0 %

«Ключевое событие в лечении рака: запуск Китруда® (пембролизумаб)»

08.11.2017

Статья в формате PDF.

Под таким многообещающим названием 23 сентября в г. Киеве состоялась конференция, посвященная перспективному направлению в лечении онкологических пациентов, а именно иммунотерапии (ИТ) и лончу препарата Китруда® (пембролизумаб) в первой линии терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Участники мероприятия окунулись в дух инновационности и высоких технологий уже с порога конференции. 300 врачей-онкологов из всех регионов Украины, ведущие международные ученые, формат научного ток-шоу с известными украинскими журналистами, клинические данные и кейсы пациентов, интерактив и практические вопросы – ​поистине компания MSD передала ключ препарата Китруда® врачам-онкологам.

Открыл конференцию приветственным словом руководитель онкологического подразделения компании MSD в регио­не ЕЕМЕА Андриан Руиджис: «Более 125 лет компания ­инвестирует в здоровье и жизнь людей. Сегодня мы ­живем во время революционных открытий, которые меняют ход истории, и особенно это важно для пациентов с онкологичес­кими заболеваниями. Компания MSD проводит одну из ­самых масштабных мировых исследовательских кампаний в иммуноонкологии – ​более 500 исследований пембролизумаба как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами для 30 видов рака. Все это дает возможность в ­будущем обеспечить доступ пациента к инновационному лечению». Руководитель департамента инновационных препаратов MSD в Украине Маргарита Огнивенко отметила: «Актуальность проблемы рака стимулирует мировых ученых к новым открытиям, и фаворитом сегодня является иммуноонкология».

Китруда® (пембролизумаб): первая линия терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого
Программу конференции открыл ­своим докладом президент ESMO 2015-2016 гг., руководитель Центра онкологических заболеваний г. Цюриха, заведующий Центром торакальной онкологии, профессор Rolf A. Stahel. Он напомнил, что клеточные и иммунные мутации при раке приводят к дисрегуляции размножения клетки и появлению новых протеинов: сегодня известно более 200 новых антигенов, связанных с развитием рака легкого.

В основе механизма ускользания от иммунного надзора лежит связывание PD‑1 с лигандом PD-L1, который экспрессируется на поверхности опухолевой клетки, ингибирующий активацию Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Сегодня в клинической практике используются ­моноклональные антитела, направленные на СТLА‑4, PD‑1 и PD-L1, другие препараты находятся на стадии клиничес­ких исследований.

Докладчик напомнил данные исследования III фазы KEYNOTE-010, где рассматривалось преимущество препарата Китруда® (пембролизумаб) во второй линии терапии НМРЛ по сравнению с доцетакселом. В исследование были включены пациенты с экспрессией PD-L1 ≥1%. Было отмечено длительное клиническое преимущество у пациентов с НМРЛ и экспрессией PD-L1, которые прошли лечение пембролизумабом. У пациентов, опухоли которых экспрессируют PD-L1 >50%, отмечено существенное увеличение медианы ОВ в группе пембролизумаба. Немаловажно, что долгосрочное наблюдение показало возникновение эффекта «плато выживаемости» на уровне 30% на фоне применения пембролизумаба во второй линии ­терапии. После прекращения лечения длительностью 2 года пациенты остаются в состоянии стойкой ремиссии.

В целом вторая линия терапии препаратом Китруда® (пембролизумаб) дает преимущество в выживаемости при сравнении с химиотерапией (ХТ), ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов и улучшением качества жизни.

Актуальным вопросом является отсутствие информации об оптимальной продолжительности лечения пациентов, которые отвечают на ИТ, поскольку большинство клиничес­ких исследований говорят о необходимости ­постоянного их применения в течение 2 лет. Существует потенциал при комбинировании с лучевой терапией (ЛТ), а также в случае метастазов в ЦНС. У пациентов с НМРЛ и ранее не леченными метастазами в головном мозге ­отмечен объективный ответ на монотерапию пембролизумабом. После активации Т-клеток этот эффект может сохраняться даже при прекращении терапии.

Докладчик отметил, что в исследовании KEYNOTE‑010 уровень ответа на ИТ с использованием препарата Китруда® (пембролизумаб) оценивался в зависимости от экспрессии PD-L1, частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥50% составила 30%, тогда как на фоне терапии доцетакселом – ​всего 9%. 

Blank и Haanen из Иорданского института рака в 2016 г. представили иммунограмму рака, которая объединила различные биомаркеры, способные прогнозировать успешность ИТ.

В иммунограмму были включены растворимые ингибиторы (ИЛ‑6), уровень лактатдегидрогеназы, экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости и ФНО-γ, мутационная нагрузка, уровень инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами, а также экспрессия PD-L1.

Так, согласно результатам исследования KEYNOTE‑001, в группе пациентов с высокой экспрессией PD-L1 частота ответа составила 58,3%, тогда как у пациентов с низким уровнем экспрессии – всего 10%. Это согласуется с высоким показателем ОВ, согласно данным KEYNOTE-001, 60% пациентов с экспрессией PD-L1 ≥50%, которые принимали пембролизумаб, живы в течение 2 лет. (Нui, 2017).

Ключевым исследованием, по результатам которого был одобрен препарат Китруда® (пембролизумаб) для использования в первой линии терапии метастатического НМРЛ, стало рандомизированное клиническое исследование III фазы KEYNOTE‑024, где изучались эффективность и профиль безопасности пембролизумаба по сравнению с платиносодержащей ХТ. Было доказано, что монотерапия препаратом ­Китруда® (пембролизумаб) способствовала снижению риска прогрессирования заболевания на 50% и риска смерти – на 40%.

В это исследование были включены пациенты с высоким уровнем экспрессии PD-L1 ≥50%, которые не имели мутаций в генах EGFR или ALK и ранее не получали лечения по поводу НМРЛ. При этом ОВ по истечении 6 мес наблюдения составила 80% в группе пембролизумаба, по сравнению с 72% в группе пациентов, получавших ХТ. При дальнейшем наблюдении в течение 12 мес эти показатели ­достигли 70 и 54% соответственно. Частота объективного ответа у пациентов, получавших пембролизумаб, составила 45 против 28% в группе ХТ, а показатель ВБП через 12 мес наблюдения – 48 и 15% соответственно. 

Результаты исследования KEYNOTE‑024 показали, что пембролизумаб эффективен в первой линии у пациентов с НМРЛ при экспрессии PD-L1 >50% и сегодня является единственным препаратом ингибитором PD-1/PD-L1, включенным в международные стандарты лечения NCCN в качестве первой линии терапии метастатического НМРЛ.

В настоящее время активно изучается возможность терапии ингибиторами иммунных контрольных точек в комбинации с ХТ в первой линии у пациентов с НМРЛ поздних стадий. Так, рандомизированное исследование ІІ фазы KEYNOTE‑189 с включением пациентов вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 показывает перспективные результаты ЧОО в группе, получавшей пембролизумаб в комбинации с ХТ. Использование ингибиторов иммунных контрольных точек на ранних стадиях заболевания (неоадъювантная терапия, консолидация после радиохимио­тера­пии, адъювант после полной резекции), а также в ком­би­нации с ХТ находится в фазе изучения и сейчас уже показывает обнадеживающие результаты.

Актуальные вопросы лечения НМРЛ обсуждались во время панельной дискуссии, в которой вместе с профессором R.A. Stahel приняли участие заведующий кафедрой онкологии Запорожской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Алексеевич Ковалев, онколог торакального отдела ­Онкологического центра «Давидов» в медицинском центре им. Рабина Elizabeth Dudnik (­Израиль), а ­также заведующая патоморфологическим отделением лаборатории СSD Health Care Елена Александровна Кошик.

Профессор R.A. Stahel подчеркнул, что иммунотерапия стала стандартом лечения пациентов с меланомой и НМРЛ, а в Швейцарии уже одобрено ее применение при раке мочевого пузыря, раке почки и болезни Ходжкина, и спектр показаний со временем расширится. Монотерапия препаратом Китруда® (пембролизумаб) является стандартом первой линии терапии метастатического НМРЛ, при этом открытым остается вопрос дальнейшего внедрения комбинаций иммунопрепаратов с препаратами других групп.

Профессор А.А. Ковалев отметил, что в Украине существует проблема с профилактикой и скринингом рака. Тем не менее тема ИТ важна для обсуждения и относится к новой эре противоопухолевой терапии, целью которой является не сама опухолевая клетка, а ее микроокружение. Получены поразительные результаты, которые вселяют оптимизм. На данном этапе следует определить предиктивные маркеры и ввести их в рутинную практику.

Как известно, при НМРЛ биопсийного материала очень мало, и это представляет определенную проблему. Согласно рекомендациям ЕSМО, иммуногистохимические исследования проводятся при НМРЛ только для дифференциальной диагностики аденокарциномы и плоскоклеточного рака, и показаны 3 теста: Р‑40, Р‑60 и определение уровня транскрипционного фактора.

Сегодня различают радиологический, клинический и патологический ответы на ИТ. Возможно следующей целью будет ответ по результатам жидкостной биопсии, определяемый как полное отсутствие циркулирующих иммунных клеток и опухолевой ДНК и свидетельствующий об излечении больных.

Е.А. Кошик пояснила, что тестирование PD-L1 проводится для того, чтобы определить пациентов, у которых клинический ответ на ИТ будет лучше, а также тех, у которых есть тенденция к какому-либо ответу на лечение. 

В Украине пациенты с НМРЛ, которым по рекомендации лечащего онколога может быть назначена ИТ, могут пройти бесплатный тест на биомаркер PD-L1, согласно программе бесплатного тестирования от компании MSD.

Поскольку у больных раком легкого существует проблема с взятием биопсийного материала, тестирование на ­PD-L1 цитологического материала возможно, но исключительно при использовании цитоблоков и в рамках клинических исследований: результаты соответствуют таковым при иммуногистохимическом исследовании.

E. Dudnik рассказала, что в случае НМРЛ определение PD-L1 позволяет выделить именно ту группу пациентов, которая извлечет наибольшую выгоду от ИТ с применением пембролизумаба в первой линии, поскольку такое лечение вдвое повышает вероятность ответа, а также увеличивает ВБП, ОВ и улучшает качество жизни. Пациенты с высоким уровнем экспрессии PD-L1 должны получать пембролизумаб уже в первой линии. Если отложить его на вторую линию после прогрессирования на фоне ХТ, ­невозможно будет достичь высоких результатов ОВ.

В Израиле определение уровня экспрессии PD-L1 при распространенном НМРЛ является рутинным методом исследования (тест 22C3 pharmDx). Пациентам с высоким уровнем экспрессии PD-L1 рекомендована монотерапия  препаратом Китруда® (пембролизумаб), при умеренной экспрессии или ее отсутствии они также могут извлечь преимущества от ИТ во второй линии с использованием пембролизумаба.

Рекомендации по лечению должны основываться не только на определении PD-L1, но и на наличии или отсутствии активирующих мутаций, таких как EGFR или ALK, ROS1. E. Dudnik отметила, что важным фактором эффективности ИТ является достижение общего ответа, где огромное значение имеет как полный, так и частичный ответ, поскольку это возможность перевести смертельное заболевание в хроническое.

Китруда® (пембролизумаб) при генерализованной меланоме
Руководитель отделения медицинской онкологии и гематологии в Центре рака св. Луки, доктор медицины, профессор Sanjiv S. Agarwala (г. Филадельфия, США) в своем докладе отметил, что 2011 г. стал знаменательным в истории развития иммунотерапии: был достигнут первый положительный результат в исследованиях по лечению пациентов с меланомой при помощи ингибиторов контрольных точек.

С 1970-х гг. в лечении таких больных использовался дакарбазин, при этом уровень ответа составлял <10% у пациентов с меланомой IV стадии, влияние на выживаемость не доказано. С 1998 г. применялись высокие дозы интерлейкина‑2, уровень ответа не превышал 16% у пациентов с меланомой IV стадии, длительный ответ был у <5% пациентов. Этот подход редко использовался за пределами специализированных центров и сегодня не используется за пределами США. До внедрения антител против PD‑1 однолетняя выживаемость у пациентов с меланомой составляла 25%, а 5-летняя – ​<5% (E.R. Korn et al., 2008). Иммунотерапия в последние годы активно используется; кроме того, одной из доступных опций стала таргетная терапия, воздействующая на мутацию гена BRAF.

В настоящее время показано, что ингибиторы иммунных контрольных точек способны обес­печивать долгосрочную ОВ – ​на уровне 20% через 10 лет.

В первую очередь было выявлено, что СТLA‑4 влияет на фазу активации Т-лимфоцитов (D.M. Pardoli, 2012; S.L. Topalin et al., 2012). В 2011 г. анти-СТLA‑4 препарат ипилимумаб стал стандартом первой линии терапии при метастатической меланоме.

Иммунная контрольная точка PD‑1 функционирует главным образом во время эффекторной фазы Т-клеточного ответа в периферической ткани. В здоровых тканях PD‑1 лимитирует активность антиген-специфических Т-клеток, предотвращая коллатеральное повреждение ткани при инфицировании. При раке PD‑1 может использоваться ­некоторыми опухолевыми клетками для инактивации Т-лимфоцитов (D.M. Pardoli, 2012).

Одобрение пембролизумаба при диссеминированной меланоме, а также при неэффективности предшествующей терапии было основано на результатах исследования KEYNOTE‑001. Во всей популяции больных ЧОО составила 33%, полный ответ зарегистрирован у 8%. Медиана ОВ и ВБП на фоне пембролизумаба составила 23,8 и 4,4 мес, двух- и трехлетняя ОВ – ​49 и 42% соответственно. Большинство ответов на лечение были длительными, медиана продолжительности ответа не достигнута. 

В первой линии терапии Китруда® (пембролизумаб) ­продемонстрировала более высокие показатели эффективности: ЧОО – ​45,1%, из них полный ответ – ​у 13,5% (A. Daud, 2015). При анализе результатов через 4 года (2016) ОВ во всей популяции пациентов составила 37%, а в подгруппе ранее не леченных пациентов 48% оставались живы в течение 4 лет.

В исследовании II фазы KEYNOTE‑002 у больных метастатической меланомой, резистентной к ипилимумабу и ингибиторам BRAF/MEK, пембролизумаб обеспечивал достоверное улучшение ВБП по сравнению с ХТ. Медиана ОВ для пембролизумаба в дозах 2 и 10 мг/кг составила 13,4 и 14,7 мес, для ХТ – ​11,0 мес, двухлетняя ОВ – ​36, 38 и 30% соответственно. На фоне пембролизумаба в дозах 2 и 10 мг/кг ЧОО составила 22, 28 и 4% для ХТ соответственно. На основании результатов этих исследований Китруда® (пембролизумаб) стала стандартом второй линии терапии для пациентов с распространенной меланомой.

В крупном исследовании III фазы KEYNOTE‑006 сравнивали эффективность пембролизумаба и ипилимумаба в первой линии терапии у больных метастатической меланомой кожи III и IV стадий. Пембролизумаб оказался эффективнее ипилимумаба, независимо от уровня экспрессии PD-L1. Показатель ВБП на фоне терапии препаратом ­Китруда® (пембролизумаб) в среднем в 2 раза превышал таковую в группе ипилимумаба, составив 34 и 15% в течение 24 мес, а при медиане наблюдения 33,9 мес – ​31 и 14% соответственно. При медиане наблюдения 33,9 мес ОВ в группе пембролизумаба, независимо от режима дозирования, была выше (50 и 39%).

Медиана ОВ достигла 33,3 мес против 15,9 мес в группах пембролизумаба и ипилимумаба соответственно. Обусловленные терапией нежелательные явления 3-5 степени в группах пембролизумаба и ипилимумаба составили 13,3, 10,1 и 19,9% соответственно. Самыми частыми побочными эффектами пембролизумаба были слабость, диарея, сыпь, зуд, а для ипилимумаба – ​зуд, диарея, слабость, сыпь (C. Robert et al., 2017).

При медиане наблюдения 9,7 мес от завершения приема пембролизумаба в соответствии с протоколом до прогрессирования заболевания или смерти пациента 98% из 104 ­пациентов были живы. В то же время было установлено, что прием препарата Китруда® (пембролизумаб) связан с менее выраженной токсичностью по сравнению с ипилимумабом. Благодаря этому исследованию Китруда® (пембролизумаб) была включена в стандарт первой линии терапии генерализованной меланомы.

В 50% случаев меланома кожи ассоциирована с мутациями гена BRAF, следствием которых является активация сигнального пути MAPK/ERK. В то время как у пациентов с диким типом BRAF таргетная терапия неэффективна и может причинить вред, у пациентов с мутацией BRAF она является основной терапевтической опцией. В случае перехода с таргетной терапии на ИТ эффективность последней резко снижается, поэтому в США 55-80% пациентов с BRAF-мутацией в первой линии получают ИТ, а во второй – ​таргетную терапию. Исследования в этом направлении все еще продолжаются.

При оценке ответа на ИТ у пациентов на контрольной КТ может выявляться временное увеличение общего объема опухоли – ​псевдопрогрессия. Профессор S.S. Agarwala подчеркнул, что в такой ситуации менять режим терапии не следует и нужно продолжить курс ИТ. Увеличение размеров опухоли происходит за счет вызванной ИТ инфильтрации опухоли иммунными клетками. Поэтому пациентов, получающих ИТ, следует оценивать не по критериям RECIST, а по критериям irRC, которые учитывают опухолевую нагрузку.
У <10% пациентов возникают нежелательные явления на фоне терапии ИТ. При токсичности 3-4 степени проводится лечение высокими дозами кортикостероидов (1-2 мг/кг/сут), при 1-2 степени возможен прием пероральных кортикостероидов в малых дозах.

Достижения в области иммунотерапии открыли новые возможности в лечении меланомы. Препараты, влияющие на регуляцию иммунного ответа, позволяют достичь длительной ремиссии у пациентов с метастатической меланомой. Препараты, действие которых направлено на ингибирование иммунных контрольных точек, коренным образом изменили стратегию лечения меланомы кожи и ее прогноз.

В панельной дискуссии, посвященной генерализованной меланоме, приняли участие профессор Sanjiv S. Agarwala, заместитель директора по научной работе и заведующий научно-исследовательским отделением опухолей кожи и мягких тканей НИР, доктор медицинских наук Сергей Игоревич Коровин, а также старший научный сотрудник научно-исследовательского отделения опухолей кожи и мягких тканей НИР, кандидат медицинских наук Мария Николаевна Кукушкина.

«В настоящее время мы достигаем лучших результатов в лечении меланомы, чем когда-либо», – ​заявил профессор S.S. Agarwala. Он напомнил, что до появления ингибиторов иммунных контрольных точек долгосрочная ОВ практически сводилась к нулю, тогда как сейчас 4-летняя ОВ достигает 48% с применением пембролизумаба. В случае меланомы частичный ответ или стабилизация заболевания имеют ключевое значение и обеспечивают длительную выживаемость.

Определение PD-L1 статуса при меланоме при отборе пациентов для ИТ не рекомендовано, поскольку ответ на терапию происходит вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1. Это исследование целесообразно проводить только для принятия решений в отношении комбинированной ИТ. Длительность терапии пембролизумабом составляет 2 года, но возможно более раннее прекращение терапии при достижении частичного ответа.

Профессор С.И. Коровин рассказал, что ежегодно в Украи­не регистрируется около 3000 новых пациентов с меланомой. Иммунотерапия таких больных – ​это серьезный прорыв и появление новых возможностей в лечении, но не менее важна и ранняя диагностика. Начиная с 2009 г. в Украине ежегодно проходят акции «День меланомы» и «Месяц меланомы», в рамках которых по всей стране проводятся диагностические мероприятия.

М.Н. Кукушкина отметила, что ИТ является многообещающим направлением лечения онкологических заболеваний, и особенно меланомы кожи. Перспективно достижение плато на кривой выживаемости больных, а также ключевым является то, что у 91% пациентов ответ на терапию пембролизумабом сохраняется после прекращения приема препарата.

В рамках конференции также были рассмотрены клинические случаи, зарубежные эксперты поделились своим опытом применения иммунотерапии у больных раком легкого и меланомой. Тема иммунотерапии вызвала ­немалый интерес, о чем свидетельствовало количество задаваемых вопросов, а также оживленная дискуссия. Участники конференции отметили высокий организационный уровень проведения мероприятия.

Подготовила Екатерина Марушко

Фото автора

Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...