостоятельно, без рецепта, использует их в амбулаторном режиме и редко считает необходимым обсуждать их применение с врачом. Приверженность к препарату и режим его приема при этом определяются собственными ощущениями пациента (эффективность препарата в смягчении боли, утренней скованности и т.д.) и, конечно, стоимостью лекарства; профиль безопасности при этом для пациента не является достаточно значимым фактором, а точнее – пациент крайне плохо ориентируется в вопросах безопасности НПВП.
Особенно значимой является полипрагмазия, свойственная таким пациентам: следует помнить и о конкурировании разных препаратов в отношении связывания с альбуминами плазмы, и о суммировании побочных эффектов разных препаратов.
Не зря подчеркивается и путь введения препарата, поскольку пероральные НПВП более агрессивны по отношению к печени в силу первого прохождения через печень после всасывания в кишечнике. Печень принимает на себя первый удар при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа». А ведь именно пероральный путь введения НПВП и является основным для больных, нуждающихся в регулярном приеме препаратов этой группы. Если внутримышечный или ректальный способы введения НПВП позволяют достичь быстрого анальгетического и жаропонижающего эффекта и потому более востребованы в острых ситуациях, то для стойкого подавления воспаления у хронических больных необходимо ежедневное поддержание адекватной концентрации препарата в течение суток, что может обеспечить только пероральный прием.
Итак, типичными условиями задачи являются: длительный и неконтролируемый прием пероральных НПВП, пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний, полипрагмазия. В таких условиях НПВП, даже в малой степени проявляющий гепатотоксический эффект, может быть уподоблен орлу, который ежедневно прилетал к прикованному Прометею, раздирал раны, едва успевавшие затягиваться за ночь, и вновь и вновь клевал печень… Провинившемуся богу повезло – в какой-то момент рядом с ним появился Геракл, который сразил орла, разбил оковы и освободил Прометея. Но стоит ли уповать на то, что так же повезет и нашему пациенту? Разумеется, внутренние ресурсы печени и ее способность к восстановлению при этом постепенно исчерпываются, ведь наш пациент – обыкновенный человек, а не бог, и не сможет долго выдерживать агрессию НПВП по отношению к печени. Поэтому чрезвычайно важно максимально защитить печень больного, вооружившись наиболее достоверными научными данными, а значит – с пристрастием изучать проблему гепатотоксичности НПВП и делать выбор в пользу наиболее безопасных в этом отношении препаратов.
Следует сказать, что проблема гепатотоксичности НПВП послужила предметом широкой дискуссии в последние несколько лет. Некоторое время назад было обнаружено, что диклофенак натрия и аспирин обладают токсическим действием на печень. Первоначально было описано повышение активности ферментов печени (трансаминаз, щелочной фосфатазы) на фоне приема аспирина; позже были зарегистрированы случаи тяжелого идиосинкразического гепатита на фоне приема индометацина, диклофенака, фенилбутазона, сулиндака. Далее последовал ряд публикаций в «Британском медицинском журнале», посвященных возможному гепатотоксическому действию нимесулидов. Фатальные случаи, связанные с тяжелыми нарушениями функции печени при приеме индометацина у детей, послужили основанием для того, чтобы не рекомендовать этот препарат до 11-летнего возраста. Были описаны и случаи холестаза на фоне приема НПВП.
На сегодня известно, что у 1-5% больных, регулярно принимающих НПВП, наблюдается бессимптомное повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ). Клинически выраженные гепатотоксические реакции, такие как острый лекарственный гепатит, отмечаются редко – около 1 случая на 10 тыс. пациенто-лет регулярного применения НПВП. Такой вывод был сделан после суммирования информации пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных (A.M. Walker. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1997, 40, 201-208). В еще более редких случаях поражение печени принимает опасный для жизни характер, сопровождаясь холестатической желтухой или фульминантной печеночной недостаточностью.
Таким образом, несмотря на то что гепатотоксические реакции в структуре побочных эффектов НПВП занимают малую долю, широчайшая распространенность препаратов этой группы и обычная высокая длительность их приема обусловливает достаточно значительное количество случаев НПВП-ассоциированных поражений печени.

Доказательная база
Изучение проблемы гепатотоксичности НПВП, как уже было отмечено, началось с аспирина. К началу 80-х гг. было опубликовано около 50 работ, описывающих поражение печени более чем у 300 больных, лечившихся ацетилсалициловой кислотой (L.F. Perscott Salicylate hepatitis. In Davis M., Tredger J.M., Williams R., eds. Drug Reactions and the Liver. London: Pluman Medical, 1981, 267-269). Почти в 3% случаев оно было тяжелым, у двух пациентов имел место летальный исход. С приемом аспирина также связывают так называемый синдром Рея, при котором сочетаются острое поражение печени (жировая дегенерация, некроз, портальное и перипортальное воспаление), гипогликемия, ацидоз, выраженная энцефалопатия у детей и подростков. В связи с этим с 1980 г. были сделаны предостережения по применению аспирина у детей, справедливые и сегодня.
В дальнейшем было установлено, что НПВП-ассоциированные изменения функции печени свойственны и другим препаратам этой группы, хотя в большинстве случаев они появлялись в виде бессимптомного повышения уровня трансаминаз (обычно – в 2-5 раз от нормы, редко – более чем в 50 раз). Данные, полученные в проспективных исследованиях, были подтверждены и в специально организованных клинических испытаниях. Важным открытием стало то, что практически все НПВП вызывают побочные действия со стороны печени, которые невозможно предсказать заранее.
Любопытно, что и самые легкие, и самые тяжелые формы поражения печени могут наблюдаться на фоне приема одного и того же препарата, при этом без проведения рандомизированного исследования на большом числе пациентов нельзя говорить, что отдельные случаи тяжелых побочных эффектов со стороны печени обозначают худший профиль безопасности того или иного препарата. Это подтверждается на примере нимесулида. Достаточно много споров было после того, как ряд исследований показал выраженное гепатотоксическое действие сулиндака, для которого была четко отмечена гораздо более высокая частота поражений печени по сравнению с другими НПВП. Если для разных представителей группы НПВП риск сравним (для большинства из них гепатиты крайне редки и обычно умеренно выражены), то сулиндак, как показывали отдельные исследования, вызывал серьезные поражения печени в 5-10 раз чаще. Под ударом при этом оказался и ближайший «родственник» сулиндака – нимесулид, один из наиболее часто используемых НПВП во всем мире. В марте 2002 г. в Финляндии было запрещено использование этого препарата в связи с его гепатотоксичностью. В том же году примеру Финляндии последовала Испания.
Итальянские ученые заинтересовались этим вопросом и сделали важный шаг в сторону объективного изучения проблем гепатотоксичности нимесулида. В 2003 г. группа авторов (G. Traversa, C. Bianchi, R. Da Cas, I. Abraha, F. Menniti-Ippolito, M. Venegoni) представила результаты когортного ретроспективного исследования «случай-контроль», проведенного с целью оценки гепатотоксических эффектов НПВП, в первую очередь – нимесулида (Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ, 2003; 327: 18-22).
При этом было обследовано около 400 тыс. пациентов, принимавших НПВП за период с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2001 г. (почти 2 млн назначений НПВП). Оказалось, что среди пациентов, продолжавших принимать НПВП во время проведения исследования, имело место повышение риска развития гепатопатий (в том числе острого невирусного гепатита) на 1,4% по сравнению с теми, кто принимал НПВП в анамнезе. При этом в группе нимесулида риск всех гепатопатий возрастал на 1,3%, а риск серьезных поражений печени – на 1,9%. Авторы исследования делают вывод, что риск поражения печени у пациентов, принимающих как нимесулид, так и другие НПВП, достаточно низок, а описанные в литературе факты гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида носят характер отдельных случаев и не могут свидетельствовать о повышении риска в целом. В связи с этим необходимо пересмотреть отношение к нимесулиду как к НПВП с высоким гепатотоксическим действием.
В исследовании A. Rostom, L. Goldkind и L. Laine (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Hepatic Toxicity: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials in Arthritis Patients. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2005; 3: 489-498) были проанализированы библиографические данные баз MEDLINE и EMBASE, а также публичных архивов FDA США. Изучались результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам) у взрослых пациентов, страдающих остеоартритом или ревматоидным артритом. Всего в исследование было включено 67 статей из баз данных и 65 исследований из архивов FDA. Авторы анализировали частоту повышения уровня аминотрансфераз (более чем в 3 раза от нормы), случаев серьезной патологии печени, а также случаев отказа от препарата, госпитализации или смерти, связанных с патологией печени на фоне лечения НПВП.
Оказалось, что использование диклофенака и рофекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня аминотрансфераз по сравнению с плацебо (0,29%) и другими НПВП (для всех в среднем частота этой побочной реакции составила менее 0,43%): диклофенак вызывал повышение аминотрансфераз в 3,55% случаев, рофекоксиб – в 1,8%. Серьезная патология печени, ассоциированная с приемом НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех препаратов (не превышала 0,04-0,06%). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. Из 37 671 случая госпитализации пациентов, включенных в исследования, только 1 случай был связан с гепатотоксическим действием НПВП, а из 51 942 случаев смерти – также зарегистрирован лишь 1 случай, ассоциированный с поражением печени на фоне лечения НПВП; у обоих пациентов использовался напроксен (табл.).
В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак и рофекоксиб демонстрируют более выраженное влияние на риск повышения уровня трансаминаз, ни в одном из проанализированных исследований не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьезных поражений печени, случаев отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим влиянием НПВП.

От чего зависит гепатотоксичность НПВП?
Понятие гепатотоксичности включает истинную токсичность, свойственную механизму действия конкретного вещества, зависящую от его дозы и воспроизводимую в эксперименте на животных, и идиосинкразию как следствие индивидуальной предрасположенности. Известно, что облигатным гепатотоксическим действием из всех лекарственных препаратов на сегодня обладает только парацетамол. Все остальные препараты, в том числе и НПВП, могут проявлять повреждающий эффект в отношении печени лишь у отдельных лиц вследствие развития идиосинкразических реакций.
С увеличением количества публикаций на эту тему стало очевидно, что клинически выраженные, опасные побочные реакции со стороны печени на фоне использования НПВП относятся к редким непредсказуемым идиосинкразическим осложнениям и могут развиться при приеме любого из препаратов этой группы, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, особенно в сочетании с полипрагмазией и/или приемом алкоголя. Дополнительные факторы риска при этом изучены недостаточно, на сегодняшний день к ним можно отнести женский пол, пожилой возраст, патологию гепатобилиарной системы, тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени (застойная сердечная недостаточность), генетические аномалии активности ферментов, участвующих в фармакокинетике препарата, гипоальбуминемию, повышение уровней трансаминаз на фоне лекарственной терапии в анамнезе, т. е. все факторы, повышающие риск поражения печени при приеме любого лекарственного препарата, а не только НПВП.
Сегодня сложно судить, играет ли определяющую роль селективность НПВП в отношении гепатотоксичности. Как известно, селективные и неселективные НПВП достаточно сильно отличаются друг от друга не только по эффективности, но и в первую очередь – по профилю безопасности. Наиболее частые из нежелательных эффектов НПВП – поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, ухудшение функции почек, кардиоваскулярные проблемы – связаны с подавлением активности ЦОГ-1, и потому борьба с ними идет в направлении внедрения в клиническую практику селективных (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб) ингибиторов ЦОГ-2. Это позволяет существенно снизить количество гастроинтестинальных осложнений и кровотечений при лечении НПВП, хотя вопрос кардиоваскулярной безопасности пока изучен недостаточно.
Механизмы НПВП-ассоциированного поражения печени имеют свои отличия от других побочных эффектов этой группы препаратов и по-прежнему остаются не совсем понятными. И если раньше предполагалось, что гепатотоксичность, подобно многим другим побочным эффектам НПВП, обусловлена подавлением синтеза простагландинов, то на сегодня эта гипотеза пересматривается или, во всяком случае, отодвигается на второй план. Селективные НПВП во многих исследованиях оказываются столь же гепатотоксичными, как и неселективные. Отмечаются отдельные вариации по разным препаратам, однако четкой зависимости нет. Так, диклофенак чаще вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит, сулиндак – холестатический или цитолитически-холестатический гепатит, ацетилсалициловая кислота (в высоких дозах) может вызывать умеренный цитолиз или микровезикулярный стеатоз. Возможно, что разные представители группы НПВП обладают разным повреждающим потенциалом, однако связано это не с ЦОГ-2-селективностью, а с особенностями биотрансформации препарата печенью, потенциальным образованием метаболитов, негативно влияющих на функцию печени.
Доказательные данные в этом отношении неоднозначны. Одно из последних крупных исследований на эту тему – исследование D. Sanchez-Matienzo, A. Arana, J. Castellsague and S. Perez-Gutthann, посвященное сравнению гепатотоксичности ЦОГ-2 селективных и неселективных НПВП (Hepatic disorders in patient treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/noncase analysis of spontaneous reports. Clinical Therapeutics, V. 28, N. 8, 2006). Авторы проанализировали данные, полученные из архивов FDA США (за первый квартал 2003 г.) и базы данных специального мониторинг-центра ВОЗ в Уппсале, Швеция (за третий квартал 2003 г.). Всего в исследование было включено 158 539 случаев приема НПВП по данным FDA и 185 253 случая – по данным ВОЗ. Исключив случаи, в которых пациенты, помимо НПВП, принимали и другие потенциально гепатотоксические препараты, авторы получили следующие результаты. Как по данным FDA, так и по данным ВОЗ, наибольший вклад в развитие гепатотоксических осложнений (в целом и по отдельности) вносили нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак (по сравнению с другими НПВП), в меньшей степени ответственны за развитие поражения печени были напроксен, кеторолак, мелоксикам, индометацин, рофекоксиб, целекоксиб, пироксикам, ибупрофен.

На что следует обратить внимание врачу?
Хотя существует немало указаний на низкую частоту НПВП-ассоциированных поражений печени, необходимо учитывать, что действительная частота их неизвестна. Информация о такого рода побочных эффектах включает главным образом выраженные, клинически яркие осложнения, а легкие и бессимптомные обычно не принимаются клиницистами во внимание: их связь с приемом определенного лекарства далеко не всегда прослеживается и регистрируется.
Своевременная диагностика НПВП-ассоциированной патологии печени сопряжена с рядом трудностей. Во-первых, нарушения функции печени не специфичны и могут указывать как на лекарственное повреждение печени, так и на особенности сопутствующей патологии. Так, повышение активности трансаминаз свойственно ревматоидному артриту и многим другим ревматологическим заболеваниям. Не следует забывать и о предшествующей патологии печени другого генеза, которая нередко имеет место у пожилых больных. Во-вторых, нет четкой и однозначной корреляции между результатами биохимического анализа крови и клинической картиной. У многих больных отмечается повышение уровня трансаминаз, которое не сопровождается никакой клинической симптоматикой и может редуцироваться самостоятельно даже на фоне продолжающегося приема НПВП; у некоторых больных все же развиваются острые, опасные для жизни формы поражения печени.
В связи с этим необходимость проведения специфической профилактики до настоящего времени не определена. Гепатотоксичность НПВП невозможно предсказать, хотя регулярный биохимический контроль позволяет при необходимости своевременно отменить препарат и принять надлежащие меры. Длительный прием НПВП должен сопровождаться контролем печеночных ферментов. FDA США рекомендует ежемесячно определять АлАТ и АсАТ в течение первого года терапии НПВП. При появлении клинических или лабораторных признаков поражения печени рекомендуется немедленно отменить НПВП и при необходимости начать соответствующее лечение. Целесообразность назначения специального лечения (в том числе гепатопротекторов) при бессимптомном повышении трансаминаз на сегодня не известна.
Поскольку все НПВП, кроме пироксикама и салицилатов, более чем на 98% связываются с альбумином, следует прибегать к меньшим дозам НПВП при гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности. С осторожностью следует подходить к назначению НПВП при наличии сопутствующих заболеваний, в пожилом возрасте, при склонности пациента к злоупотреблению алкоголем и т. д.
При возобновлении приема препарата, вызвавшего гепатотоксический побочный эффект в анамнезе, поражение печени часто развивается быстрее и протекает тяжелее, поэтому повторного применения такого НПВП следует избегать. Поскольку имеются сообщения о перекрестной гепатотоксичности разных НПВП одного химического класса, следует избегать их назначения, если в анамнезе есть указания на гепатотоксичность хотя бы одного из них.

Заключение
Таким образом, для категории лиц, длительно принимающих НПВП, крайне важными являются вопросы безопасности препаратов этой группы. НПВП – это обоюдоострый меч, использование которого на сегодня не имеет существенных альтернатив, однако сопряжено с опасностью развития достаточно серьезных побочных эффектов. Важнейшей задачей врача при этом является превращение этого меча в мощное, но безопасное оружие. Необходимо помнить не только о наиболее актуальных побочных эффектах (кровотечениях, гастроэнтеропатиях, сердечно-сосудистых проблемах), но и о таких, как гепатотоксичность. Врач обязан проводить тщательный мониторинг этого и других побочных эффектов применения НПВП, изучать последние научные данные по этому вопросу и рекомендовать пациенту наиболее безопасный, с точки зрения доказательной медицины, препарат.

Подготовила Ирина Старенькая