Подвійна бронходилатація в терапії хронічного обструктивного захворювання легень

01.11.2017

Стаття у форматі PDF.

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) являє собою поширену хворобу, що характеризується персистуючими респіраторними симптомами та обмеженням швидкості повітряного потоку, що виникають внаслідок аномалій дихальних шляхів і/або альвеол, як правило, викликаних суттєвим впливом шкідливих часток або газів (GOLD –Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, 2017). Актуальність ХОЗЛ серед усіх глобальних медико-соціальних проблем зумовлена не лише значною поширеністю захворювання, а й високим ризиком серйозних ускладнень, які призводять до інвалідизації і смертності, у тому числі серед працездатного населення. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, сьогодні ХОЗЛ є третьою серед провідних причин смерті у світі (D.L. Hoyert; J. Xu, 2011). Щорічно від ХОЗЛ помирають близько 2,8 млн осіб, що становить 4,8% всіх причин смерті (GOLD, 2017). Примітно, що за період з 1990 по 2000 р. летальність від серцево-судинних захворювань та інсульту знизилася на 19,9 і 6,9% відповідно, тоді як летальність від ХОЗЛ зросла на 25,5% (D.M. Mannino, 2002). Наразі засобами першої лінії в лікуванні ХОЗЛ залишаються бронходилататори. Сьогодні ми поговоримо про можливості сучасної комбінованої бронходилатаційної терапії ХОЗЛ.

У сучасних рекомендаціях із лікування ХОЗЛ бронходилатація відіграє ключову роль (GOLD, 2017; M. Decramer, 2016; A. Qaseem, 2011). β2-агоністи довготривалої дії (БАТД) і довготривалі антихолінергічні препарати (МХТД) є засобами вибору в сучасній фармакологічній терапії ХОЗЛ стабільного перебігу (GOLD, 2017). При цьому довготривалі бронходилататори для базисної терапії ХОЗЛ є ефективнішими за короткодіючі ­(рівень доказів А) (M. Decramer, 2016).

Вони забезпечують стабільну бронходилатацію протягом 24 годин, покращують легеневу функцію, зменшують легеневу гіперінфляцію, внаслідок чого зменшується задишка й поліпшується переносимість фізичних навантажень, а також підвищується якість життя і знижується частота загострень. Як відомо, БАТД і МХТД мають різні механізми дії. МХТД інгібують вплив ацетилхоліну на мускаринові рецептори, а БАТД через дію на циклічний аденозинмонофосфат сприяють стимуляції β2-адренергічних рецепторів. Комбіноване застосування БАТД й МХТД дає змогу досягти синергічного посилення бронходилатації й істотно підвищити якість життя хворих. Такий ефект, імовірно, може пояснюватися зменшенням бронхо­констрикторних ефектів ацетил­холіну, які додатково підсилюють бронходилатацію, зумов­лену дією β2-агоніста, а також вза­ємодією між пострецепторними міжклітинними провідними шляхами для М3-холіно­рецепторів і β2-адренорецепторів, що справляє потужний бронходилатаційний ефект (H. Kume, 2013; H. Meurs, 2013).

Патофізіологічні ефекти синергізму для БАТД та МХТД були продемонстровані й на експериментальних моделях, і в пацієнтів із ХОЗЛ (M. Cazzola, 2015; 2016). Відомо, що вибір стартової терапії ХОЗЛ залежить від ступеня тяжкості захворювання, наявних симптомів і динаміки виникнення загострень в анамнезі. На сьогодні у клінічній практиці застосовують 4 комбінації довготривалих бронхолітиків: індакатерол/глікопіроній, вілантерол/умеклідіній, ­олодатерол/тіотропій і ­формотерол/аклідіній, три з яких наразі зареєстровані в Україні.

! Комбінація індакатерол/глікопіроній (110/50 мкг) схвалена до застосування у понад 90 країнах світу. Наразі щодо ефективності цього засобу накопичена найбільша доказова база, яка демонструє переваги його застосування у пацієнтів із ХОЗЛ від средньотяжкого до тяжкого ступеня стосовно впливу на задишку, функцію легень і частоту загострень (I. Barjaktarevic, 2015).

Програма клінічних досліджень IGNITE (J.E. Frampton, 2014) включає 11 досліджень III фази, участь у яких взяли майже 12 тис. пацієнтів. Варто відзначити, що на відміну від досліджень ефективності інших фіксованих комбінацій БАТД/МХТД усі дослідження програми IGNITE наразі завершено (M. Matera, 2015), більшість із них опубліковані й демонструють позитивні результати застосування комбінації індакатеролу і глікопіронію порівняно з плацебо, монокомпонентними засобами ­(індакатеролом і глікопіронієм), тіо­тропієм, комбінацією сальметерол/флутиказон. У всіх зазначених дослідженнях комбінацію індакатерол/глікопіроній застосовували за допомогою однодозового порошкового інгалятора Бризхайлер®. Препарат призначали 1 р/добу, одна капсула містила 110 мкг індакатеролу й 50 мкг глікопіронію. 

У дослідженні SHINE 2144 пацієнти з ХОЗЛ середнього і тяжкого ступеня (постбронходилатаційний ОФВ1 – від 30 до 80% від належних значень) були рандомізовані на 5 груп терапії: 
1) індакатерол/глікопіроній (475 пацієнтів); 
2) індакатерол 150 мкг (477 пацієнтів); 
3) глікопіроній 50 мкг (475 пацієнтів); 
4) тіотропій 18 мкг (483 пацієнти); 
5) плацебо (234 пацієнти (E.D. Bateman et al., 2013). 

Дослідження тривало 26 тижнів; усі види терапії пацієнти отримували 1 р/добу або за допомогою інгалятора ХендіХалер (пацієнти групи тіотропію), або інгалятора Бризхайлер® (усі інші групи). Серед хворих на ХОЗЛ, включених у дослідження, переважали чоловіки (75,4%); у більшості пацієнтів протягом 1 року перед включенням у дослідження не було загострень ХОЗЛ (74,6%). До початку дослідження всі п’ять груп пацієнтів порівняли між собою за функціональними показниками. 

Згідно з результатами дослідження терапія комбінацією індакатерол/глікопіроній на 26-му тижні істотно покращувала мінімальний (пребронходилатаційний) і піковий ОФВ1, пікову швидкість видиху. Крім того, терапія комбінацією індакатерол/глікопіроній порівняно із застосуванням плацебо, тіотропію і глікопіронію через 12 тижнів і порівняно з плацебо й тіотропієм через 26 тижнів достовірно зменшувала вираженість задишки, оціненої за допомогою  транзиторного індексу задишки (TDI). Наприкінці дослідження терапія комбінацією індакатерол/глікопіроній демонструвала перевагу перед застосуванням плацебо і тіотропію стосовно поліпшення якості життя (оціненого за ­допомогою ­стандартної шкали SGRQ). Також порівняно з чотирма групами зіставлення терапія індакатеролом/глікопіронієм супроводжувалася достовірним зменшенням потреби у прийомі короткодіючих бронходилататорів.

Основним завданням мультицентрового подвійного сліпого рандомізованого дослідження ILLUMINATE стало порівняння ефективності комбінації індакатерол/глікопіроній і комбінованого препарату БАТД/інгаляційний кортикостероїд, ІКС (сальметерол 50 мкг / флутиказону пропіонат 500 мкг, який призначали 2 р/добу) (C.F. Vogelmeier, 2014). Дослідження тривало 26 тижнів, у нього було включено 523 пацієнти із ХОЗЛ середнього і тяжкого ступеня (постбронходилатаційний ОФВ1 – від 40 до 80% від належних значень, усі колишні або актуальні курці без анамнезу загострень упродовж попереднього року). Порівняно із застосуванням комбінації сальметерол/флутиказон терапія індакатеролом/глікопіронієм виявилася значно ефективнішою за впливом на ОФВ1, причому різниця була помітною вже в перший день дослідження й набула максимального вираження через 12 і 26 тижнів. Комбінація ­індакатерол/глікопіроній також продемонструвала перевагу перед комбінацією БАТД/ІКС за впливом на зниження прийому короткодіючих бронходилататорів й зменшення задишки (за шкалою TDI).

Також у кількох дослідженнях було показано, що, крім високої ефективності, за впливом на клінічні і функціональні показники комбінація ­індакатерол/глікопіроній ­демонструє привабливий терапевтичний ­профіль, який характеризується дуже швидким початком бронходилатаційного ефекту, що проявляється вже через 5 хв після першої інгаляції препарату (D.A. Mahler, 2014; C.F. Vogelmeier, 2013; R. Dahl, 2013). Ця особливість комбінації є дуже важливою, оскільки її прийом забезпечує негайне полегшення симптомів, що має особливо велике значення для багатьох пацієнтів із ХОЗЛ у ранковий час після прокидання. Загалом ефективність індакатеролу/глікопіронію порівнянна з ефективністю комбінованого ­призначення монокомпонентів в окремих інгаляційних пристроях (R. Dahl et al., 2013).

У дослідженні BEACON, яке включило 193 пацієнти з ХОЗЛ, було показано, що терапія комбінацією індакатерол/глікопіроній і одночасне застосування окремих препаратів індакатеролу і глікопіронію приводить до подібного поліпшення ОФВ1, зменшення симптомів і потреби в прийомі короткодіючих бронходилататорів.

!Дуже важливою характеристикою ефективності засобів для лікування ХОЗЛ є їхня здатність запобігати виникненню загострень хвороби.
Саме з цієї причини основним завданням подвійного сліпого рандомізованого дослідження SPARK, що проводили у 27 країнах світу (362 дослідних центри), порівняли вплив комбінації індакатерол/глікопіроній, глікопіронію і тіотропію на кількість загострень ХОЗЛ протягом 64 тижнів (J.A. Wedzicha et al., 2013). У дослідження включили 2224 пацієнти з тяжким і дуже тяжким ХОЗЛ із постбронходилатаційним ОФВ1 менше 50% від належного, які мали як мінімум одне загострення протягом 1 року перед включенням у дослідження. Порівняно із застосуванням глікопіронію і тіотропію терапія комбінацією індакатерол/глікопіроній привела до зниження загальної кількості загострень ХОЗЛ (від легких до тяжких) на 15 і 14% відповідно.

Результати недавнього досить відомого метааналізу також продемонстрували, що ­використання індакатеролу/глікопіронію збільшує час до настання наступного загострення на 35% (D. Banerji et al., 2014). Крім того, результати дослідження SPARK також продемонстрували перевагу застосування комбінації індакатерол/глікопіроній перед монотерапією глікопіронієм і тіотропієм за критеріями досягнення стійкого поліпшення добронходилатаційного ОФВ1 і покращення якості життя, оціненого за допомогою шкали SGRQ.

У дослідженні FLAME порівнювали ефективність комбінацій індакатерол/глікопіроній і сальметерол/флутиказон стосовно зниження ризику виникнення загострень ХОЗЛ. У дослідження було включено 3362 пацієнти з ХОЗЛ із вираженою задишкою (≥2 балів за стандартною шкалою MRC) і з анамнезом загострень протягом останнього року (J.A. Wedzicha et al., 2016). Результати дослідження FLAME свідчать, що перша ­комбінація є більш ефективною за такими характеристиками, як зменшення кількості всіх загострень (відмінність – 11%; p=0,0003; рис.), а також середніх і тяжких загострень (відмінність – 17%; p<0,001). Незважаючи на те що частота виникнення тяжких загострень достовірно не відрізнялася між групами терапії через невелику кількість цих подій, час до першого тяжкого загострення був значно більшим у групі індакатерол/глікопіроній порівняно з групою зіставлення (зниження ризику на 19%; p=0,046).

! За даними численних досліджень, комбінація індакатерол/глікопіроній добре переноситься пацієнтами і має сприятливий профіль безпеки, який можна порівняти з безпечністю застосування монотерапевтичних засобів.

Згідно з висновками об’єднаного аналізу даних щодо безпечності застосування комбінації індакатерол/глікопіроній протягом 6 місяців, заснованому на результатах досліджень SHINE, ILLUMINATE, ENLIGHTEN і ARISE (n=3153), пропорція пацієнтів із ХОЗЛ, що отримували терапію комбінацією індакатерол/глікопіроній і в яких траплялися кардіоваскулярні та цереброваскулярні події, була подібною до такої в пацієнтів, що отримували терапію тіотропієм (1,8 і 1,7% відповідно), і нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (2,6%) (G. Ferguson, 2014). Пропорція пацієнтів, у яких на тлі терапії комбінацією індакатерол/глікопіроній були відзначені серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні події, становила 0,6%; такий результат є зіставним або навіть нижчим порівняно із хворими, які отримували інші види активної терапії.

В іншому об’єднаному аналізі, заснованому на даних 14 клінічних досліджень, у які було включено ­загалом 11 404 пацієнти з ХОЗЛ, порівняли безпечність терапії комбінацією індакатерол/глікопіроній і ­терапії індакатеролом, глікопіронієм, тіотропієм і плацебо (J.A. Wedzicha, R. Dahl, R. Buhl, 2014). Було показано, що ризик виникнення небажаних явищ на тлі терапії комбінацією індакатерол/глікопіроній не відрізняється від такого при застосуванні плацебо (ризик летальних небажаних явищ – 0,93 (95% довірчий інтервал, 
ДІ 0,34-2,54); серцево-судинних подій – 0,60 (95% ДІ 0,29-1,24); пнев­монії – 1,10 (95% ДІ 0,54-2,25); загострень ХОЗЛ – 0,60 (95% ДІ 0,40-0,91) і миготливої аритмії – 1,03 (95% ДІ 0,49-2,18). Одноразове призначення комбінації індакатерол/глікопіроній загалом добре сприймається пацієнтами з ХОЗЛ (G.J. Rodrigo, V. Plaza, 2014; С.Н. Авдєєв, 2016).

Додатковим фактором привабливості фіксованої комбінації індакатерол/глікопіроній є інгаляційний пристрій доставки (доставковий пристрій). Інгалятор Бризхайлер® характеризується низьким опором ­повітряному потоку, що дає змогу активувати пристрій навіть за невисокого інспіраторного зусилля (R. Pavkov, 2010). Ця особливість робить доступним використання Бризхайлер® навіть для пацієнтів із тяжкими формами ХОЗЛ, які є першочерговими кандидатами для призначення ­комбінованої терапії БАТД/МХТД. Справді, у пацієнтів із ХОЗЛ величина пікового струс-потоку поступово знижується в міру прогресування захворювання. Однак ­Бризхайлер® можна використовувати практично у всіх категорій пацієнтів із ХОЗЛ, навіть у найбільш тяжких чи літніх хворих. Крім того, ­Бризхайлер® надає додаткові переваги у вигляді можливості контролювати вивільнення препарату за допомогою слухового, смакового і візуального сприйняття, що дає пацієнтові змогу бути впевненим у правильності інгаляції. Усі вказані переваги, а також одноразове використання протягом доби гарантують високий рівень комплаєнса пацієнта з ХОЗЛ до лікування фіксованою комбінацією індакатерол/глікопіроній.

! Отже, подвійна бронходилатаційна терапія ХОЗЛ за допомогою сучасної комбінації індакатерол/глікопіроній із використанням інноваційного пристрою доставки Бризхайлер® – це нове слово в терапії хворих на ХОЗЛ. Застосування комбінації індакатерол/глікопіроній як базисної терапії захворювання не лише забезпечує стабільну бронходилатацію протягом 24 годин, покращує легеневу функцію, зменшує задишку й підвищує якість життя, а й істотно знижує частоту загострень ХОЗЛ.

Підготувала Олена Риженко

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (40), жовтень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

24.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Досвід застосування комплексних препаратів у хворих із гострим вірусним і поствірусним риносинуситом

Риносинусит (РС) незмінно потрапляє до десятки найпоширеніших діагнозів в амбулаторній лікарській практиці та посідає 5-те місце серед захворювань, щодо яких призначається антибактеріальна терапія [1]. Симптоми гострих РС маніфестують тоді, коли уражаються слизові оболонки приносових пазух і порожнини носа. Оскільки слизова оболонка носа та приносових пазух – ​єдине ціле, гострий запальний процес уражатиме ці слизові оболонки, а ізольоване запалення слизової оболонки порожнини носа чи будь-якої з приносових пазух може визначатися при хронічних захворюваннях [2]. Це обґрунтовує доцільність використання терміна «РС». ...

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

13.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність застосування натурального комплексу на основі респіраторного пробіотика Lactobacillus helveticus MiMlh5 і гіалуронової кислоти при хронічному фарингіті та хронічному тонзиліті

Хворі на хронічний фарингіт (ХФ) і хронічний тонзиліт (ХТ) складають вагому частку пацієнтів у щоденній практиці оториноларингологів та лікарів сімейної медицини в усьому світі. Симптоми ХФ і ХТ досить суттєво впливають на якість життя хворих (дискомфорт, відчуття стороннього тіла в глотці, сухий кашель від подразнення в горлі, неприємний запах із рота), змушують пацієнтів звертатися до спеціалістів у галузі патології верхніх дихальних шляхів, гастроентерологів, психотерапевтів, психологів....

06.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Цинабсин у лікуванні пацієнтів із гострим та хронічним риносинуситом

Пацієнти з риносинуситами (РС) складають ≈30% усіх хворих оториноларингологічного профілю, причому їхня кількість продовжує зростати через тенденцію до ослаблення місцевого та системного імунітету популяції світу, збільшення кількості випадків алергічних реакцій та наростання резистентності мікроорганізмів. Основними клінічними ознаками РС є утруднене носове дихання, виділення з носа та головний біль, які значно знижують якість життя пацієнтів. Окрім того, РС може спричиняти орбітальні та внутрішньочерепні ускладнення, погіршувати функцію нижніх відділів дихальної системи та несприятливо впливати на стан серцево-судинної системи....