0 %

Перспективные направления медикаментозного лечения острой и хронической сердечной недостаточности

13.04.2018

Сердечная недостаточность (СН) остается потенциально фатальной стадией прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний и отличается увеличивающейся распространенностью, высокой социальной значимостью и огромной финансовой нагрузкой на ресурсы системы здравоохранения [82]. Масштаб проблемы СН в развитых странах мира настолько велик, что в последние десятилетия о ней говорят как об эпидемии, поглощающей как минимум половину всех экономических ресурсов, затраченных на первичное обращение и госпитализацию [16]. Несмотря на то что в развитых странах мира не менее 3% всех госпитализаций непосредственно связаны с впервые выявленной или прогрессирующей острой СН [12], ежегодный показатель смерти от острой СН и острой декомпенсации хронической СН (ХСН), по данным EuroHeart Failure Survey II, колеблется в пределах 16-23% [35]. С учетом смерти от кардиогенного шока этот показатель возрастает до 53% [55]. Около 50-57% всех пациентов с ХСН погибают в течение первых 5 лет после верификации диагноза [37]. При этом среди пациентов в возрасте старше 75 лет этот показатель превышает 10% и продолжает прог­рессивно увеличиваться [47, 64].

Несмотря на достаточно подробно разработанную концепцию профилактики, диагностики и лечения острой и хронической СН, большинство рекомендаций, созданных национальными медицинскими обществами с высокой научной репутацией, посвящены именно ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ <40%) (­СНснФВ), тогда как возможности различных фармакологических стратегий для СН со средней ФВ ЛЖ (40-49%) (­СНсрФВ) и сохраненной ФВ ЛЖ (50-59%) (­СНсохрФВ) ­продолжают уточняться и широко дискутируются [72, 93]. Более того, различные фенотипы СН отличаются друг от друга не только этиологическим спектром, особенностями клинического статуса, скоростью естественной эволюции, показателями смертности/летальности, но и подходами к стратификации риска, диагностике и лечению (рис. 1).

Рис. 1. Фенотипы СН: различия в оценке прогноза и подходах к лечению
Примечания. АГ – ​артериальная гипертензия; ИБС – ​ишемическая болезнь сердца; ИАПФ – ​ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; АРА – ​антагонисты рецепторов ангиотензина II; АРИН – ​антагонисты рецепторов ангиотензина II / ингибиторы неприлизина; β-АБ – ​β-адреноблокаторы; АМКР – ​антагонисты минералокортикоидных рецепторов.
 

Действующие клинические рекомендации рассмат­ривают инициальное стандартное симптома­тическое лечение острой и хронической СН с помощью диуретиков, вазодилататоров и инотропных агентов как временную меру для реверсии клинических симп­томов СН (утомляемость, одышка, отеки, другие признаки ретенции жидкости) и достижения ­клинической/гемодинамической стабилизации и эуво­лемического состояния [72]. Однако подобный подход, основанный на улучшении клинического статуса пациентов с СН, мало влияет на выживаемость и риск ­повторной госпитализации [40]. Улучшение клинических исходов достигается путем дополнительного назначения адекватных доз ИАПФ, АРА, β-АБ и АМКР [17, 39, 40]. Тем не менее для многих клинических ситуаций, связанных с прогрессированием СН, именно коморбидные состояния, включая сахарный диабет (СД), хроническую болезнь почек, ожирение, гипер­урикемию, гипотиреоз, АГ, в значительной мере определяют эффективность фармакологического лечения различных фенотипов СН [10, 79]. Все это создает необходимость поиска новых путей эффективного лечения острой и хронической СН, принципы которых представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Перспективные направления фармакологического лечения острой и хронической СН

Настоящий обзор литературы посвящен обсуждению перспективных направлений медикаментозного лечения различных фенотипов СН.

Нестероидные АМКР

Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) посредством альдостеронового сигнального механизма осуществляется через специфические МКР. Последние широко представлены в различных эпителиальных, эндотелиальных и мезенхимальных тканях, а также кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладко­мышечных клетках, клетках эпителия канальцев нефрона, нейро­нах, макрофагах и адипоцитах. МКР опосредуют огромное количество специфических ­эффектов ­клеточного типа, многие из которых не связаны с векторным переносом ионов солей и воды [54]. МКР, как и другие стероидные рецепторы, представляют собой активируемый лигандом ядерный фактор транс­крипции, который регулирует экспрессию генов, кодирующих белки, опосредующие его функцию через универсальные клеточные сигнальные пути (Akt/PIP3/STAT). Несмотря на то что последние установлены, механизмы, с помощью которых МКР активируются стероидами, не вполне ясны. Неактивные МКР, предназначенные для транскрипционной функции, связаны с белками-шаперонами, которые удерживают рецептор в конформации, подходящей для связывания лиганда, и находятся в неактивном состоянии, в основном в цито­плазме [28]. После активации МКР транслоцируются в ядро, где образуют димеры и рекрутируют транскрипционные кофакторы с образованием комплекса транскрипции с элементами ответа ДНК-гормона с целью инициировать транскрипцию специфичных эффекторных белков [96]. Эта сигнальная система играет фундаментальную роль в ремоделировании сердца и сосудов при различных кардио­васкулярных заболеваниях, включая СН [8].

Доказательства роли хронической блокады МКР при ХСН представлены только для первой (спироно­лактон) и второй (эплеренон) генерации этого класса веществ и касаются их способности снижать смертность и потребность в повторных госпитализациях у пациентов с СНснФВ. Это нашло свое отражение в действующих рекомендациях по профилактике и лечению СН (класс рекомендаций IА), в то время как роль представителей третьей генерации АМКР (финеренон) в лечении СН не установлена и требует детального изучения. В отличие от стероидных АМКР (спиронолактон, эплеренон), финеренон представляет собой дигидро­пиридиновый дериват с крайне высокой специфичностью к МКР и низкой аффинностью к прогестероновым, глюкокортикоидным и ­андрогенным рецепторам. В этом контексте предполагается, что большая селективность финеренона может благоприятно сказаться на частоте ожидаемых нежелательных эффектов, свойственных всему классу АМКР: гинеко­мастии, гиперкалиемии и снижении почечной функции. По крайней мере, в экспериментальных исследованиях финеренон превосходил эплеренон по способности повышать диурез, уменьшать гипертрофию миокарда, снижать циркулирующий уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и степень протеинурии [7]. Более того, в анимационной модели финеренон намного лучше, чем эплеренон, предотвращал ремоделирование сердца после инфаркта миокарда (ИМ) [43].

В клинических условиях получены доказательства достаточно высокой безопасности и хорошей переносимости финеренона у пациентов с хронической СНснФВ [70]. В последующем в плацебо-­контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ARTS-HF (MinerAlocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study – ​Heart Failure) финеренон в дозе 5-10 мг/сут оказался эффективнее спиронолактона в дозе 25-50 мг/сут по способнос­ти снижать концентрацию NT-proМНУП у больных с хронической СНснФВ (n=392). Необходимо отметить, что частота возникновения гиперкалиемии и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) была ниже в группе финеренона, чем в группе спиронолактона [69]. Таким образом, если оценивать только суррогатные конечные точки, можно предположить, что финеренон имеет существенные преимущества перед АМКР первой (спиронолактон) и второй (эплеренон) генерации, что требует подтверждения в условиях более крупных РКИ.

Уродилатин

Уродилатин является одним из представителей семейства эндогенных НУП, широко представленных в различных биологических жидкостях [9]. К настоящему времени идентифицированы несколько типов НУП, а именно: предсердный (тип А – ​ПНУП), мозговой (тип В – ​МНУП), васкулярный (тип C – ​СНУП), D-тип НУП и уродилатин. МНУП, ПНУП и уродилатин проявляют свой биологический эффект путем кооперации со специфическим ПНУП-­рецептором 1 типа [9]. Последний активируется гуанилат­циклазным сигнальным механизмом и обеспечивает вазо­дилатацию, стимуляцию диуреза, снижение продукции ренина, катехоламинов, а также люситропный (улучшение релаксации миокарда. – ​Прим. ред.), анти­пролиферативный и антимитотический эффекты [9]. Уродилатин синтезируется в эпителии тубулярного аппарата нефрона в ответ на повышение локальной концентрации натрия, оказывая непосредственное ­диуретическое действие через ингибирование резорб­ции соли и воды в проксимальном отделе нефрона, дилатацию приводящей артериолы и констрикцию отводящей артериолы, что оказывает регулирующее влияние в отношении СКФ. Циркулирующий уровень уродилатина, как и других представителей семейства НУП, находится под контролем эндопептидаз, а клиренс зависит от экспрессии ПНУП-рецепторов 1 и 3 типов. Таким образом, эндогенные эффекты уродилатина выглядят достаточно привлекательно с точки зрения их модуляции у пациентов с острой и хронической СН, поскольку затрагивают ключевые аспекты патогенеза этого заболевания.

Действительно, в экспериментальных и клинических условиях получены доказательства кардио- и ренопротекторных качеств уродилатина [4]. Так, в ранних исследованиях II фазы внутривенное введение синтетического уродилатина (уларитид) как здоровым лицам, так и пациентам с острой декомпенсацией СН способствовало существенному снижению системного артериального давления (АД), легочного капиллярного давления и периферического сосудистого сопротивления на фоне повышения ударного объема и сердечного индекса, диуреза и натрий­уреза [19, 22, 41]. В исследованиях SIRIUS (Safety and efficacy of an Intravenous placebo-controlled Randomized Infusion of Ularitide in a prospective double-blind Study in patients with symptomatic, decompensated chronic heart failure) I и II в широком диапазоне доз (от 7,5 до 30 нг/кг/мин) при 24-часовой внутри­венной инфузии синтетический аналог уродилатина не только способствовал снижению легочного капиллярного давления, но и достоверно чаще по сравнению с плацебо приводил к улучшению клинического состояния, реверсии диспноэ, снижению потребности в дополнительной диуретической терапии, повышению сердечного индекса и реверсии циркулирующего уровня ПНУП и тропонина Т [58-60]. Тем не менее при проведении специально спланированного РКИ III фазы ­TRUE-AHF (TRial of Ularitide’s Efficacy and safety in patients with Acute Heart Failure) не было получено доказательств, касающихся существования преимуществ длительной 48-часовой инфузии синтетического аналога уродилатина в дозе 15 нг/кг/мин у пациентов с острой декомпенсацией СН (n=2152) в отношении кардио­васкулярной смертности и смерти от СН [67]. Резуль­таты РКИ TRUE-AHF близки к таковым РКИ ASCEND-HF, которые также не продемонстрировали преимуществ рекомбинантного человеческого МНУП несеретида при острой СН в краткосрочной перспективе, хотя фармако­терапевтический профиль обоих препаратов позволял надеяться на благо­приятные изменения в выживаемос­ти больных при длительном наблюдении [53].

Цендеритид

Ранее в ряде РКИ рекомбинантный человеческий МНУП несеретид продемонстрировал противо­речивые результаты в лечении пациентов с острой декомпенсацией ХСН [66, 77]. Многие исследователи отмечали, что широкий спектр ­нежелательных побочных эффектов препарата существенно превосходит его терапевтический потенциал [74, 90]. Начиная с 2001 года, когда Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) одобрило использование несеретида для лечения острой СН и острой декомпенсации ХСН, продолжают накапливаться данные о нефротоксичности этого препарата на фоне тенденции к повышению смертности. Они нашли свое подтверждение в результа­тах РКИ ASCEND-HF [71]. В целом эти данные привели к высокой доле скептицизма, касающейся потенциала рекомбинантных НУП в лечении пациентов с острой СН.

Новые возможности появились после синтезирования цендеритида – ​человеческого СНУП, который обладал способностью реализовывать свой фармакологический эффект через активацию гуанилат­циклазных рецепторов двух типов – ​А и В [18]. Кроме того, препарат проявлял чрезвычайно высокую аффинность к рецептору ПНУП 2 типа, благодаря чему в меньшей мере, чем несеритид, индуцировал системную вазодилатацию и гипотензию, негативно влияющую на почечный кровоток и диурез. В экспериментальных условиях цендеритид продемонстрировал антифибротический и ренопротекторный эффекты. В клинических исследованиях I фазы была обнаружена способность препарата улучшать системную гемодинамику и почечный кровоток. В последующем у пациентов с ишемической острой СН и острой декомпенсацией ХСН цендеритид уменьшал потребность в механической инотропной поддержке существенно лучше, чем плацебо. Вместе с тем снижения риска наступления смертельного исхода на фоне использования препарата в первые 48 ч острой СН получено не было.

Комбинация сакубитрил + валсартан (LCZ696)

Сегодня на рынке присутствует фиксированная комбинация ингибитора неприлизина сакубитрила и АРА валсартана. Неприлизин представляет собой эндогенный энзим, основная биологическая роль которого сводится к деградации широкого спектра биологических пептидов, включая НУП и амилоидо­зависимые протеины. Результатом этого эффекта является повышение циркулирующего уровня вазоактивных НУП в крови.

Фиксированная комбинация сакубитрила и валсартана – ​первый представитель нового класса лекарственных средств, созданных для лечения ХСН. Препарат получил одобрение FDA после досрочного завершения РКИ PARADIGM-HF, в котором оценивалась эффективность и без­опасность его применения у пациентов (n=8442) с хронической СНснФВ (первоначально <40%, а затем в ходе проведения рандомизации эта величина была снижена до ≤35%) и повышенной концент­рацией МНУП. В качестве препарата сравнения использовался ИАПФ эналаприл. Согласно полученным данным применение комбинации сакубитрил + валсартан позволило снизить риск внезапной смерти на 20%, вероятность первичной и повторной госпитализации – ​на 21 и 23% соответственно по сравнению с эналаприлом [80]. При этом профиль безопасности комбинации был сходным с таковым эналаприла. Исследователи полагают, что улучшение клинических исходов при терапии ХСН, основанной на двойной блокаде РАС и неприлизина, может быть связано с реверсией кардиального фиброза и гипер­трофии миокарда, улучшением функции эндотелия и уменьшением биомеханического мио­кардиального стресса. Кроме того, сакубитрил, вероятно, обладает самостоятельным кардио- и рено­протекторным эффектом.

Еще одним предметом обсуждения в научных дискуссиях стали опасения о возможно высокой ожидаемой частоте ангионевротического отека вследствие двойной блокады РАС и неприлизина. Действительно, в РКИ наблюдался достоверно более высокий риск возникновения этого потенциально фатального осложнения на фоне применения ингибиторов АПФ и неприлизина, чем при приеме ИАПФ. Вместе с тем предварительные данные позволяли считать, что комбинация сакубитрила и валсартана может быть существенно безопаснее омапатрилата. Хотя номинально час­тота возникновения ангионевротического отека в группе пациентов, получавших данную комбинацию в РКИ PARADIGM-HF, была выше, чем в группе ИАПФ эналаприла (19 случаев по сравне­нию с 10 случаями соответственно), эти побочные явления не были угрожающими для жизни и не требовали специального лечения, кроме отмены терапии. На этапе включения в исследование около 20% пациентов были исключены из групп эналаприла или комбинации сакубитрила и валсартана вследствие различных причин, среди которых >50% (n=1138) были связанны именно с возникновением нежелательных эффектов лекарственных средств [93].

Поскольку неприлизин является одним из энзимов, вовлекаемых в деградацию и последующий клиренс протеинов амилоида, существовала гипотетическая опасность повышения риска системного амилоидоза. Для пациентов с ХСН одним из компонентов амилоида могут стать концевые фрагменты НУП. Формирующийся в этом случае амилоид проявляет тропность к мозговой ткани, локализуясь преимущественно в префронтальной коре и ядрах промежуточного мозга. Насколько этот процесс ответственен за возникновение когнитивных нарушений, ослабление функции запоминания и прогрессирования деменции, не вполне понятно. Однако в РКИ PARADIGM-HF не было обнаружено каких-либо негативных эффектов длительной двойной блокады РАС и неприлизина у пожилых лиц с ХСН [93].

В целом оказалось, что комбинация сакубитрил + валсартан может заменить терапию на основе ИАПФ эналаприла в качестве золотого стандарта лечения СНснФВ. Данных о клинической эффективности нового препарата у пациентов с другими фенотипами ХСН пока не получено. Однако согласно результатам РКИ II фазы PARAMOUNT-HF у больных с ХСН (n=301) и сохраненной ФВ ЛЖ 12-­недельное использование комбинации сакубитрил + валсартан способствовало большему снижению концентрации NT-proМНУП, чем применение валсартана. В отличие от МНУП, NT-proМНУП не является субстратом для неприлизина, и в этом контексте полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии сакубитрила + валсартана в отношении мио­кардиального биомеханического стресса и кардио­васкулярного ремоделирования [80]. Клиническая значимость полученных данных в настоящее время оценивается в РКИ PARAGON-HF, основанном на анализе клинических исходов 4300 больных с хронической СНсохрФВ [83].

Стимуляция солюбилизированной гуанилатциклазы

Модулирование биологических эффектов оксида азота (NO) выглядит достаточно привлекательно с точки зрения превенции возникновения и прогрессирования дисфункции эндотелия, которая, в свою очередь, рассматривается в качестве важнейшего механизма формирования кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений, включая СН. Установлено, что биодоступность NO при СН зависит от снижения синтеза последнего, повышения его деградации вследствие оксидативного стресса и нарушений в системе регуляции его синтеза [2, 3]. Принимая во внимание эти факты, традиционные подходы, касающиеся использования доноров NO в виде нитратов или производных сиднонимина, не затрагивающие основные причины снижения биодоступности NO, выглядят малопривлекательно и отличаются низкой клинической эффективностью. Альтернативным подходом является модулирование активности NO-­зависимой солюбилизированной (растворимой) гуанилатциклазы [84]. Действительно, прогрессирование СН тесно ассоциируется со снижением активности солюбилизированной гуанилатциклазы, уменьшением тканевой перфузии и увеличением периферического сосудистого сопротивления на фоне дефицита циркулирующего NO и оксидативного стресса. Предполагают, что поддержка активности солюбилизированной гуанилатциклазы может стать достаточно эффективным методом предотвращения кардиального и васкулярного ремоделирования, развивающегося вследствие аккумуляции внеклеточного матрикса, фиброза, ишемического/реперфузионного миокардиального повреждения, биомеханического стресса, а также апоптоза кардиомиоцитов и мито­хондриальной дисфункции [44]. Вероятно, эти эффекты могли бы быть потенцированы ИАПФ или АРА, учитывая потенциальную синергичность фармако­логического действия в отношении ­принципиальных молекулярных мишеней [33].

Синтезированная к настоящему времени группа лекарственных препаратов (цинацигуат, риоцигуат, верицигуат), молекулярной мишенью которых является солюбилизированная гуанилатциклаза, демонстрирует широкий спектр прямых и непрямых кардиоваскулярных и ренальных эффектов (стимуляция диуреза, снижение пред- и постнагрузки, легочного капиллярного давления, повышение насосной функции миокарда), которые могли бы быть полезны при лечении различных фенотипов СН [62]. Один из них – ​риоцигуат – ​уже одобрен для лечения легочной АГ в ряде стран [34]. Тем не менее наиболее серь­езным ограничением для их широкого применения по показанию СН является системная постуральная гипотензия, иног­да крайне выраженная [33]. В раннем неконтролируемом исследовании цинацигуат (известный также как BAY58-2667) способствовал достоверному снижению давления наполнения ЛЖ и регрессии диспноэ у пациентов с острой СН [62]. Системная гипотензия отмечалась исследователями как наи­более частый нежелательный побочный эффект. В последующем в программе COMPOSE, включающей в себя три РКИ с различными вариантами дозирования цинацигуата пациентам с острой СН, не было подтверждено благоприятного эффекта препарата в отношении тяжести и реверсии диспноэ, улучшения клинического статуса больных и повышения контрактильной способности миокарда ЛЖ. В связи с этим все три РКИ были преждевременно завершены [32].

В двойном слепом РКИ IIb фазы LEPHT (Left Ventricular Systolic Dysfunction Associated With Pulmonary Hypertension Riociguat Trial) риоцигуат продемонстрировал свою способность увеличивать конт­рактильные качества миокарда и снижать легочное сосудистое сопротивление у больных с легочной АГ (n=201), индуцированной систолической дисфункцией ЛЖ [76]. При этом препарат не оказывал существенного влияния на легочное АД. Учитывая, что легочная АГ является более частой находкой у пациентов с ХСН и сохраненной ФВ, представляет клинический интерес перспектива улучшения результативности лечения именно этого фенотипа заболевания. В РКИ VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) и SOCRATES-PRESERVED (SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED ejection fraction) тестировалась гипотеза о возможности улучшения клинических исходов у пациентов с хронической СНсохрФВ при добавлении к ­стандартной терапии верицигуата [6, 24]. Анализ полученных данных показал, что в группе верицигуата имело место более существенное снижение циркулирующего уровня NT-proМНУП и объема левого предсердия, чем в группе традиционного лечения. При этом час­тота возникновения системной постуральной гипотензии оказалась невысокой [27]. В этом контексте, вероятно, требуются более масш­табные РКИ с оценкой твердой клинической конечной точки, чтобы более детально оценить перспективы нового класса веществ в лечении различных фенотипов СН.

Серелаксин

Серелаксин представляет собой рекомбинантный аналог эндогенного человеческого пептида релаксина‑2, относящегося к семейству релаксинов RXFP1 (Relaxin Family Peptide Receptor 1), оказывающих непосредственный вазодилатирующий эффект через стимуляцию мембран-ассоциированных G-протеин-­кооперированных рецепторов [91]. Послед­ние широко представлены в эндотелии, мио­карде, тубулярном аппарате нефрона и мозге. Релак­сины играют важную роль в гемодинамической адаптации организма женщины к беременности [21]. Повышение концентрации релаксинов в крови обеспечивает повышение гломерулярной фильтрации как за счет увеличения эффективного кровотока через гломерулярный аппарат, так и вследствие потенцирования локального вазопрессорного эффекта ангио­тензина II в отношении отводящей артериолы. Кроме того, релаксины способствуют увеличению минутного объема кровообращения, непосредственно влияя на повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ударного объема. Установлено, что эти пептиды способны активировать быстрые сигнальные пути (AMPK-AKT), приводящие к экспрессии NO-­синтазы, а также ряд сигнальных путей замедленного типа (ALK‑5/Smad2/3), способствующих стимуляции рецептора эндотелина типа В и экспрессии проангио­генных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (стромелизина и желатиназ) [5, 48, 95]. Таким образом, модулируя эндогенные вазодилатирующие эффекты, релаксины способны потенцировать диурез и предотвращать кардиоваскулярное ремоделирование без негативного влияния в отношении системного АД. Эти качества релаксинов выглядели вполне привлекательно и укладывались в концепцию лечения острой СН, что и привело к созданию рекомбинатного аналога эндогенного человеческого пептида релаксина‑2 – ​серелаксина [63].

В клинических условиях серелаксин изучался в специально спланированном двойном слепом РКИ Pre-RELAX-AHF, в которое были включены 92 234 пациента с острой СН. Больные получали 48-часовую внутривенную инфузию серелаксина в диапазоне четырех доз (10-250 мкг/кг/сут) или плацебо. В качестве критериев включения использовались наличие клинических признаков острой СН, уровень систолического АД >125 мм рт. ст., СКФ 30-75 мл/мин/1,73 м2. Анализ полученных данных показал, что на фоне инфузии серелаксина имела место реверсия выраженности одышки и других признаков прогрессирования дисфункции ЛЖ, что способствовало сокращению времени пребывания пациентов в отделении неотложной помощи, уменьшению частоты смертельных исходов вследствие кардиоваскулярных причин и СН, а также частоты повторной госпитализации через 60 сут после выписки из стационара [88]. Результаты выглядели оптимистично, что повлекло за собой проведение нового РКИ III фазы RELAX-AHF. В исследовании участвовали 1161 пациент с острой СН, которые получали серелаксин (30 мг/кг/сут в виде 48-часовой инфузии) или плацебо [86]. Пациенты рандомизировались в одну из двух групп наблюдения в пределах 18 ч после возникновения первых признаков острой СН или острой декомпенсации ХСН. Критериями включения были систолическое АД >125 мм рт. ст., СКФ 30-75 мл/мин/1,73 м2, наличие одышки в состоянии покоя, признаки «перегрузки» малого круга на рентгено­грамме, а также увеличение концентрации МНУП в крови. Серелаксин подтвердил свою способность существенно уменьшать выраженность одышки у пациентов с острой СН, однако препарат не влиял на показатели смертности и потребность в повторных госпитализациях в краткосрочной перспективе (в пределах 60 сут) [86]. Тем не менее показатель общей смертности через 180 сут после выписки из стационара был достоверно меньше в группе серелаксина, чем в группе плацебо (отношение шансов, ОШ 0,63; 95% доверительный интервал, ДИ ­0,43-0,93; p=0,02). Снижение частоты кардио­васкулярной смерти через 180 сут после выписки также было обнаружено в группе серелаксина. Интересно, что улучшение клинических исходов не зависело от фено­типа СН и регистрировалось у пациентов с СНснФВ и СНсохрФВ [25]. При этом инфузия серелаксина приводила к выраженному снижению содержания в плазме крови МНУП, тропонина Т и креатинина на фоне уменьшения ­величины ­легочного капиллярного давления и увеличения суточного диуреза [56, 73]. Кроме того, оказалось, что серелаксин одинаково эффективен как у пациентов с фибрилляцией предсердий, так и у больных с синусовым ритмом [23]. Однако исследователи обнаружили снижение частоты мозгового инсульта в группе пациентов с фибрилляцией предсердий и острой СН, получавших лечение серелаксином [23].

Можно согласиться с тем, что ученые расценили результаты Pre-RELAX-AHF и RELAX-AHF как впечатляющие и обнадеживающие, поэтому следующее РКИ RELAX-AHF‑2 было встречено с высокой долей оптимизма [89]. В это РКИ планируется включить 6800 больных с острой СН, распределив их в группы 48-часовой внутривенной инфузии серелаксина (30 мкг/кг/сут) или плацебо. Первичными конечными точками РКИ заявлены кардиоваскулярная смерть через 180 сут после начала терапии или клинические признаки прогрессирования СН. В качестве вторичных конечных точек будут про­анализированы показатели общей смерти, комбинированный показатель общей + кардиоваскулярной смерти, частота повторной госпитализации через 180 сут и общая продолжительность нахождения в стационаре. Исследование планируется завершить в 2018 году. Кроме RELAX-AHF‑2, запланированы и выполняются RELAX-AHF-EU и RELAX-AHF-ASIA. Первое представляет собой открытую ветвь РКИ RELAX-AHF, в которой продолжается наблюдение за пациентами с острой СН (n=2685), получающими лечение серелаксином дополнительно к стандартной терапии. Первичной конечной точкой исследования является кардиоваскулярная смерть через 180 сут после начала терапии. РКИ RELAX-AHF-ASIA основано на наблюдении за 1520 больными с острой СН, получающими терапию серелаксином или плацебо дополнительно к стандартному лечению на протяжении 48 ч. Первичной конечной точкой РКИ служит реверсия симптомов острой СН, которая оценивается по динамике тяжести одышки на протяжении 48 ч наблюдения. Результаты обоих исследований будут доступны к концу 2018 года.

Алискирен

Первые прямые ингибиторы ренина (ПИР: эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого века, а клинические результаты, касающиеся их использования у здоровых добровольцев и ­пациентов с АГ, стали доступны с конца 1980-х годов. Ученые столк­нулись с рядом трудностей, связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-­кишечном тракте (<2%), коротким периодом полу­жизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенно ограничивало терапевтический потенциал ПИР вообще [1]. Прорыв произошел после синтезирования алискирена, представляющего собой непептидный низко­молекулярный ПИР для перорального приема.

Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях [94]. К тому же алискирен в значительной степени блокирует сек­рецию ренина даже в относительно низких дозах и в условиях ограниченной био­доступности. Алис­кирен способен аккумулироваться в секреторных гранулах, которые содержат ренин, снижая активность последнего, а также приводить к дозо­зависимому связыванию плазменного про­ренина [46]. Алискирен препятствует связыванию ренина и проренина на специфических рецепторах [78], тормозит продукцию ангиотензина II за счет ренин-­зависимых и ренин-независимых механизмов [29]. Таким образом он предотвращает реализацию феномена «ускользания», характерного для остальных препаратов, блокирующих РАС, включая ИАПФ и АРА [2].

Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому предотвращению повышения уровня системного АД и периферического сосудистого сопротивления, приводя почти к 80% редукции исходной концентрации ренина и ангиотензина II [65].

Для участия в РКИ ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) были отобраны 320 пациентов с манифестной СН, получавших алискирен или плацебо дополнительно к традиционной терапии. Анализ результатов показал, что плазменное содержание МНУП в группе алискирена снизилось в большей степени, чем в группе плацебо. Это ассоциировалось с более существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема ЛЖ у пациентов, получавших алискирен. Учитывая благоприятные результаты РКИ ALOFT, решение вопроса о влиянии препарата на твердые конечные точки у пациентов с СН было адресовано РКИ ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE) и ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes).

В РКИ III фазы ALTITUDE принимали участие 8561 пациент с СД 2 типа в сочетании с кардио­васкулярным заболеванием или хронической болезнью почек. Участники получали алискирен или плацебо дополнительно к ИАПФ или АРА. РКИ было остановлено преждевременно из-за проблем с безопасностью (повышение частоты гиперкалиемии, гипотензии и терминальной почечной дисфункции) и отсутствия существенного клинического эффекта [68]. Следует отметить, что среди участников этого РКИ отмечалась очень небольшая доля лиц с документированной ХСН. В РКИ III фазы ASTRONAUT приняли участие пациенты с острой декомпенсацией ХСН (n=1639), получавшие лечение алискиреном или плацебо дополнительно к стандартной терапии [31]. ­Авторы исследования пришли к заключению, что алис­кирен по сравнению с плацебо способствовал незначительному снижению относительного риска кардиоваскулярной смерти и повторной госпитализации вследствие СН на протяжении 6 мес (первичная конечная точка) и 12 мес (вторичная конечная точка) после выписки из стационара. Анализ в подгруппах показал наличие дополнительных преимуществ у пациентов с СД 2 типа, получавших лечение алискиреном, по сравнению с плацебо [50]. В РКИ II фазы ATMOSPHERE было проведено прямое сопоставление эффективности монотерапии алискиреном (300 мг/сут) и ИАПФ эналаприлом (10 мг 2 р/сут), а также их комбинации в когорте 7016 больных с ХСН II-IV функциональных классов по NYHA и ФВ ЛЖ <35%. У всех пациентов имела место существенная элевация циркулирующего МНУП. Первичной конечной точкой являлся комбинированный показатель кардиоваскулярной смерти и госпитализации вследствие СН. Поскольку РКИ ALTITUDE было уже остановлено ранее намеченного срока, комитет по этике ограничил рандомизацию больных с СД в РКИ ATMOSPHERE. Тем не менее среди рандомизированных лиц 1944 пациента (27,7%) имели СД 2 типа [45]. Анализ результатов РКИ ATMOSPHERE показал, что первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть или госпитализация вследствие СН) была ­зарегистрирована у 216 пациентов (33,1%) из группы эналаприла, у 172 больных (27,4%) в группе алискирена (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,67-1,00; p=0,053) и у 196 больных (29,5%) в группе комбинированного лечения (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,71-1,04; p=0,13). Таким образом, у пациентов с хронической СНснФВ и СД 2 типа не было преимуществ при использовании алискирена перед монотерапией ИАПФ эналаприлом или их комбинации. Авторы отметили низкий риск системной гипотензии в группе алис­кирена по сравнению с группой эналаприла (42 случая (6,7%) против 65 случаев (10,0%); p=0,04), несмотря на то что комбинированная терапия сопровождалась большим количеством побочных эффектов, не затрагивающих твердые клинические конечные точки. В целом можно заключить, что алискирен не продемонстрировал преимуществ перед стандартной терапией ХСН.

Инотропные агенты

Инотропные лекарственные средства, такие как милринон, веснаринон и добутамин, находят широкое применение в лечении кардиогенного шока и острой СН, особенно на этапе развития органной гипоперфузии [42]. Действительно, стимуляция β1-рецепторов или непосредственная активация аденилатциклазного механизма через ингибирование фосфодиэстеразы‑3 (ФДЭ‑3) сопровождается повышением инотропной активнос­ти, увеличением ЧСС, а также дозозависимым влиянием на периферическое сосудистое сопротивление и СКФ [75]. Вместе с тем представлены доказательства негативного влияния инотропной поддержки с помощью β1-агонистов (добутамин) и многих представителей класса ингибиторов ФДЭ‑3 (милринон) на риск смертельного исхода вследствие проаритмического эффекта, индукции ИМ и почечной дисфункции [52]. Напротив, в РКИ ESSENTIAL (The Studies of Oral Enoximone Therapy in Advanced HF) ингибитор ФДЭ‑3 эноксимон не приводил к увеличению частоты смертельного исхода при длительном назначении пациентам с острой СН [57].

Одним из наиболее успешных представителей группы ингибиторов ФДЭ‑3 («сенситайзеров») оказался левосимендан, продемонстрировавший преимущества перед добутамином в отношении выраженности инотропного эффекта без существенного повышения потребления кислорода миокардом [26]. Однако в клинических условиях эти преимущества не были реализованы в виде улучшения выживаемости и снижения смертности по отношению к добу­тамину [38].

Новые перспективы открылись после успешной апробации омекамтива мекарбила – ​низко­молекулярного активатора сердечного миозина [61]. Благодаря связыванию с каталитическим доменом ­АТФазы миозина кардиомиоцита омекамтив мекарбил увеличивает скорость перехода миозина в связанное с актином состояние, что приводит к увеличению времени контакта актомиозинового комплекса. По сравнению с β1-агонистами препарат не способствует увеличению поступления кальция из саркоплазматического ретикулума. В анимационной модели СН омекамтив мекарбил способствовал существенному увеличению величины ударного и минутного объемов на фоне снижения ЧСС [51, 81].

В ранних исследованиях I фазы у здоровых добро­вольцев препарат не оказывал неожиданных эффектов, кроме позитивного дозозависимого инотропного действия, сопряженного со снижением ЧСС [85]. В раннем двойном слепом РКИ II фазы применение омекамтива мекарбила у пациентов с хронической СНснФВ приводило к повышению ударного объема, ФВ ЛЖ, снижению ЧСС без негативного эффекта в отношении величины системного АД [15].

В плацебо-контролируемом РКИ IIb фазы ATOMIC-AHF изучалось влияние омекамтива мекарбила на выраженность одышки у 613 пациентов с острой декомпенсацией хронической СНснФВ. Оказалось, что при объединенном анализе эффекта всех использованных доз влияние омекамтива мекарбила на одышку не отличалось от такового плацебо. Только экстремально высокая доза препарата привела к значительному улучшению клинического состояния пациентов и реверсии одышки [92]. Кроме того, авторы РКИ сообщили о небольшом увеличении циркулирующего уровня тропонина I без четкого отношения к плазменным концентрациям омекамтива мекарбила. При этом не было зарегистрировано увеличения атеротромботических событий или аритмии. В двойном слепом рандомизированном плацебо-­контролируемом РКИ II фазы COSMIC-HF оценивали эффективность, безопасность и фармако­кинетические характеристики омекамтива мекарбила при 20-недельном назначении 544 пациентам с хронической СНснФВ [87]. Полу­ченные данные показали, что препарат обладает дозозависимым ­эффектом в отношении уменьшения размеров ­полостей сердца, повышения ФВ ЛЖ и реверсии циркулирующего пула МНУП. При этом не было отмечено эпизодов ишемии миокарда. Таким образом, омекамтив мекарбил, вероятно, представляет собой достаточно эффективный препарат с выраженным инотропным потенциалом, заслуживающим более детального изучения в условиях широкомасштабных РКИ у пациентов с острой и хронической СН.

Рекомбинантный человеческий нейрегулин‑1

Нейрегулин является кардиальным фактором роста, который выделяется эндотелием сосудов и принимает активное участие в регуляции роста, дифференцировки тканей через систему рецепторов ErbB [14]. Ранее было установлено, что у мышей с нарушением экспрессии ErbB2 или ErbB4 возникает дилатационная кардиомиопатия с СНснФВ [20].

Система ErbB – ​нейрегулин является сигнальным механизмом, необходимым для предотвращения кардио­токсичности при проведении полихимиотерапии, включая применение доксирубицина и трастулизумаба. Эти сведения привлекли внимание исследователей с точки зрения использования эндогенного репаративного потенциала системы ErbB – ​нейрегулин при СН. В серии экспериментов на животных с различными моделями СН удалось установить возможность устойчивого улучшения контрактильных качеств миокарда, релаксационной функции и выживаемости после использования рекомбинантного человеческого нейрегулина‑1 [49]. В клинических исследованиях II фазы были протестированы различные дозы препарата у пациентов с хронической СНснФВ (ФВ <40%) [30]. Этим пациентам случайным образом был назначен рекомбинантный человеческий нейрегулин‑1 в диапазоне доз 0,3; 0,6 или 1,2 мкг/кг или плацебо внутривенно в течение 10 ч на протяжении 10 последовательных дней. По сравнению с плацебо лечение рекомбинантным человеческим нейрегулином‑1 приводило к большему увеличению ФВ ЛЖ по сравнению с исходным уровнем на фоне сокращения размеров полостей ЛЖ. Эти результаты свидетельствуют о потенциальной обратимости кардиального ремоделирования при СН. Для альтернативной стратегии модулирования активности эндогенной системы ErbB – ​нейрегулин использовался глиальный фактор роста‑2, который представляет собой изоформу нейрегулин‑1β. У крыс внутри­венное введение глиального фактора роста‑2 после экспериментального ИМ на протяжении 4 нед улучшало контрактильную функцию миокарда по сравне­нию с плацебо [36]. Тем не менее ограниченность клинических данных не позволяет делать серьезные выводы, касающиеся возможной эффективности нового медикаментозного подхода у пациентов с СН.

В заключение необходимо отметить, что среди новых медикаментозных стратегий лечения, появившихся в последние 10 лет, несомненный успех сопутствовал только двойной блокаде РАС и неприлизина с помощью АРА валсартана + сакубитрила и АМКР. Также большие ожидания сохраняются для омекамтива мекарбила, серелаксина и потенциаторов системы НУП. Насколько они действительно оправданы, покажет недалекое будущее. Во всяком случае, крупные РКИ уже запланированы и результаты значительной части из них будут доступны для анализа в течение текущего года.

Литература

  1. Березин А.Е. Кирены – ​прямые ингибиторы ренина – ​новый класс лекарственных средств. Потенциальные возможности клинического применения. Укр. мед. часопис, 2009; 6 (74): 58-65.
  2. Березин А.Е. Протеины внеклеточного матрикса как биомаркеры васкулярного ремоделирования и кардиоваскулярных клинических исходов. Укр. мед. часопис, 2015; 6 (110): 58-64.
  3. Березин А.Е. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии кардиоваскулярных заболеваний: перспективы фармакологической коррекции донаторами оксида азота. Укр. мед. часопис, 2015; 5 (109): 50-55.
  4. Anker S.D., Ponikowski P., Mitrovic V., et al. Ularitide for the treatment of acute decompensated heart failure: from preclinical to clinical studies. Eur. Heart J. 2015; 36 (12): 715-23.
  5. Aragоn-Herrera A., Feijоo-Bandіn S., Rodrіguez-Penas D., et al. Relaxin activates AMPK-AKT signaling and increases glucose uptake by cultured cardio­myocytes. Endocrine, 2018; 60 (1): 103-111.
  6. Armstrong P.W., Roessig L., Patel M.J., et al. A Multicenter, Randomized, Double-­Blind, Placebo-Controlled Trial of the Efficacy and Safety of the Oral Soluble Guanylate Cyclase Stimulator: The VICTORIA Trial. JACC Heart Fail. 2018; 6 (2): 96-104.
  7. Bаrfacker L., Kuhl A., Hillisch A., et al. Discovery of BAY94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases. Chem. Med. Chem. 2012; 7: 1385-1403.
  8. Berezin A.E. The Metabolic Effects of Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Heart Failure Patients. Cardiol. Pharmacol. 2015; 4: 145.
  9. Berezin A.E. Circulating Biomarkers in Heart Failure. Adv. Exp. Med. Biol. 2018. doi: 10.1007/5584_2017_140 [Epub ahead of print].
  10. Berezin A.E. Prognostication in different heart failure phenotypes: the role of circulating biomarkers. J. Circ. Biomarkers, 2016; 5: 6. doi: 10.5772/62797.
  11. Berezin A.E. Up-to-date clinical approaches of biomarkers’ use in heart failure. Biomed. Res. Ther. 2017; 4 (6): 1341-1370.
  12. Bleumink G.S., Knetsch A.M., Sturkenboom M.C., et al. Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure. The Rotterdam Study. Eur. Heart J. 2004; 25: 1614-1619.
  13. Bonderman D., Ghio S., Felix S.B., et al. Left Ventricular Systolic Dysfunction Associated With Pulmonary Hypertension Riociguat Trial (LEPHT) Study Group. Riociguat for patients with pulmonary hypertension caused by systolic left ventricular dysfunction: a phase IIb double-blind, randomized, placebo-­controlled, dose-ranging hemodynamic study. Circulation, 2013; 128: 502-511.
  14. Camenisch T.D., Schroeder J.A., Bradley J., et al. Heart-valve mesenchyme formation is dependent on hyaluronan-augmented activation of ErbB2-ErbB3 receptors. Nat. Med. 2002; 8: 850-855.
  15. Cleland J.G., Teerlink J.R., Senior R., et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet, 2011; 378: 676-683.
  16. Cohen Solal A., Leurs I., Assyag P., et al. French National College of Cardio­logists. Optimization of heart FailUre medical Treatment after hospital discharge according to left ventricUlaR Ejection fraction: the FUTURE survey. Arch. Cardiovasc. Dis. 2012; 105 (6-7): 355-65.
  17. Cook J.C., Tran R.H., Patterson J.H., et al. Evolving therapies for the management of chronic and acute decompensated heart failure. Am. J. Health Syst. Pharm. 2016; 73 (21): 1745-1754.
  18. Costello-Boerrigter L.C., Schirger J.A., Miller W.L., et al. Cenderitide (CD-NP), a novel peptide designed to activate both guanylyl cyclase B and A, activates the second messenger cGMP, suppresses aldosterone, and preserves GFR without reducing blood pressure in a proof-of-concept study in patients with chronic heart failure. BMC Pharmacology, 2011; 11 (Suppl. 1): P18. doi:10.1186/1471-2210-11-S1-P18.
  19. Cotter G., Cohen-Solal A., Davison B.A., et al. RELAX-AHF, BLAST-AHF, TRUE-AHF, and other important truths in acute heart failure research. Eur. J. Heart Fail. 2017; 19 (11): 1355-1357.
  20. Crone S.A., Zhao Y.Y., Fan L., et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat. Med. 2002; 8: 459-465.
  21. Du X.J., Bathgate R.A., Samuel C.S., et al. Cardiovascular effects of relaxin: from basic science to clinical therapy. Nat. Rev. Cardiol. 2010; 7: 48-58.
  22. Emani S., Meyer M., Palm D., et al. Ularitide: a natriuretic peptide candidate for the treatment of acutely decompensated heart failure. Future Cardiol. 2015; 11 (5): 531-46.
  23. Filippatos G., Farmakis D., Metra M., et al. Serelaxin in acute heart failure patients with and without atrial fibrillation: a secondary analysis of the RELAX-AHF trial. Clin. Res. Cardiol. 2017; 106 (6): 444-456.
  24. Filippatos G., Maggioni A.P., Lam C.S.P., et al. Patient-reported outcomes in the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED ejection fraction (SOCRATES-PRESERVED) study. Eur. J. Heart Fail. 2017; 19 (6): 782-791.
  25. Filippatos G., Teerlink J.R., Farmakis D., et al. Serelaxin in acute heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction: results from the RELAX-AHF trial. Eur. Heart J. 2014; 35: 1041-1050.
  26. Follath F., Cleland J.G., Just H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet, 2002; 360: 196-202.
  27. Follmann M., Ackerstaff J., Redlich G., et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY1021189) for the Treatment of Chro­nic Heart Failure. J. Med. Chem. 2017; 60 (12): 5146-5161.
  28. Funder J.W. Aldosterone and mineralocorticoid receptors in the cardiovascular system. Prog. Cardiovasc. Dis. 2010; 52: 393-400.
  29. Gaddam K.K., Oparil S. Renin inhibition: should it supplant ACE inhibitors and ARBS in high risk patients? Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008; 17 (5): 484-490.
  30. Gao R., Zhang J., Cheng L., et al. A Phase II, randomized, double-blind, multi­center, based on standard therapy, placebo-controlled study of the efficacy and safety of recombinant human neuregulin‑1 in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55: 1907-1914.
  31. Gheorghiade M., Albaghdadi M., Zannad F., et al. Rationale and design of the multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT). Eur. J. Heart Fail. 2011; 13: 100-106.
  32. Gheorghiade M., Greene S.J., Filippatos G., et al. Cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator: results from the randomized, controlled, phase IIb COMPOSE programme in acute heart failure syndromes. Eur. J. Heart Fail. 2012; 14: 1056-1066.
  33. Gheorghiade M., Marti C.N., Sabbah H.N., et al. Soluble guanylate cyclase: a potential therapeutic target for heart failure. Heart Fail. Rev. 2013; 18: 123-134.
  34. Ghofrani H.A., D’Armini A.M., Grimminger F., et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 319-329.
  35. Harjola V.P., Follath F., Nieminen M.S., et al. Characteristics, outcomes, and predictors of mortality at 3 months and 1 year in patients hospitalized for acute heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2010; 12 (3): 239-48.
  36. Hill M.F., Patel A.V., Murphy A., et al. Intravenous glial growth factor 2 (GGF2) isoform of neuregulin‑1β improves left ventricular function, gene and protein expression in rats after myocardial infarction. PLoS One. 2013; 8: e55741.
  37. Hobbs F.D., Roalfe A.K., Davis R.C., et al. Midlands Research Practices Consortium (MidReC) Prognosis of all-cause heart failure and borderline left ventricular systolic dysfunction: 5 year mortality follow-up of the Echocardiographic Heart of England Screening Study (ECHOES). Eur. Heart J. 2007; 28: 1128-34.
  38. Hummel J., Rucker G., Stiller B. Prophylactic levosimendan for the prevention of low cardiac output syndrome and mortality in paediatric patients undergoing surgery for congenital heart disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 2; 8: CD011312. doi: 10.1002/14651858.CD011312.pub3.
  39. Ibrahim N., Gaggin H.K., Turchin A., et al. Heart Rate, Beta Blocker Use, and Outcomes of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Eur. Heart J. Cardio­vasc. Pharmacother. 2018. doi: 10.1093/ehjcvp/pvy011 [Epub ahead of print].
  40. Ibrahim N.E., Januzzi J.L., Rabideau D.J., et al. Serial Heart Rates, Guideline-Directed Beta Blocker Use, and Outcomes in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Am. J. Cardiol. 2017; 120 (5): 803-808.
  41. Kentsch M., Ludwig D., Drummer C., et al. Haemodynamic and renal effects of urodilatin in healthy volunteers. Eur. J. Clin. Invest. 1992; 22: 319-325.
  42. Kim D.H., Chien F.J., Eisen H.J. Pharmacologic Management for Heart Failure and Emerging Therapies. Curr. Cardiol. Rep. 2017; 19 (10): 94.
  43. Kolkhof P., Delbeck M., Kretschmer A., et al. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardio­renal injury. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2014; 64: 69-78.
  44. Krieg T., Liu Y., Rutz T., Methner C., et al. BAY58-2667, a nitric oxide-independent guanylyl cyclase activator, pharmacologically post-conditions rabbit and rat hearts. Eur. Heart J. 2009; 30: 1607-1613.
  45. Kristensen S.L., Mogensen U.M., Tarnesby G., et al. Aliskiren alone or in combination with enalapril vs. enalapril among patients with chronic heart failure with and without diabetes: a subgroup analysis from the ATMOSPHERE trial. Eur. J. Heart Fail. 2018; 20 (1): 136-147.
  46. Krop M., Garrelds I.M., de Bruin R.J., et al. Aliskiren accumulates in Renin secretory granules and binds plasma prorenin. Hypertension, 2008; 52 (6): 1076-1083.
  47. Krum H., Abraham W.T. Heart failure. Lancet, 2009; 373: 941-55.
  48. Lam M., Royce S.G., Samuel C.S., et al. Serelaxin as a novel therapeutic opposing fibrosis and contraction in lung diseases. Pharmacol. Ther. 2018. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.02.004 [Epub ahead of print].
  49. Liu X., Gu X., Li Z., et al. Neuregulin‑1/erbB-activation improves cardiac function and survival in models of ischemic, dilated, and viral cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 1438-1447.
  50. Maggioni A.P., Greene S.J., Fonarow G.C., et al. Effect of aliskiren on post-­discharge outcomes among diabetic and non-diabetic patients hospitalized for heart failure: insights from the ASTRONAUT trial. Eur. Heart J. 2013; 34: 3117-3127.
  51. Malik F.I., Hartman J.J., Elias K.A., et al. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure. Science, 2011; 331: 1439-1443.
  52. Malotte K., Saguros A., Groninger H. Continuous Cardiac Inotropes in Patients With End-Stage Heart Failure: An Evolving Experience. J. Pain Symptom Manage, 2018; 55 (1): 159-163.
  53. McCullough P.A. How Trialists and Pharmaceutical Sponsors Have Failed Us by Thinking That Acute Heart Failure is a 48-Hour Illness. Am. J. Cardiol. 2017; 120 (3): 505-508.
  54. McCurley A., Jaffe I.Z. Mineralocorticoid receptors in vascular function and disease. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 350: 256-265.
  55. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survi­val of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis. Eur. Heart J. 2012; 33 (14): 1750-1757.
  56. Metra M., Cotter G., Davison B.A., et al. Effect of serelaxin on cardiac, renal, and hepatic biomarkers in the Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) development program: correlation with outcomes. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: 196-206.
  57. Metra M., Eichhorn E., Abraham W.T., et al. Effects of low-dose oral enoxi­mone administration on mortality, morbidity, and exercise capacity in patients with advanced heart failure: the randomized, double-blind, placebo-­controlled, parallel group ESSENTIAL trials. Eur. Heart J. 2009; 30: 3015-3026.
  58. Mitrovic V., Luss H., Nitsche K., et al. Effects of the renal natriuretic peptide urodilatin (ularitide) in patients with decompensated chronic heart failure: a double-­blind, placebo-controlled, ascending-dose trial. Am. Heart J. 2005; 150: 1239.
  59. Mitrovic V., Luss H., Seferovic P.M., et al. Effects of ularitide on the endothelin and aldosterone system, cardiac troponins, and renal function in acute decompensated heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2013; 15 (Suppl. 1): S10.
  60. Mitrovic V., Seferovic P.M., Simeunovic D., et al. Haemodynamic and clinical effects of ularitide in decompensated heart failure. Eur. Heart J. 2006; 27: 2823-2832.
  61. Morgan B.P., Muci A., Lu P.P., et al. Discovery of omecamtiv mecarbil the first, selective, small molecule activator of cardiac Myosin. ACS Med. Chem. Lett. 2010; 1: 472-477.
  62. Mueck W., Frey R. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator, in patients with acute decompensated heart failure. Clin. Pharmacokinet. 2010; 49: 119-129.
  63. Neverova N., Teerlink J.R. Serelaxin: a potential new drug for the treatment of acute heart failure. Expert Opin. Investig. Drugs. 2014; 23 (7): 1017-26.
  64. Nieminen M.S., Harjola V.P., Hochadel M., et al. Gender related differences in patients presenting with acute heart failure. Results from EuroHeart Failure Survey II. Eur. J. Heart Fail. 2008; 10 (2): 140-8.
  65. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C., et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100). Comparison with enalapril. Hypertension, 2002; 39: E1-8.
  66. O’Connor C.M., Starling R.C., Hernandez A.F., et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 32-43.
  67. Packer M., O’Connor C., McMurray J.J.V., et al. TRUE-AHF Investigators. Effect of Ularitide on Cardiovascular Mortality in Acute Heart Failure. N. Engl. J. Med. 2017; 376 (20): 1956-1964.
  68. Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J., et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2012; 367: 2204-2213.
  69. Pitt B., Filippatos G., Gheorghiade M., et al. Rationale and design of MinerAlocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure (ARTS-HF): a randomized study of finerenone vs. eplerenone in patients who have worsening chronic heart failure with diabetes and/or chronic kidney disease. Eur. J. Heart Fail. 2015; 17: 224-232.
  70. Pitt B., Kober L., Ponikowski P., et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial. Eur. Heart J. 2013; 34: 2453-2463.
  71. Pokorney S.D., Al-Khatib S.M., Sun J.L., et al. Sudden cardiac death after acute heart failure hospital admission: insights from ASCEND-HF. Eur. J. Heart Fail. 2017. doi: 10.1002/ejhf.1078 [Epub ahead of print].
  72. Ponikowski P., Anker S.D., AlHabib K.F., et al. Heart failure: preventing disease and death worldwide. ESC Heart Failure. 2014; 1: 425.
  73. Ponikowski P., Mitrovic V., Ruda M., et al. A randomized, double-blind, placebo-­controlled, multicentre study to assess haemodynamic effects of serelaxin in patients with acute heart failure. Eur. Heart J. 2014; 35 (7): 431-441.
  74. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Mana­gement of Acute CHF) Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 287: 1531-1540.
  75. Rayner-Hartley E., Virani S., Toma M. Update on the management of acute heart failure. Curr. Opin. Cardiol. 2018; 33 (2): 225-231.
  76. Rubin L.J. Treatment of pulmonary hypertension caused by left heart failure with pulmonary arterial hypertension-specific therapies: lessons from the right and LEPHT. Circulation, 2013; 128 (5): 475-6.
  77. Sackner-Bernstein J.D., Skopicki H.A., Aaronson K.D. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation, 2005; 111: 1487-1491.
  78. Schefe J.H., Neumann C., Goebel M., et al. Prorenin engages the (pro)renin receptor like renin and both ligand activities are unopposed by aliskiren. J. Hypertens. 2008; 26 (9): 1787-1794.
  79. Seferoviс P.M., Petrie M.C., Filippatos G.S., et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur. J. Heart Fail. 2018 Mar 8. doi: 10.1002/ejhf.1170 [Epub ahead of print].
  80. Shapiro M.A. Paradigms and PARAGON-HF. JACC Heart Fail. 2018; 6 (1): 86.
  81. Shen Y.T., Malik F.I., Zhao X., et al. Improvement of cardiac function by a cardiac Myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure. Circ. Heart Fail. 2010; 3: 522-527.
  82. Snyder M.L., Love S.A., Sorlie P.D., et al. Redistribution of heart failure as the cause of death: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Popul. Health Metr. 2014; 12: 10.
  83. Solomon S.D., Rizkala A.R., Gong J., et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Rationale and Design of the PARAGON-HF Trial. JACC Heart Fail. 2017; 5 (7): 471-482.
  84. Stasch J.P., Dembowsky K., Perzborn E., et al. Cardiovascular actions of a novel NO-independent guanylyl cyclase stimulator, BAY41-8543: in vivo studies. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355.
  85. Teerlink J.R., Clarke C.P., Saikali K.G., et al. Dose-dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first-in-man study. Lancet, 2011; 378: 667-675.
  86. Teerlink J.R., Cotter G., Davison B.A., et al. Serelaxin, recombinant human relaxin‑2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2013; 381: 29-39.
  87. Teerlink J.R., Felker G.M., McMurray J.J., et al; COSMIC-HF Investigators. Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomised, placebo-­controlled trial. Lancet, 2016; 388 (10062): 2895-2903.
  88. Teerlink J.R., Metra M., Felker G.M., et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet, 2009; 373: 1429-1439.
  89. Teerlink J.R., Voors A.A., Ponikowski P., et al. Serelaxin in addition to standard therapy in acute heart failure: rationale and design of the RELAX-AHF‑2 study. Eur. J. Heart Fail. 2017; 19 (6): 800-809.
  90. Torres-Courchoud I., Chen H.H. B-type natriuretic peptide and acute heart failure: Fluid homeostasis, biomarker and therapeutics. Rev. Clin. Esp. 2016; 216 (7): 393-398.
  91. Travessa A.M., Menezes Falcаo L. Vasodilators in acute heart failure – ​evidence based on new studies. Eur. J. Intern. Med. 2018. doi: 10.1016/j.ejim.2018.02.020 [Epub ahead of print].
  92. Valentova M., von Haehling S. An overview of recent developments in the treatment of heart failure: update from the ESC Congress 2013. Expert Opin. Investig. Drugs. 2014; 23: 573-578.
  93. Von Lueder T.G., Krum H. New medical therapies for heart failure. Nat. Rev. Cardiol. 2015; 12 (12): 730-40. doi: 10.1038/nrcardio.2015.137.
  94. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J., et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 698-705.
  95. Wu X.P., Wang H.J., Wang Y.L., et al. Serelaxin inhibits differentiation and fibrotic behaviors of cardiac fibroblasts by suppressing ALK‑5/Smad2/3 signaling pathway. Exp. Cell. Res. 2018; 362 (1): 17-27.
  96. Young M.J., Funder J.W. Mineralocorticoid receptors and pathophysiological roles for aldosterone in the cardiovascular system. J. Hypertens. 2002; 20: 1465-1468. 

Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 1, квітень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

08.10.2018 Кардіологія Ревматологія Досягнення та підтримання цільового артеріального тиску за допомогою препарату Тонорма (атенолол, хлорталідон, ніфедипін)

Сьогодні ми спостерігаємо значний прогрес у розумінні епідеміології, патофізіології та ризиків, асоційованих з артеріальною гіпертензією (АГ). Безліч відмінно обґрунтованих доказів свідчать, що зниження артеріального тиску (АТ) до цільових показників значно зменшує передчасну захворюваність і смертність....

08.10.2018 Кардіологія Ревматологія Диуретическая терапия при сердечной недостаточности

Наиболее известные способы фармакотерапии сердечной недостаточности (СН) основываются на результатах широкомасштабных клинических исследований. ...

08.10.2018 Кардіологія Ревматологія Фармакокінетична і фармакодинамічна лікарська взаємодія між розувастатином і валсартаном у здорових осіб

Валсартан є одним з найбільш застосовуваних блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) при лікуванні артеріальної гіпертензії....

04.10.2018 Кардіологія Ревматологія Метаболическая кардиопротекция: фокус на мельдоний (РИПРОНАТ)

На протяжении последних десятилетий в клинической медицине усиленно развивается так называемое метаболическое направление, основной целью которого является исследование нарушений клеточных обменных процессов при сердечно-сосудистой патологии [1]. ...