Проблемы антибактериальной терапии и антибиотикорезистентности в педиатрии

Статья в формате PDF.

6-7 апреля 2017 года в г. Одессе прошла ежегодная научно-практическая конференция, посвященная памяти академика Б.Я. Резника, «Новые медицинские технологии в педиатрии и семейной медицине». Особое внимание в научной программе конференции было уделено проблемам все возрастающей антибиотикорезистентности и рационального применения антибактериальных препаратов.

В своем докладе заведующий кафед­рой педиатрии № 2 Одесского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Александр ­Всеволодович ­Зубаренко акцентировал внимание на необходимости проведения рациональной антибиотикотерапии (АБТ) внегоспитальной пневмонии на амбулаторном и госпитальном этапах.

Антибиотики (АБ) – ​одни из наиболее широко используемых лекарственных средств. Однако согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по состоянию на 2011 год только 25-50% пациентов получали адекватную и рациональную АБТ. Около 97% населения хотя бы раз в жизни самостоятельно назначали себе АБ, чтобы не обращаться к врачу. Неправильное применение АБ привело к тому, что некоторые группы возбудителей стали устойчивыми к АБ, в связи с чем возникает необходимость в разработке новых молекул.

З.Х. Сорокина и соавт. (2011) утверждают, что наиболее частыми причинами летальных исходов при нерациональной АБТ является неадекватный выбор доз препаратов, схем их дозирования и метода введения (41%), несвоевременная смена АБ (33%), отсутствие учета чувствительности микрофлоры (26%), недостаточная или поздно начатая АБТ (18,6%), а также несоответствие АБТ современным клиническим рекомендациям (12%).

Кроме того, причиной нерациональной АБТ часто бывает неадекватная диагностика, назначение АБ «на всякий случай». Недостаток диагностических возможностей влечет за собой симптоматическое лечение. А пациент, в свою очередь, из-за социальной необеспеченности прекращает прием препарата досрочно, как только почувствует улучшение. АБ нередко назначают в дозах ниже терапевтических, что ведет к отбору нечувствительных микроорганизмов внутри каждой популяции. К сожалению, в нашей стране по-прежнему острой остается проблема неадекватного доступа к лекарствам, которые отпускаются без рецепта.

Бедность пациентов и лечебных учреждений приводит к тому, что часто назначаются некачественные или поддельные препараты, использование которых влечет за собой селекцию резистентных микроорганизмов. Избыточное назначение АБ обусловлено недостаточным знанием клиники острых респираторных заболеваний, спектра возбудителей и их чувствительности к АБ, а также отсутствием методов экспресс-диагностики бактериальных инфекций. Нередко избыточное назначение АБ связано с давлением администрации, самого пациента или его родственников на врача.

При назначении АБ в детском возрасте следует помнить, что выбор препарата определяется видом, штаммом и чувствительностью возбудителя (в начале лечения АБ назначается ­эмпирически), локализацией и степенью тяжести инфекционного процесса, возрастом ребенка, а также сопутствующими заболеваниями и преморбидным фоном. Разовая и суточная дозы, а также путь введения препарата подбираются с учетом возраста, массы тела ребенка, характера и тяжести инфекционного процесса.

В современной АБТ в педиатрии отдается предпочтение пероральным формам АБ, которые подбирают эмпирически с учетом клинико-
лабораторной характеристики заболевания. Если тяжесть состояния не позволяет назначить пероральный АБ, проводят ступенчатую терапию – ​начинают лечение с инъекционных препаратов с последующим переходом на пероральный АБ в рамках одной группы.

! С целью разумного использования АБ разработана программа SMART (Antibiotic Smart Use Program), которой пользуются врачи во всем мире:
Standart – ​соответствие национальным стандартам лечения
Mind – ​активность в отношении наиболее частого и опасного возбудителя
Adequate – ​адекватное дозирование и режим приема
Resistance – ​учет данных о локальной резистентности
Time – ​своевременное начало антибактериальной терапии, оптимальный по продолжительности курс лечения.

АБТ внебольничной пневмонии (ВП) регламентирована приказом Министерства здравоохранения (МЗ) Украины от 13.01.2005 № 18. Пациенты с ВП в возрасте старше 3 лет могут лечиться на дому при условии неосложненного течения заболевания, отсутствия дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности или тяжелых нарушений в других органах и системах. Важным критерием является достаточный уровень общей и санитарной культуры членов семьи и уверенность в четком выполнении родителями всех назначений врача.

Наиболее частым возбудителем ВП у детей является Streptococcus pneumoniae (70-80%), реже заболевание вызывают Haemophilus influenzae (15-20%), Mycoplasma pneumoniae (15%) и Chlamidophila pneumoniae (3-7%).

Согласно действующему приказу АБ для лечения ВП ранжированы следующим образом:
1. Полусинтетические пенициллины.
2. Полусинтетические пенициллины с клавула­новой кислотой.
3. Цефалоспорины.
4. Макролиды.
5. Аминогликозиды II-III поколения (применение гентамицина нежелательно в связи с отсутствием чувствительности пневмококка к данному АБ).
6. Производные метронидазола.
7. В отдельных случаях по витальным показаниям могут быть назначены фторхинолоны (назначают детям в возрасте старше 12 лет).

В амбулаторных условиях для лечения ВП ­назначают только оральные формы АБ. Для стартовой терапии используют пероральные аминопенициллины и защищенные аминопенициллины, цефалоспорины I-II поколения. У детей в возрасте до 5 лет могут применяться только оральные жидкие формы АБ. Здесь на помощь практическому врачу приходят солютабные лекарственные формы АБ.

Антибиотики Солютаб представляют собой диспергируемые таблетки, которые легко растворяются в воде и обладают высокой ­биодоступностью. Так, препарат амоксициллина Флемоксин^® Солютаб обеспечивает быстрое всасывание и создает в крови концентрации амоксициллина, сопоставимые с таковыми при пар­ентеральном введении. За счет высокой биодоступности амоксициллина (93%) достигается требуемая эффективность терапии инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов в ≥90% случаев.

Препарат амоксициллина/клавуланата Флемоклав^® Солютаб имеет улучшенные параметры фармакокинетики клавулановой кислоты: высокую биодоступность, низкую вариабельность всасывания и остаточной концентрации в кишечнике. Диспергируемая форма амоксициллина/клавуланата повышает эффективность и безопасность терапии.

Макролиды при ВП назначают в случае неэффективности стартовой терапии, при непереносимости β-лактамных АБ, при атипичной этиологии ВП (Legionella spp., Mycoplasma spp.), а также в виде монотерапии или в комбинации с β-лактамами при микстинфекции.

Предпочтение следует отдавать макролидам с благоприятным профилем безопасности и ­минимальной частотой лекарственных взаимодействий. Таким макролидом является джозамицин. Вильпрафен^® Солютаб (джозамицин) рекомендован пациентам при подозрении на атипичное течение заболевания или с отягощенным аллергоанамнезом (в том числе с аллергией на пенициллиновый ряд).

На стационарном этапе лечения ВП могут применяться парентеральные и оральные формы АБ. Для лечения используют аминопенициллины и защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Одним из современных подходов к АБТ, доказавшим свои преимущества в многочисленных исследованиях, является ступенчатая АБТ. Этот термин широко применяется только последние несколько лет, хотя существует давно и доказал свою целесообразность еще несколько десятилетий назад. Классическим примером ступенчатой АБТ является переход с парентерального на пероральный путь введения АБ одной группы.

Для детских стационаров ступенчатая терапия особенно перспективна, поскольку является щадящей и обеспечивает высокий комплайенс. Примером удачной ступенчатой терапии может служить внутривенное (при наличии венозного катетера) введение АБ в течение 3-5 дней с последующим переходом на таблетированную форму. Супракс^® Солютаб – ​пероральный препарат цефиксима, который можно успешно применять в схемах ступенчатой терапии. Препарат имеет высокую антигемофильную активность и сохраняет 100% эффективность в отношении Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. К цефиксиму чувствительны даже те штаммы гемофильной палочки, которые резистентны к аминопенициллинам и цефалоспоринам I-II поколения.

Для взрослых и детей с массой тела более 50 кг суточная доза препарата Супракс^® Солютаб составляет 400 мг в один прием. Таблетку можно проглотить, запивая достаточным количеством воды (не менее 50 мл), или развести в воде и ­выпить полученную суспензию сразу после приготовления.

Таким образом, разумное применение АБ необходимо для предупреждения дальнейшего роста антибиотикорезистентности. В лечении ВП на амбулаторном этапе необходимо использовать пероральные формы защищенных и ­незащищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов I-II поколения. На госпитальном этапе возможно назначение парентеральных форм защищенных и незащищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов II-III поколения с последующим переходом на пероральный АБ в рамках одной группы (ступенчатая терапия).

Заведующий кафедрой оториноларингологии Одесского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Сергей Михайлович Пухлик в своем докладе подробно остановился на проблеме АБТ острого тонзиллита.

– Острый тонзиллит – ​одно из частых заболеваний среди детей и подростков. 50% пациентов с острым тонзиллитом – ​дети в возрасте 5-15 лет. В последние годы наблюдается стабильная картина в показателях заболеваемости, однако они достаточно высоки. Несмотря на то что острый тонзиллит регистрируется круглый год, максимальные цифры заболеваемости отмечаются с января по апрель. Острый стрептококковый тонзиллит опасен в первую очередь своими осложнениями. Острой ревматической лихорадкой в мире ежегодно заболевает около 500 тыс. человек, из них у 300 тыс. заболевание заканчивается формированием порока сердца. Хронической ревматической болезнью сердца страдают по меньшей мере 15,6 млн человек, требующих частых госпитализаций. Значительная часть таких больных нуждаются в кардиохирургическом вмешательстве уже через 5-10 лет от начала заболевания.

Изолированное воспаление миндалин без вовлечения в патологический процесс слизистой оболочки глотки встречается достаточно редко. В связи с этим используют термин «острый тонзиллофарингит». В западных странах этим термином обозначают и бактериальные, и вирусные тонзиллиты. В Украине под острым тонзиллофарингитом понимают вирусный процесс, а бактериальную инфекцию обозначают термином «острый тонзиллит». Рецидивирующим острым тонзиллитом называют повторное проявление острого тонзиллита после бессимп­томного промежутка времени. Термин «хронический тонзиллит» больше не будет использоваться.

Острый тонзиллофарингит (острый фарингит), как уже было сказано, вызван вирусной инфекцией – ​аденовирусами, вирусом Эпштейна-Барр, вирусами гриппа, риновирусами, энтеровирусами, коронавирусами и т.д. Острый тонзиллит в большинстве случаев вызван β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), реже – ​стрептококками групп C и J, Haemophilus influenzaе, Corynebacterium, Neisseria gonorrhoeae.

Диагноз острого тонзиллита устанавливают на основании клинических данных – ​жалоб пациента, анамнеза, объективных симптомов с учетом субъективной оценки тяжести болезни самим пациентом. У лиц с рецидивирующим острым тонзиллитом следует обращать внимание на количество рецидивов и тяжесть их течения, качество предшествующего лечения, наличие осложнений.

Для дифференцирования вирусного тонзиллофарингита и острого бактериального тонзиллита используют диагностическую шкалу McIsaac (табл.). Если пациент набирает ≥3 баллов по этой шкале, необходимо взять мазки из зева для экспресс-анализа или культурального исследования на БГСА. После острого БГСА-тонзиллита не требуются плановый текущий контроль мазков из зева, общеклинические анализы и ЭКГ. Определение титра антистрептолизина и других титров антистрептококковых антител в диагностике острого и рецидивирующего тонзиллита также является неинформативным.

Для своевременного выявления БГСА могут использоваться методы экспресс-тестов, так называемые RADT (rapid antigen detection tests – ​тесты быстрого обнаружения антигенов). Большинство экспресс-тестов оптимизированы исключительно для выявления БГСА и не выявляют стрептококки других групп. Чувствительность и специфичность экспресс-тестов колеблется в пределах 65,6-99,3% в зависимости от производителя и техники их выполнения. Забор материала для проведения экспресс-теста необходимо проводить с задней стенки глотки и обеих миндалин.

Дифференциальный диагноз БГСА-тонзиллита следует проводить с вторичными тонзиллитами при инфекционных заболеваниях (коклюш, ветряная оспа, скарлатина, менингококковый ­назофарингит, инфекционный мононуклеоз) и болезнях крови (лейкоз, агранулоцитоз, алейкемия).

Степень тяжести течения острого тонзиллита оценивают по выраженности интоксикационного синдрома, в частности, по температурной реакции:
1 степень (легкое течение) – ​≤38°С;
2 степень (течение средней тяжести) – ​38-39°С;
3 степень (тяжелое течение) – ​≥39°С.

Это обязательно следует учитывать при установлении диагноза и принятии решения о дальнейшей тактике лечения.
Прежде чем назначить схему лечения, необходимо предоставить пациенту информацию о ходе болезни, вероятных осложнениях и современных методах лечения, которые имеют доказанную эффективность. Также врачу следует предупредить пациента о возможных рисках появления побочных реакций на лекарственные средства.

Быстрое излечение не является целью системной АБТ острого тонзиллита: в исследованиях показано, что АБТ сокращает продолжительность симптомов на 16 ч, то есть несущественно. Основные цели назначения АБ при остром тонзиллите – ​микробиологическая эрадикация возбудителя, предотвращение дальнейшего ­распространения инфекции (уже через 24 ч после окончания курса АБТ ребенок может посещать детский коллектив) и профилактика ­осложнений, таких как пери- и паратонзиллярные ­абсцессы, ревматизм, гломерулонефрит.

Наиболее часто встречающиеся типичные ошибки при АБТ острого тонзиллита:
• неправильный выбор АБ без учета основных возбудителей и спектра активности АБ;
• нерациональный путь введения (парентеральное введение вместо назначения внутрь или ступенчатой терапии);
• неправильный подбор дозы без учета веса пациента;
• нарушение режима приема препарата (назначение без соблюдения равных промежутков времени между приемами).

Пенициллины служат препаратами выбора при инфекциях, вызванных БГСА, уже 50 лет. За это время БГСА не развил устойчивости к пенициллинам, не отмечено возрастания минимальной подавляющей концентрации АБ для этого возбудителя. В исследовании ПЕГАС в течение 10 лет не было выявлено ни одного штамма пиогенного стрептококка, резистентного к пенициллину (О.В. Азовскова и соавт., 2012). Амоксициллин (Флемоксин^® Солютаб) – ​широко применяемый пенициллиновый АБ, который имеет доступные детские лекарственные формы и является препаратом выбора для стартовой терапии ­БГСА-тонзиллитов. Высокая биодоступность и низкая степень связывания с белками плазмы обеспечивают высокую концентрацию амоксициллина в тканях при пероральном приеме, что позволяет достичь эрадикации возбудителя.

Очень важно выяснить, не страдает ли больной или его родственники каким-либо аллергическим заболеванием. Наличие у больного бронхиальной астмы, поллиноза, аллергического ринита, крапивницы и других аллергических заболеваний является противопоказанием для назначения препаратов с выраженными аллергенными свойствами, например пенициллина. У 7-8% больных развиваются острые аллергические реакции уже при первом введении пенициллина. При непереносимости β-лактамных антибиотиков следует назначать макролиды. Препарат джозамицина Вильпрафен^® Солютаб не уступает по клинической эффективности (90%) пенициллину при лечении острого тонзиллита и демонстрирует высокую эффективность даже при коротком 5-дневном курсе АБТ.

Частые рецидивирующие тонзиллиты должны навести врача на мысль о целесообразности тонзиллэктомии.

Согласно современным данным показаниями к тонзиллэктомии следует считать:
1. Не менее 7 эпизодов острого тонзиллита за последние 12 мес, 5 эпизодов в год за последние 2 года или 3 эпизода в год за последние 3 года (критерии J.L. Paradise, 2014).
2. Синдром PFAPA – ​периодическая лихорадка, стоматит, фарингит и шейный лимфаденит – ​соответствует признакам тонзиллогенной интоксикации.
3. Паратонзиллярный абсцесс, синдром Лемера (заглоточный абсцесс, сопровождающийся сепсисом) или осложненный тонзиллит.
4. Постстрептококковый синдром.
5. Аллергии на антибиотики.
6. Расстройства дыхания во время сна, проблемы с глотанием или произношением.
7. Девиантное поведение, плохая успеваемость и отставание в учебе, энурез, отставание в росте.

! Таким образом, острый тонзиллит – ​одно из самых распространенных заболеваний в детской амбулаторной практике. Препаратом первой линии для лечения бактериального тонзиллита остается амоксициллин (Флемоксин^® Солютаб), препаратом второй линии – ​Вильпрафен^® Солютаб (джозамицин). Основными принципами выбора препаратов являются доказательная медицина и личный опыт врача.

Подготовила Мария Маковецкая

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (40), жовтень 2017 р.