0 %

Актуальна тема «Новий оральний антикоагулянт дабігатран: практичні аспекти застосування» Головна сторінка теми

Терапия пероральными антикоагулянтами в особых клинических ситуациях

20.03.2018

   до конференції   

По материалам IX научно-практической конференции «Дни аритмологии в Киеве» (16-17 ноября 2017 г.)

 

У любого пациента, который постоянно принимает пероральный антикоагулянт, будь то антагонист витамина К, блокатор Xa фактора или прямой ингибитор тромбина, могут возникать ситуации, требующие неотложного вмешательства. Так, врачи в своей практике сталкиваются с кровотечениями различной локализации на фоне гипокоагуляции. При подготовке к срочной операции может потребоваться быстрая нейтрализация антикоагулянтного эффекта. Кроме того, существуют особенности и нюансы применения антикоагулянтов у пациентов с коморбидными заболеваниями, при подготовке к восстановлению синусового ритма и плановым инвазивным процедурам. Новые данные, полученные в исследованиях, почти каждый год вносят коррективы в клиническую практику. Поэтому живой интерес участников конференции вызвал симпозиум «Антикоагулянтная терапия в особых клинических ситуациях», в ходе которого обсуждались последние новости доказательной медицины и экспертные рекомендации по вопросам практического применения оральных антикоагулянтов.

Руководитель инсультного центра клиники «Оберіг» (г. Киев), кандидат меди­­цин­ских наук, доцент Юрий Владимирович ­Фломин осветил воп­росы менедж­мента ургентных ситуаций,  возникающих на фоне лечения пер­оральными анти­коагулянтами.

В свое время появление новых (прямых) пероральных антикоагулянтов (НОАК) с лучшими, чем у антагонистов витамина К, показателями безопасности, произвело настоящую революцию в тромбо­профилактике. По данным метаанализа четырех ключевых исследований НОАК с участием более 71 тыс. пациентов с фиб­рилляцией предсердий – ФП (RE­-LY c дабигатраном, ROCKET-AF с ривароксабаном, ARISTOTLE с апиксабаном и ENGAGE-AF TIMI 48 c эдоксабаном), все НОАК значительно безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) при сопоставимой эффективности в профилактике ишемического инсульта, в связи с чем ассоци­ируются со снижением общей смертности на 10% (С. Ruff et al., 2014). Тем не менее практикующим врачам следует учитывать различия в профилях безопасности отдельных НОАК.

Прямых сравнительных исследований НОАК не проводилось, но клинические ре­естры и ретроспективные анализы позволяют сопоставить частоту осложнений. Основываясь на базе данных медицинского страхования пожилых людей в США (почти 120 тыс. пациентов), сравнили риски тромбоэмболического инсульта, ВЧК, массивного внечерепного кровотечения, включая массивные желудочнокишечные кровотечения (ЖКК), и смерти у пациентов с неклапанной ФП, которым был назначен дабигатран или ривароксабан с целью профилактики инсульта (дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки, ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки) (D. J. Graham et al., 2016). Согласно полученным результатам, прием ривароксабана ассоциировался с достоверно большей частотой ВЧК (отношение рисков, ОР 1,65), массивных внечерепных кровотечений (ОР 1,48), массивных ЖКК (ОР 1,4), а также с более высокой смертностью пациентов (ОР 1,15) (рис. 1). Согласно данным датского национального когортного исследования, применение дабигатрана и апиксабана, но не ривароксабана, ассоциировались со статистически значимым снижением риска любого кровотечения, тяжелого кровотечения и смерти по сравнению с варфарином (T. B. Larsen et al., 2016).

Рис. 1. Частота возникновения ВЧК на фоне приема ривароксабана или дабигатрана (адаптировано по данным исследования D.J. Graham и соавт., 2016)

На сегодня из всех НОАК только для дабигатрана разработан, успешно испытан и зарегистрирован в большинстве стран специфический антидот – идаруцизумаб, который начинает действовать в первые минуты введения и нейтрализует его противо­свертывающее действие.

Это позволяет остановить тяжелое кровотечение (включая внутримозговое кровоизлияние) и начинать экстренные операции (например, при травмах) вскоре после госпитализации пациента.

Эффективность и безопасность идаруци­зумаба в условиях, приближенных к реальной практике, изучена в клиническом испытании RE­-VERSE AD (N. Engl. J. Med. 2017; 377: 431­-41). В него включали пациентов, у которых на фоне лечения дабигатраном возникли реальные ургентные ситуации двух типов: тяжелое неконтролируемое крово­течение (группа А, 301 пациент) или необходимость в срочной операции (группа В, 202 пациента). Введение 5 г идаруцизумаба внутривенно обеспечивало практически мгновенную, полную и безопасную нейтрализацию антикоагулянтного эффекта дабигатрана. В группе А среднее время до остановки экстракраниального кровотечения составило 2,5 ч после нейтрализации, в зависимости от локализации (легче останавливались ЖКК). В группе В среднее время от начала инфузии идаруцизумаба до начала хирургического вмешательства составило 1,6 ч с нормальными показателями интраоперационного гемостаза у 93% пациентов.

Очень важный аспект – возобновление антикоагулянтной терапии после вынужденной паузы, ведь в этот период пациенты с постоянной формой ФП подвержены риску кардиоэмболического ­инсульта и других тромбоэмболий. В исследовании ­RE­-VERSE AD у 72,8% пациентов группы А и у 90,1% пациентов группы В после остановки кровотечения или выполнения срочной операции анти­коагулянтную терапию возобновляли сначала парентеральными препаратами (преимущественно гепаринами низкой молекулярной массы). Время до возобновления лечения антикоагулянтами составило 5,3 дня для группы А и 1,2 дня для группы В.

Появление идаруцизумаба устранило преграду для проведения тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте у пациентов, которые принимают дабигатран. В начале 2017 г. был опубликован специальный алгоритм действий, разработанный для таких случаев группой международных экспертов в области инсульта (Int. J. Stroke. 2017 Jan; 12 (1): 9­-12). Если у пациента, принимающего дабигатран, развился ишемический инсульт, можно проводить тромболизис после нейтрализации эффекта дабигатрана с помощью идаруцизумаба. Если прошло больше 24 ч и показатель активированного частичного тромбопластинового времени находится в нормальных пределах, тромболизис можно начинать без дополнительных мер безопасности. Этот алгоритм пока не вошел в клинические рекомендации, но уже применяется ведущими инсультными клиниками.

С точки зрения доказательной медицины вопрос, когда следует начинать лечение НОАК после инсульта, пока остается открытым. На практике обычно используется эмпирическое правило «1-3-6-12», предложенное известным немецким неврологом, профессором Х. - ​К. Динером: пероральный антикоагулянт можно начинать принимать сразу после транзиторной ишемической атаки, через 3 дня после легкого инсульта (NIHSS <8 баллов), через 6 дней после инсульта средней тяжести (NIHSS = 8-16 баллов) и через 12 дней после тяжелого инсульта (NIHSS >16 баллов). «Правило Динера» закреплено в тексте рекомендаций по лечению пациентов с ФП, разработанных Европейским обществом кардиологов в 2016 г. В настоящее время продолжаются исследования, ­результаты которых помогут дать более точный ответ на этот важный вопрос.

Согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с ФП, если у пациента на фоне постоянного приема оральных антикоагулянтов происходит инсульт, то временный переход на терапию парентеральными антикоагулянтами («бриджинг», то есть «мостик») в большинстве случаев не рекомендуется в связи с вероятным вредом. Рекомендуется прервать прием орального антикоагулянта на срок от 3 до 12 дней, в зависимости от результатов комплексной оценки тяжести инсульта и риска кровотечений.

У пациентов с ФП, которые перенесли ВЧК, рекомендуется начать или возобновить прием НОАК через 48 нед после устранения причины ВЧК и нормализации артериального давления.

Заведующий кафед­рой функциональной диагностики Нацио­нальной медицинской академии после­дипломного образования им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Олег Иосифович Жаринов рассмотрел эволюцию взглядов на антикоагулянтную терапию у пациентов с ФП и ишемической болезнью сердца (ИБС).

По данным международного регистра REALISE-AF, различные формы ИБС являются причиной смерти 52% пациентов с ФП. Стратегия реваскуляризации миокарда имеет ключевое значение для улучшения выживания и/или качества жизни у пациентов с разными формами ИБС. Украина пока сильно отстает от среднемировых показателей интервенционного лечения ИБС. Тем не менее актуальность оптимизации антитромботической терапии для продления жизни пациентов после дорогостоящих вмешательств не подлежит сомнению.

Для пациентов, которые перенесли стентирование коронарных артерий, обязательным стандартом профилактики тромбоза стента и повторного инфаркта является двойная антиагрегантная терапия, как правило, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелем.

Ее длительность составляет как минимум 6 или 12 мес после вмешательства, в зависимости от ситуации (плановое стентирование или при остром коронарном синд­роме – ​ОКС), типа имплантированных стентов и соотношения рисков тромбоза и крово­течений. С другой стороны, постоянная форма ФП является показанием к пожизненной антикоагулянтной терапии для профилактики кардиоэмболического инсульта.

Как сочетать антиагрегантную терапию с антикоагулянтной, учитывая, с одной стороны, жесткие показания и тяжесть возможных последствий без профилактики, а с другой – ​неизбежное повышение риска кровотечений? Какой режим является оптимальным: двойная терапия (анти­коагулянт с ингибитором тромбоцитарных рецепторов) или тройная (дополнительно АСК). Впервые ответы на эти практические вопросы были даны в европейских рекомендациях 2010 г. по ведению пациентов с ФП. В зависимости от клинической ситуации тройная терапия после стентирования рекомендовалась на срок от 2-4 нед у пациентов с высоким риском кровотечений по шкале HAS-BLED при плановой реваскуляризации металлическим стентом до 6 мес у пациентов с низким риском кровотечений, которому процедура проводилась при ОКС с использованием стентов с лекарственным покрытием. До 12 мес рекомендовалось продолжить двойную терапию (анти­коагулянт + один из антиагрегантов), а затем оставить пациента на пожизненной терапии оральным антикоагулянтом при сохранении показания (ФП).

Затем было переломное исследование WOEST (2013), в котором сравнивались результаты двойной (варфарин + клопидогрель) и тройной терапии (варфарин + клопидогрель + АСК) у пациентов после стентирования коронарных артерий (69% участников с ФП). В группе тройной терапии по сравнению с двойной чаще возникали не только кровотечения, но и инфаркты, инсульты, тромбозы стентов. Эти результаты впервые заставили усомниться в целесо­образности и безопасности тройной терапии в пользу двойной, не включающей АСК.

Все же в новых европейских рекомендациях по ведению пациентов с ФП, вышедших в 2016 г., тройная тромбопрофилактика пока сохранила позиции. Определяющим критерием является вид коронарного вмешательства – ​плановое или ургентное.

При плановой реваскуляризации, если риск тромбоза преобладает над риском крово­течений, рекомендуемая длительность тройной терапии составляет 6 мес, если же перевешивает риск кровотечений – ​1 мес. Затем до 12 мес следует продолжить двойную терапию (антикоагулянт + один из анти­агрегантов), а по истечении этого срока оставить пациента на терапии оральным антикоагулянтом. При ОКС во всех случаях не рекомендуется продолжать тройную терапию более 1 мес.

В 2017 г. были опубликованы результаты международного исследования ­RE-DUAL PCI, которое предоставило новую ценную информацию относительно эффективности и безопасности разных режимов тромбопрофилактики у пациентов с ФП после стентирования коронарных артерий. 2725 участников, из которых примерно у половины коронарное вмешательство проводилось при ОКС, были рандомизированы в три группы:

1) дабигатран 150 мг 2 раза в сутки + ингибитор Р2Y12;
2) дабигатран 110 мг 2 раза в сутки + ингибитор Р2Y12;
3) варфарин (с поддержанием международного нормализованного отношения в пределах 2,0-3,0) + ингибитор Р2Y12 + АСК.

Минимальная длительность лечения составила 6 мес, а максимальная – ​30 мес. Первичной конечной точкой было массивное кровотечение или клинически значимое немассивное кровотечение, определяемые согласно критериям Между­народного общества по изучению тромбоза и гемостаза (ISTH). Вторичная конечная точка включала смерть, тромбо­эмболическое событие (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия) или внеплановую реваскуляризацию.

Рис. 2. Исследование RE-DUAL PCI: у пациентов с ФП после коронарного вмешательства двойная терапия дабигатраном и ингибитором Р2Y12 существенно снижает частоту кровотечений по сравнению с тройной терапией варфарин + ингибитор Р2Y12 + АСК

В результате было установлено, что двойная антитромботическая терапия с дабигатраном существенно снижает риск кровотечений по сравнению с тройной терапией с варфарином (рис. 2). При использовании дозы дабигатрана 150 мг риск снижался на 28%, а при использовании дозы 110 мг – ​на 48%. При этом согласно результатам анализа комбинированной вторичной конечной точки двойная терапия с дабигатраном оказалась не менее эффективной в профилактике тромбо­эмболических событий (рис. 3).

Рис. 3. Исследование RE-DUAL PCI: двойная терапия дабигатраном после коронарного вмешательства не менее эффективно предотвращает тромбоэмболические события, чем тройная терапия с варфарином

Таким образом, двойная терапия дабигатраном и ингибитором тромбоцитарных рецепторов Р2Y12 (например, ­клопидогрелем) является одним из  рацио­нальных вариантов ведения пациентов с ФП после коронарного вмешательства. В настоящее время обе дозы дабигатрана – ​150 и 110 мг 2 раза в сутки – ​одоб­рены в Украине для профилактики инсульта у пациентов с ФП.

Заведующий кафед­рой внутренней медицины № 1 с курсом сердечно-­сосудистой патологии Одесского национального медицинского университета, док­тор медицинских наук, профессор Юрий Иванович­ Карпенко прокомментировал особенности антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, которым проводится кардиоверсия или катетерная абляция. С точки зрения прогнозирования инсульта не важно, каким способом достигнута конверсия ритма – ​медикаментозно или в результате электроимпульсной терапии. Риск эмболии мозговых артерий повышается даже при спонтанном прек­ращении пароксизма ФП. Источником около 90% кардиоэмболических инсультов у пациентов с ФП является тромбоз ушка левого предсердия. Золотым стандартом при планировании кардиоверсии является антикоагулянтная подготовка в течение не менее 3 нед.

Эффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с ФП при проведении кардиоверсии оценивали в субанализе опорного исследования RE-LY (R. Nagarakanti et al., 2011). При выполнении 1983 кардио­версий у 1270 пациентов частота развития инсультов и тромбоэмболий в последующие 30 дней после процедуры восстановления ритма была сопоставимо низкой в группах дабигатрана (150 или 110 мг 2 раза в сутки) и варфарина (рис. 4). Аналогичные результаты были получены в субанализах исследований ривароксабана и апиксабана в сравнении с варфарином. Таким образом, риск развития инсульта при проведении плановой кардиоверсии на фоне антикоагулянтной терапии составляет менее 1%.

Рис. 4. Частота инсультов и системных эмболий в подгруппе пациентов исследования RE-LY, которым проводилась кардиоверсия

В датском национальном когортном исследовании на материале 1244 пациентов с впервые диагностированной ФП, у которых проводилась кардиоверсия, показаны убедительные преимущества дабигатрана перед варфарином в отношении частоты комбинированной конечной точки (смерть, кровотечение или инсульт) в течение 30 нед после восстановления ритма: 1,0 против 2,0% соответственно; ОР 1,33 (J.L. Pallisgaard et al., 2015).

Показания к катетерной абляции постепенно расширяются, растет ее роль в алгоритмах ведения больных с ФП. Исследование CASTLE-AF, результаты которого были опубликованы в 2017 г., впервые показало, что катетерное вмешательство по сравнению со стандартной медикаментозной терапией увеличивает выживаемость больных с ФП и низкой фракцией выброса левого желудочка. Первичная конечная точка (смерть от любых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) наступала с частотой 28,5% в группе катетерной абляции и 44,6% в контрольной группе; различия относительного риска 38% (р=0,007). ­Вопреки представлениям о том, что такие пациенты плохо переносят вмешательства и не являются кандидатами на восстановление ­синусового ритма, результаты исследований убеждают нас в обратном: чем тяжелее состояние (ниже фракция выброса левого желудочка, выше функциональный класс сердечной недостаточности), тем больше польза абляции.

По использованию абляции мы очень отстаем от других европейских стран. Согласно данным 2017 г. в Германии выполнено 999 процедур на 1 млн населения, а в Украине – ​только 53. Тем не менее в пяти украинских клинических центрах с наибольшим опытом выполнения абляций при ФП показатели летальности находятся в пределах 0-0,2%.

Катетерная абляция – ​инвазивная процедура, которая сама по себе создает условия для тромбообразования в связи с микро­повреждениями стенки предсердий. Избежать тромбоэмболических осложнений удается благодаря правильной подготовке пациентов, а современные анти­коагулянты облегчают эту задачу.

В 2017 г. опубликован экспертный консенсус европейских обществ и ассоциаций аритмологов (HRS/EHRA/ECAS) относительно применения катетерных и хирургических методов лечения ФП. Не рекомендуется прерывать прием варфарина или дабигатрана при планировании абляции, если перед процедурой пациент принимал их не менее 3 нед (рекомендация класса IA). Отменяется только утренняя доза в день вмешательства, а после абляции пациент принимает вечернюю дозу. Рекомендуется продолжить прием орального антикоагулянта не менее 2 мес после процедуры, а затем пересмотреть необходимость в продолжении антикоагулянтной терапии в соответствии с риском инсульта.

Риск развития инсульта при проведении абляции у пациентов с ФП, по данным опытных центров инвазивной кардио­логии, составляет менее 1%. В одесском центре за 7 лет применения кате­терной абляции (всего около 1000 процедур) не зафиксировано ни одного случая кардио­эмболического инсульта. Таких результатов удалось достичь во многом благодаря использованию НОАК. Особенно ценным свойством этих препаратов с точки зрения инвазивного кардиолога является быстрое развитие полного антикоагулянтного эффекта (через 2 ч) и длительность действия до 24 ч, что позволяет точно рассчитать время действия принятой дозы и спланировать тактику ведения пациента. Впечатляющее преимущество НОАК перед варфарином – ​это снижение более чем на 50% риска развития геморрагического инсульта.

В ходе исследования RE-CIRCUIT оценена безопасность непрерывной терапии дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки* по сравнению с варфарином у пациентов с ФП, которым проводили кате­терную абляцию (Calkins et al., 2017). Терапия дабигатраном была связана с меньшей частотой кровотечений во время абляции и в течение 2 мес после вмешательства. Частота массивных крово­течений по определению ISTH составила 1,6% в группе дабигатрана и 6,9% в группе варфарина (р<0,001). При этом в группе дабигатрана не произошло ни одного инсульта или другого тромбоэмболического события (в группе варфарина – ​1 инсульт).

Таким образом, благодаря внедрению НОАК тромбопрофилактика при подготовке пациентов с ФП к инвазивным процедурам восстановления ритма стала простой и безопасной. Применение с этой целью дабигатрана обосновано доказательствами высшего уровня и одоб­рено экспертными обществами.


*Данная схема приема не зарегистрирована в Украине.

Подготовил Дмитрий Молчанов

   Також читайте:   

Статья в формате PDF

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (56) лютий 2018 р.