0 %

Комбинация эналаприла и гидрохлортиазида: современная классика

21.03.2018

Статья в формате PDF

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2030 г. от ССЗ умрет около 23,6 млн человек. Пациенты с ССЗ и лица с высоким риском нуждаются в раннем выявлении и оказании помощи путем консультирования и при необходимости приема лекарственных средств (ВОЗ, 2015).

Снижение бремени ССЗ: роль ингибиторов АПФ

ССЗ являются тяжелым бременем для экономики всех стран мира, особенно если речь идет о странах с низким и средним уровнем дохода. В условиях отсутствия системы страховой медицины наличие ССЗ способствует снижению уровня жизни пациентов из-за высоких расходов собственных средств на медицинскую помощь. Многие пациенты с ССЗ умирают в самые продуктивные годы жизни.

Для уменьшения распространенности ССЗ эксперты ВОЗ определили ряд «наиболее выгодных» или высокоэффективных с точки зрения затрат мероприятий, практически осущес­т­вимых даже в условиях низкой обес­печенности ресурсами. В перечень мер, которые могут осуществляться для снижения распространенности ССЗ на общенациональном уровне, входят: борьба против курения; меры по снижению потребления алкоголя, продуктов с высоким содержанием жиров, сахара и соли; строительство пешеходных и велосипедных дорожек для повышения уровня физической активности; популяризация спорта; обеспечение правильного питания детей в школах.

Первичная СС-профилактика должна быть ориентирована на лиц со средним или высоким уровнем СС-риска или тех, у кого имеются отдельные серьезные факторы риска, такие как артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия.

Для вторичной профилактики ССЗ у лиц с уже имеющимися заболеваниями, включая сахарный диабет (СД), необходимо проведение лечения с использованием лекарственных средств, важное место среди которых занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ​ИАПФ (ВОЗ, 2015).
Следует отметить, что ИАПФ применяются в кардиологии начиная с 70-х гг. прошлого века, и в настоящее время они прочно занимают позицию препаратов первого ряда для лечения АГ, ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

В многочисленных клинических исследованиях ИАПФ продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность, кардио-, нейро- и нефро­протективные свойства, независимо от степени влияния на артериальное давление (АД). К важнейшим классовым характеристикам ИАПФ относится их метаболическая нейтральность. ИАПФ не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмены, что значительно расширяет круг пациентов, которым эти препараты могут быть назначены на длительное время без дополнительного риска (А.Г. Евдокимова, М.В. Ложкина, 2013).

В 1975 г. первый представитель ИАПФ каптоприл произвел настоящую революцию в кардиологии, продемонстрировав высокую эффективность при АГ, в том числе при резистентности к терапии другими препаратами. Спус­тя 5 лет был синтезирован эналаприл, характеризующийся более длительным блокированием АПФ и лучшим профилем безопасности.

Несмотря на новые разработки в области лечения АГ, эналаприл прочно удерживает позиции золотого стандарта ИАПФ. Он обладает лучшими классовыми свойствами ИАПФ: обес­печивает оптимальный суточный профиль АД и защиту органов-­мишеней от повреждающего воздействия АД, увеличивает продолжительность и качество жизни пациентов с ИБС и ХСН, а также замедляет развитие ­СС-осложнений у пациентов с СД.

Механизм действия эналаприла

Основной системный эффект эналаприла – ​блокирование АПФ, что, в свою очередь, приводит к уменьшению содержания в плазме крови ангио­тензина ІІ и, как следствие, к периферической вазодилатации, уменьшению секреции альдостерона, повышению концентрации калия и активности ренина в плазме крови, а также снижению АД (P.A. Todd, R.C. Heel, 1986).

К гемодинамическим последствиям этих изменений можно отнести повышение сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления, конечного диастолического давления. При длительном применении эналаприл уменьшает степень гипер­трофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и замедляет темпы его ­дилатации, предотвращая прогрессирование СН. Кроме того, он уменьшает выраженность внутри­клубочковой гипертензии, замедляет развитие гломерулосклероза и снижает риск развития почечной недостаточности – ​ПН (Д.В. Преображенский и соавт., 1997). Эналаприл относится к липофильным пролекарствам с преимущественно почечной элиминацией. Поступая в организм в неактивной форме, он биотрансформируется в печени и превращается в активное вещество эналаприлат, липофильность которого примерно в 2,5 раза ниже, чем у эналаприла (А.Г. Евдокимова, М.В. Ложкина, 2013).

Таким образом, механизм действия эналаприла наряду с выраженным гипо­тензивным эффектом обеспечивает такие клинические эффекты, как снижение пред- и постнагрузки на миокард, предотвращение и обратное развитие ремоделирования сердца и сосудов. Эналаприл не оказывает сущес­т­венного влияния на минутный объем и частоту сердечных сокращений.

Эналаприл имеет широкий перечень показаний к применению, который включает АГ, ХСН, бессимптомную систолическую дисфункцию ЛЖ со сниженной фракцией выброса – ​ФВ (А.Г. Евдокимова, М.В. Ложкина, 2013). Таким образом, пользу от терапии эналаприлом могут получить пациенты, находящиеся на разных этапах ­СС-континуума (рис.).

Рис. Эффекты ингибирования образования ангиотензина II и блокады каскада последствий нейрогуморальной дисрегуляции под влиянием эналаприла прослеживаются на всех этапах СС-континуума

Примечания. ПОМ – поражение органов-мишеней; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; МАУ – микроальбуминурия; ХПН — хроническая почечная недостаточность.

Эналаприл в лечении ССЗ

Артериальная гипертензия

Эналаприл оказывает дозозависимый антигипертензивный эффект в течение 24 ч после однократного пер­орального приема. Максимальное снижение АД достигается через 6-8 ч после приема препарата (R.O. Davies, 1984). Для стабильного контроля АГ в течение суток достаточно однократного приема эналаприла в дозе 20 мг (средняя доза эналаприла, которая чаще всего применяется в клинической практике).

Применение эналаприла при неосложненной АГ основывается на надежной доказательной базе: его эффективность и безопасность, а также благоприятное влияние на СС-прогноз продемонстрированы в много­численных исследованиях, в том числе сравни­тельных.

В крупном клиническом рандомизированном исследовании ANBP2 (6083 больных, длительность наблюдения – ​4,1 года) антигипертензивный эффект эналаприла сравнивали с эффектом диуретика гидрохлортиазида – ​ГХТЗ (R.B. Palmieri et al., 2003). Эффект препаратов оказался сопоставимым (среднее снижение систолического/диастолического АД составило 26/12 мм рт. ст. в обеих группах), однако в группе эналаприла за 4 года наблюдения совокупная частота ­СС-осложнений и случаев смерти была на 11% ниже.

Следует отметить, что АГ у больных СД встречается в 2 раза чаще, чем в общей популяции. У пациентов с АГ, развившейся на фоне СД, ИАПФ являются препаратами первой линии, что связано с их способностью пред­отвращать развитие диабетической нефро­патии. Кроме того, доказано, что применение эналаприла может пред­отвращать макрососудистые осложнения СД, которые чаще всего и становятся причиной смерти у этих больных.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes), посвященном влиянию интенсивного и умеренного снижения АД с помощью нисолдипина и эналаприла у пациентов с АГ на фоне СД 2 типа, было показано достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) в группе эналаприла по сравнению с нисолдипином при сопоставимом снижении уровня АД (R.O. Estacio et al., 1998).

Помимо положительного влияния эналаприла на прогноз у пациентов с СД, получено множество подтверждений его эффективности в снижении инсулинорезистентности периферических тканей, замедлении прогрессирования метаболических нарушений и предупреждении новых случаев СД (H. Tezcan, 2003).

Ретроспективный анализ исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) продемонстрировал, что в группе больных, принимавших эналаприл, частота развития СД составила только 5,9%, а в группе плацебо – ​22,4% (р<0,0001). Наиболее выраженное снижение риска развития диабета отмечалось в субпопуляции больных с нарушением толерантности к глюкозе (6,1-7,0 ммоль/л): на фоне приема эналаприла частота развития СД составила 3,3%, тогда как в группе плацебо – ​48% (р<0,0001) (E. Vermes et al., 2003).

Таким образом, применение эналаприла для лечения АГ на фоне метаболического синдрома или СД, а также при диабетической нефропатии полностью обосновано с точки зрения доказательной медицины.

Ишемическая болезнь сердца

Применение ИАПФ в ранние сроки развития ИМ с подъемом сегмента ST у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (≤40%) или признаками СН в раннем периоде ИМ способствует снижению риска смерти в первые 30 дней после события. Согласно европейским рекомендациям по ведению пациентов с острым коронарным синд­ромом с элевацией сегмента ST (2012) терапию ИАПФ показано начинать в первые 24 ч острого ИМ у пациентов с признаками СН, дисфункцией ЛЖ, диабетом или инфарктом передней локализации: класс рекомендации І (настоятельно рекомендовано), уровень доказательств А (высший).

ИАПФ рекомендованы для длительного применения у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и признаками СН как жизнеспасающие препараты. Эналаприл – ​один из представилей группы, который обладает убедительной доказательной базой, демонстрирующей его эффективность в лечении таких больных. Установлено, что препарат обладает антиишемическим эффектом, препятствует ремоделированию миокарда, замедляет развитие фиб­роза (Н.В. Стуров, 2011).

Назначение эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники ИМ с признаками нарушения сократимости способствует увеличению ФВ ЛЖ (S.G. Foy et al., 1994), сокращению зоны инфаркта и предотвращает дилатацию полости ЛЖ (S.P. Schulman, 1995).

Хроническая сердечная недостаточность

Назначение ИАПФ является стандартным подходом в лечении больных ХСН, и эналаприл входит в перечень препаратов, рекомендованных к применению Европейским обществом кардиологов (P. Ponikowski et al. ESC Task Force, 2016). ИАПФ показан всем симптомным пациенам с ХСН со сниженной ФВ дополнительно к бета-блокатору в целях снижения частоты повторных госпитализаций и риска смерти: класс рекомендации І (настоятельно рекомендовано), уровень доказательств А (высший).

Эффекты эналаприла при ХСН хорошо изучены; препарат назначается в дозах 5-40 мг в сутки (стартовая доза, рекомендованная ESC, – ​по 2,5 мг 2 раза в сутки) для улучшения качества жизни и прог­ноза пациентов.

В исследовании SOLVD prevention (Studies of Left Ventricular Dysfunction Prevention) назначение эналаприла в дозе 2,5-20 мг в сутки в дополнение к базисной терапии у пациентов с ­асимптомной дисфункцией ЛЖ способствовало значительному улучшению прогноза.

За трехлетний период наблюдения в группе эналаприла было зафиксировано достоверное (р<0,001) снижение частоты случаев смерти вследствие прогрессирования недостаточности кровообращения на 29% (SOLVD Investigators, 1992).

Включение эналаприла в схему лечения пациентов с ХСН II-III функционального класса по NYHA приводило к достоверному снижению уровня общей смертности на 16% по сравнению с плацебо, в основном за счет снижения час­тоты случаев смерти вследствие прогрессирования ХСН (SOLVD Investigators, 1991). Помимо этого, в группе эналаприла отмечалась более низкая частота развития мерцательной аритмии (5,4 против 24% в группе плацебо).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CONSENSUS с использованием эналаприла была впервые продемонстрирована способность ИАПФ снижать летальность больных с тяжелой ХСН (IV функционального класса). Суточную дозу эналаприла в составе комбинированной терапии ХСН, включавшей сердечные гликозиды и диуретики, титровали от 2,5 до 40 мг. В первые 6 мес эналаприл снижал смертность на 40% относительно плацебо (p=0,002), в течение 1 года – на 31% (р=0,001) (The Consensus Trial Study Group, 1987). В дальнейшем всем пациентам, которые приняли участие в исследовании, было рекомендовано принимать эналаприл. В ходе продленного наблюдения за больными через 8 мес выживаемость в группах плацебо и эналаприла составила 32 и 48% соответственно (p=0,001), а спустя 2 года после завершения исследования – 21 и 30% (p=0,006) (K. Swedberg et al., 1990). Десять лет спустя снова было изучено состояние пациентов, наблюдавшихся в исследовании CONSENSUS. Установлено, что на протяжении 10 лет общее снижение риска смерти под влиянием эналаприла составило 30%. Было рассчитано, что эналаприл достоверно увеличивал продолжительность жизни при тяжелой ХСН в 1,5 раза (K. Swedberg et al., 1999).

В исследованиях украинских ученых продемонстрировано, что кардио- и ренопротективный эффекты эналаприла при ХСН развиваются уже в первые недели терапии (В.А. Визир, А.Е. Березин, 2002; Коломиец и соавт., 2002).

Органопротекторные свойства эналаприла

Вазопротекторный эффект эналаприла реализуется за счет уменьшения выраженности эндотелиальной дисфункции (вследствие повышения выработки эндотелий­релаксирующего фактора NO); антипролиферативного и антитромбоцитарного эффектов; усиления эндогенного фибринолиза.

Показано, что на фоне приема эналаприла уменьшается толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, которая признана независимым фактором риска развития СС-событий и инсульта (N. Hosomi et al., 2001).

Исследование по изучению кардио­протекторных эффектов эналаприла у больных АГ выявило достоверное снижение индекса массы миокарда ЛЖ на 39% (p<0,001), а также улучшение его сократительной способности в виде увеличения ФВ (p<0,05). Помимо этого, снижался риск развития ХСН, что сопровождалось снижением риска развития желудочковых аритмий и улучшением общего клинического прогноза (J.R. Gonzales-Juanately et al., 1998).

Результаты исследования PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement) свидетельствуют о том, что у больных АГ и гипертрофией ЛЖ прием эналаприла в дозе 20 мг 1 раз в сутки (59% пациентов принимали комбинацию эналаприла с ГХТЗ) обеспечивает не только надежный контроль АД, но и обратное развитие гипертрофии миокарда (R.B. Devereux et al., 1996).

Показано, что применение эналаприла в составе комплексной терапии мышечной дистрофии Дюшенна способствует восстановлению сократительной способности миокарда (E. Cinteza et al., 2017).

Исследования, подтвердившие нефро­протективные свойства ИАПФ, были выполнены с эналаприлом в популяции высокого риска поражения почек – ​у больных СД 2 типа. Так, применение эналаприла в дозе 10 мг в сутки у данной категории пациентов с нормальным уровнем АД и микроальбуминурией за 7 лет наблюдения привело к снижению риска развития нефропатии на 42% относительно группы плацебо (р<0,001). В группе плацебо отмечался прогрессирующий рост альбуминурии; уровень креатинина плазмы крови (маркера ПН) за 7 лет вырос на 16%, а в группе эналаприла данные показатели не изменились (M. Ravid et al., 1996).

Комбинированная терапия: эналаприл + ГХТЗ

Преимущества комбинированного лечения АГ определяются различными механизмами действия препаратов, взаимным потенцированием и суммированием их эффектов, что ускоряет достижение целевого уровня АД и обеспечивает его длительный контроль. Это особенно важно для пациентов высокого кардиоваскулярного риска, у которых необходимо как можно раньше добиться устойчивого контроля АД. Применение антигипертензивных комбинаций позволяет снизить дозу каждого из компонентов, что улучшает переносимость лечения и повышает приверженность больных к терапии. К тому же определенные комбинации позволяют нивелировать нежелательные эффекты каждого из компонентов (D.S. Wald et al., 2009).

В соответствии с действующими европейскими рекомендациями по лечению АГ наиболее рациональными комбинациями являются блокаторы ренин-ангио­тензиновой системы (РАС) в сочетании с диуретиками или антагонистами кальция (G. Mancia et al., 2013). Препаратами выбора при этом являются тиазидные или тиазидоподобные диуретики.

Как известно, тиазидные диуретики используются в клинической практике дольше, чем все другие классы антигипертензивных препаратов, – ​с конца 50-х гг. прошлого века. Доказано, что тиазидные диуретики предупреждают развитие ­СС-осложнений и в особенности инсульта у больных АГ (Д.В. Преображенский и соавт., 2004). У пациентов с АГ тиазидные диуретики доказано предотвращают сердечно-сосудистые осложнения.

Комбинация тиазидного диуретика и ИАПФ воздействует на два основных пато­физиологических механизма АГ, устраняя задержку натрия и воды и уменьшая активацию РАС. Два разных компонента терапии – ​ИАПФ и диуретик не только усиливают антигипертензивное действие, но и нивелируют побочные эффекты друг друга: ИАПФ уменьшает потери калия, вызванные диуретиком, а диуретик снижает риск развития гиперкалиемии, которая может возникать на фоне приема блокаторов РАС.

В Украине на протяжении многих лет используется ГХТЗ – ​диуретик с обширной доказательной базой в кардиологии. ГХТЗ оказывает умеренный диуретический эффект, снижает объем циркулирующей крови, содержание в стенке сосудов ионов натрия и ее чувствительность к влиянию сосудосуживающих факторов. Низкие дозы ГХТЗ обеспечивают снижение АД примерно у 50% пациентов, тогда как увеличение дозы препарата до 25 мг в сутки может повысить эффективность терапии еще на 20%. В дозе 25-50 мг в сутки ГХТЗ способствует снижению АД у 80-90% больных (M.E. Emst, M. Moser, 2010).

Комбинация двух «классических» представителей группы ИАПФ и группы тиазидных диуретиков – ​эналаприла и ГХТЗ – ​сегодня по-прежнему актуальна. На украинском рынке присутствует фиксированная комбинация этих препаратов в оптимальных дозировках (10 мг эналаприла + 25 мг ГХТЗ) – ​препарат ­Берлиприл Плюс. На много­численные преимущества фиксированных анти­гипертензивных комбинаций указывается в современных рекомендациях по лечению АГ: такой подход позволяет повысить приверженность пациентов к лечению, упрощает терапию, исключает самостоятельную отмену препаратов или изменение их дозировок.

Эналаприл как эталонный ИАПФ

Эналаприл является одним из самых изученных представителей своего класса, обладает доказанной эффективностью в снижении АД и способностью улучшать прогноз и качество жизни больных на всех этапах СС-континуума – ​от неосложненной АГ до терминальной стадии ХСН. Именно поэтому эналаприл включен в список важнейших лекарственных средств ВОЗ, где он фигурирует сразу в двух категориях – ​как антигипертензивное средство и как средство для лечения ХСН (http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en). При этом интерес к эналаприлу исследователей и клиницистов не только не ослабевает, но и остается на самом высоком уровне: в базе данных PubMed за 2017 г. эналаприлу посвящено 168 научных пуб­ликаций (для сравнения: каптоприлу – 147, лизиноприлу – ​68, рамиприлу – ​60 и т. д.) (US National Library of Medicine National Institutes of Health; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).

Выводы

  • Применение комбинированной терапии АГ позволяет воздействовать на различные звенья патогенеза заболевания, добиться адекватного снижения АД и уменьшить риск развития ­СС-осложнений.
  • Назначение фиксированной комбинации эналаприла и ГХТЗ является одним из рациональных путей повышения приверженности пациентов к лечению вследствие упрощения схемы терапии.
  • Объединение классических препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике, – ​важное условие обеспечения современных стандартов лечения пациентов с ССЗ.

Подготовила Александра Демецкая

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (56) лютий 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

18.04.2018 Кардіологія Календар подій

VIII Науково-практична конференція Української асоціації фахівців із серцевої недостатності Європейський конгрес із серцевої недостатності 28-й Європейський форум з артеріальної гіпертензії та кардіопротекції...

17.04.2018 Кардіологія Применение нейрогуморальных модуляторов в лечении пациентов с сердечной недостаточностью: практические рекомендации

Разработка нейрогуморальной модели развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) является крупнейшим достижением современной медицины, которое имеет огромное практическое значение. В свое время появление нейрогуморальной теории не только позволило ввести β-блокаторы (ББ) наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) / ­блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) в схему лечения ХСН, но и способствовало осуществлению дальнейшего поиска в этом направлении. ...

14.04.2018 Кардіологія Ревматологія Як вплинути на майбутнє пацієнта з артеріальною гіпертензією: тільки доказова медицина та наполегливість

Іноді лікування артеріальної гіпертензії (АГ) здається справжньою головоломкою. Однак і її можна успішно вирішувати, якщо використовувати ефективні інструменти – ​сучасні рекомендації, настанови та протоколи, котрі містять відповіді майже на всі запитання. Крім того, лікар завжди може застосувати індивідуалізований підхід до терапії з використанням різних доз, комбінацій антигіпертензивних засобів, хронотерапії тощо. Про те, як ефективно контролювати артеріальний тиск (АТ) і знизити ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з АГ, йшлося в нашій бесіді з відомими українськими фахівцями в галузі кардіології....

14.04.2018 Кардіологія Ревматологія Відновне лікування у хворих на псоріатичний артрит

22-23 березня у Києві відбулася науково-практична конференція з ревматології. У рамках заходу завідувач кафедри травматології та ортопедії Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олександр Анатолійович Бур’янов виступив із доповіддю, присвяченою відновному лікуванню хворих на псоріатичний артрит (ПсА)....