0 %

Небезпека внутрішньоутробних герпесвірусних інфекцій та їх профілактика на етапі планування вагітності

16.04.2018

Як відомо, інфекційні агенти TORCH-комплексу мають украй несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріону та плода, стан здоров’я матері й дитини, продовження репродуктивної функції жінки.

Згідно зі статистикою Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України, смертність дітей, обумовлена генералізованими внутрішньоутробними інфекціями, становить 18-20% усієї смертності (близько 70 із 350 випадків на рік) [1]. Так, доведено, що в структурі смертності новонароджених інфекційна патологія сягає 65-70%, тобто є однією з основних причин смерті дітей першого місяця життя. Високий відсоток летальності новонароджених підтверджує виняткову важливість своєчасної діагностики й адекватного лікування перинатальних інфекцій. Серед дітей, які залишилися живими, майже в 50% випадків розвивається інвалідність [2].

У понад 50% дітей із вродженими вадами розвитку виявляють реактивацію цитомегаловірусної, герпетичної 1 та 2 типів, парвовірусної інфекції В19 і токсоплазмозу з їх морфологічними маркерами [3].

У половини новонароджених дітей України, оперованих із приводу вроджених вад серця, у тканинних біоптатах серцевих м’язів виявляли ДНК герпесвірусів. Це підтверджує їх значимість у розвитку внутрішньоутробних порушень органогенезу. Таке зростання рівня зазначеної патології зумовлене зниженням імунітету жінок внаслідок негативних змін екологічного стану, стресогенних факторів у побуті та на роботі, неповноцінного харчування, зниження якості організації медичної допомоги цьому контингентові [4].

Перинатальне інфікування відбувається по-різному: транс­плацентарно, висхідним шляхом (трансцервікально), під час проходження дитини через інфіковані пологові шляхи та внаслідок отримання материнського молока.

До головних критеріїв ризику розвитку внутрішньоутробної інфекції, що асоціюється з герпесвірусами, належать: перенесений інфекційний мононуклеоз, гепатит, гепатоспленомегалія, загроза переривання вагітності, затримка розвитку плода, хронічна плацентарна недостатність, багатоводдя, кальцинати плаценти, наявність ДНК простого вірусу герпесу (HSV) у крові, специфічних IgМ, IgА, носійство мутантних алелей генів імунної відповіді. Вірус Епштейна-Барр (EBV) підтверджений у 39,3% дітей із прогресуючою гідроцефалією. У кожного другого з них встановлені вірусно-вірусні, вірусно-паразитарні асоціації (цитомегаловірус (СMV) + HSV, СMV + Toxoplasma gondii, EBV + парвовірус тощо). При цьому ризик народження дітей у тяжкому стані збільшується в 5 разів при обтяженому акушерсько-гінекологічному анамнезі та інфікуванні в III триместрі вагітності [5].

Цитомегаловірусна інфекція (ЦМВІ) найчастіше має латентний перебіг, тому вірус може тривалий час виділятися від хворої людини в довкілля. Так, скупченість і тісні контакти між дітьми (у дитячих садках, яслах) спричиняють швидке розповсюдження збудника серед усього дитячого колективу. При розвитку імунодепресивних станів (унаслідок інтеркурентних захворювань, ВІЛ-інфекції, вживання кортикостероїдів, цитостатиків) ЦМВІ може переходити з латентної в клінічно маніфестну форму. Існування кількох генетично варіабельних штамів вірусу зумовлює суперінфекції новими штамами протягом життя, що створює постійний ризик для вагітної.

Частота ЦМВІ залежить від регіону, віку, соціально-культурного рівня населення. Інфікованість дітей віком до 5 років становить 40-50%, дошкільного віку – 25-80%. У країнах, що розвиваються, інфікованість населення віком до 18 років сягає 99%; у розвинутих країнах – 50%. Пік первинного інфікування припадає на третій рік життя та період статевого дозрівання.

Ризик первинного інфікування в жінок репродуктивного віку становить 15-45% залежно від соціально-економічного статусу країни. Щорічно від 2 до 6% жінок інфікуються CMV, тож інфікованість вагітних у середньому сягає 70% [6].

Перинатальна ЦМВІ є наслідком контакту дитини з контамінованими цервікальними виділеннями під час пологів, грудним молоком, препаратами крові. На відміну від вродженої ЦМВІ ­ознаки перинатальної інфекції у 85% випадків розвиваються через ≥2 тиж після пологів. Немовлята, які мають материнські специфічні імуноглобуліни проти CMV, не інфікуються або хвороба в них має латентний перебіг. У недоношених дітей з відсутністю антитіл до CMV контакт з вірусом майже завжди призводить до розвитку тяжких форм хвороби. При набутій ЦМВІ в дітей старшого віку енцефаліт зазвичай не розвивається [6].

Від інших внутрішньоутробних інфекцій ЦМВІ відрізняється тим, що вона може передаватися від матері до плода, навіть якщо мати була інфікована багато місяців і років тому.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, розповсюдженість інфекції, зумовленої HSV, майже тотальна. Так, 98-99% дорослих інфіковані HSV 1 типу (HSV1), а 73-75% – 2 типу (HSV2). Серед вірусної патології HSV-індуковані хвороби посідають друге місце після грипу за показниками захворюваності та як причина смертності [4].

Найбільш відомими в клінічній практиці різновидами герпесвірусної інфекції є орофаціальний (частіше спричинений HSV1) та генітальний герпес (як правило, зумовлений HSV2). У США, наприклад, щороку реєструють щонайменше 720 тис. хворих лише на генітальну форму (встановлено серопозитивність у 30 млн жителів та 20-30% вагітних). У Європі серед захворювань, що передаються статевим шляхом, ця форма інфекції посідає друге місце після трихомоніазу. Загалом не менше 10% жінок та 15% чоловіків страждають на герпетичні ураження статевої системи [7].

Неонатальна герпесвірусна інфекція (1 випадок на 5 тис. пологів, або 0,02%) проявляється такими клінічними формами: ураження шкіри та слизових оболонок (45%); енцефаліт (35%); дисемінована форма (25%) – одночасно в процес залучаються печінка, легені, шкіра, надниркові залози (смертність при цій формі перевищує 90% випадків) [7].

Частота перинатальної герпесвірусної інфекції варіює, за різними даними, від 2,5 до 5% [4]. Найнебезпечнішим є інфікування плода в І триместрі вагітності, у період ембріоно- та плацентогенезу, коли відбувається диференціювання та починається формування органів і систем плода.

Труднощі в діагностиці ймовірного інфікування плода пов’язані зі складністю та різноманіттям лабораторної діагностики неуточненої цитомегаловірусної (аnti-CMV IgM + аnti-CMV IgG + авідність аnti-CMV IgG + полімеразно-­ланцюгова реакція (ПЛР) і герпетичної інфекції (аnti-НSV IgM + аnti-НSV IgG + авідність аnti-НSV IgG + ПЛР) [7]. До того ж невідомо, як правильно оцінювати високий антитілогенез IgG у крові вагітних до CMV і HSV1/HSV2 в жінок з різною авідністю антитіл класу IgG до CMV і HSV. І якщо в протоколах Російської Федерації з діагностики і профілактики внутрішньоутробних інфекцій у дітей зазначено 50% ризик інфікування новонароджених при наявності в матері антитіл класу M у поєднанні з низькою авідністю антитіл класу G до цитомегаловірусу, то в протоколах з акушерства і гінекології з тематики «Перинатальні інфекції» МОЗ України така група пацієнток взагалі не вказується.

Мета цієї роботи – оцінити серологічні та молекулярно-генетичні маркери реактивації хронічних CMV-, HSV1- і HSV2-інфекцій, які можуть спричинити внутрішньоутробне ураження плода, а також запропонувати ефективну медикаментозну профілактику цих вроджених герпесвірус­них інфекцій на етапі планування вагітності.

Пацієнти і методи

Під спостереженням перебувало 42 жінки з високим ризиком внутрішньоутробного ураження плода через наявність серологічних і/або молекулярно-генетичних маркерів реактивації хронічних герпесвірусних інфекцій. Пацієнток (середній вік 22,3±4,5 року) обстежували на етапі планування повторної вагітності.

Остаточний діагноз «ЦМВІ», «HSV1-інфекція», «HSV2-інфекція» та їх поєднання встановлювали на підставі даних епідеміологічного анамнезу, клінічних симптомів, загальноклінічних досліджень, спеціальних інструментальних методів (ультразвукове дослідження) і розгорнутої серологічної діа­гностики (виявлення антитіл класу M, G до CMV і НSV2, антитіл класу А, M, G до НSV1 методом імуноферментного аналізу, визначення індексу авідності антитіл класу IgG до досліджуваних герпесвірусів), а також ПЛР-діагностики слини, слизу шийки матки (при HSV2-інфекції) та крові.

Так, за даними акушерсько-гінекологічного анамнезу, встановлено: синдром втрати плода при попередніх вагітностях спостерігався в 6 жінок (14,3%), передчасні пологи – у 4 (9,5%), аномалії розвитку дітей та їх загибель до 1 року – у 5 пацієнток (11,9%). В усіх випадках гістологічне дослідження плода чи мертвої дитини дало можливість діагностувати вроджену ЦМВІ (2 випадки – 13,3%), HSV-інфекцію (3 випадки – 20,0%) та їх комбінацію (10 випадків – 66,7%).

Для профілактики реактивації герпесвірусних інфекцій перед планованою наступною вагітністю 20 жінкам (основна група) рекомендували відтермінувати зачаття на 2-3 міс і на фоні базисної терапії (щоденний прийом валацикловіру по 0,5 г ­усередину 2 р/день протягом 7-10 діб) додатково призначили 6 підшкірних ін’єкцій алоферону в дозі 1 мг через день. Решта жінок (n=22), які увійшли до контрольної групи, отримували лише зазначене базисне лікування. Групи були зівставні за віком і показниками діагностики TORCH-комплексу.

Для статистичної достовірності всі дослідження виконували за допомогою однотипних тест-систем мережі лабораторій «Сінево». Для математичної обробки результатів використовували програму Statistica 6.0 (Statsoft, USA).

Результати досліджень та їх обговорення

Клініко-лабораторні ознаки ймовірної маніфестної форми ЦМВІ було виявлено в 4 жінок. У них відзначалося підвищення температури тіла, збільшення печінки, що супроводжувалося лейко- та моноцитозом, збільшенням кількості лімфобластів, наростанням активності аланін-, аспартатамінотрансферази та γ-глутамілтранспептидази. Такі прояви нагадували інфекційний мононуклеоз, однак характерних для нього лімфаденопатії та тонзиліту не спостерігалося.

Водночас (табл. 1) відносні серологічні ознаки реактивації хронічної ЦМВІ (наявність гострофазових імуно­глобулінів) зафіксовано в 7 (16,7%) із 42 обстежених жінок. Протицитомегаловірусні IgG виявляли в 30 (71,4%) пацієн­ток, у 12 (28,6%) з яких їх титр був суттєво вищим за референтне значення. Очевидно, що ізольовано високий титр аnti-CMV IgG не можна трактувати як ознаку реактивації хронічної ЦМВІ, оскільки їх рівень не відображає активності процесу, а свідчить лише про наявність імунної пам’яті організму щодо вірусу. У зв’язку із цим можна було б очікувати суттєвого (щонайменше чотириразового) збільшення рівня антитіл при дослідженні в парних сироватках, взятих з інтервалом 7-10 діб. Цей симптом зазвичай свідчить про нещодавнє інфікування або реактивацію хронічної інфекції. Однак жодного випадку прояву цієї ознаки встановлено не було.

Виявлення генетичного матеріалу СMV у крові (метод ПЛР) можна вважати абсолютною ознакою активації ЦМВІ, адже це вказує на вірусемію. Проте така знахідка траплялася рідко – у 3 (7,1%) осіб. Наявність ДНК СMV у слині (5 випадків, 11,9%) необов’язково асоціюється з реактивацією ЦМВІ, оскільки свідчить радше про хронічну персистенцію вірусу в слинних залозах.

Відомо, що в майже 90% інфікованих дорослих ЦМВІ має латентну локалізовану форму перебігу з персистенцією вірусу в слинних залозах. У решті випадків відзначається гострий перебіг з підвищенням температури тіла, збільшенням і болючістю печінки, підвищенням кількості мононуклеарів, що нагадує інфекційний мононуклеоз, проте без наявності лімфаденопатії та тонзиліту. Генералізована інфекція в дорослих з ураженням легень, печінки трапляється рідко і спостерігається при імунодефіциті, як опортуністична інфекція, наприклад, на пізніх стадіях ВІЛ-інфекції. Із ЦМВІ пов’язують до 30% гепатитів нез’ясованої етіології. 

У відповідь на інфікування вірусом імунна система реагує продукуванням специфічних антитіл. При первинному інфікуванні спочатку синтезується велика кількість IgM, які з’являються в крові через 1-2 тиж після потрапляння вірусу в організм, досягають максимуму на 4-6-й тиж, після чого їх титр зменшується протягом кількох тижнів до 6 міс і надалі не визначається. IgG з’являються в крові через 2-3 тиж після інфікування, з наростанням титрів протягом кількох тижнів і за відсутності рецидивів їхня кількість зменшується, проте вони залишаються в крові у позитивних титрах протягом усього життя при латентному перебігу. Реактивація інфекції зумовлює збільшення титру IgG, при цьому також може підвищуватися титр IgM. Останній підвищується меншою мірою, ніж при первинному інфікуванні, проте наростання спостерігається вже через 7-14 діб після початку загострення хвороби. Вторинне інфікування іншим серотипом вірусу відзначається значним зниженням вірулентності патогену в 15-250 разів, унаслідок чого клінічні прояви стерті, а рівень антитіл у сироватці крові може достовірно не змінюватись.

Ризик внутрішньоутробного інфікування та особливості ураження плода залежать від наявності антитіл у матері та терміну вагітності. При первинному інфікуванні серонегативної вагітної ризик передачі вірусу до плода високий та становить 30-50%; мало залежить від терміну вагітності, проте знижується з віком матері. У вагітних старше 20 років ризик передачі вірусу втричі менший, ніж у молодших за віком жінок. Материнські IgG до CMV не забезпечують повного захисту плода, проте навіть при реактивації хронічної інфекції ризик трансплацентарного проникнення вірусу зазвичай не перевищує 1% (за даними різних літературних джерел, до 8%). Навіть якщо інфікування плода усе ж таки відбулося, дитина в більшості випадків народжується без проявів специфічної патології (латентна інфекція). Однак 5-17% інфікованих дітей можуть мати віддалені наслідки ЦМВІ (порушення слуху, неврологічні розлади). У цілому інфікованість новонароджених становить 0,5-2,5%, а частота клінічних проявів у них не перевищує 0,1-0,5%.

Активна форма рецидивної герпесвірусної інфекції проявлялася типовими везикулярними висипаннями на облямівці губ чи шкірі навколо них, афтами на слизовій оболонці ротової порожнини тощо (орофаціальний герпес, 15 жінок) чи на слизовій оболонці вульви, піхви, цервікального каналу (генітальний герпес, 6 пацієнток), що супроводжувалися відповідним локальним свербінням, болючістю і відчуттям печіння, а нерідко ще й ознаками загальної інтоксикації.

Непрямі методи діагностики інфекцій, спричинених вірусами простого герпесу, також наведені в таблиці 1. Так, лише в 4 (9,5%) жінок виявили IgA до НSV1/НSV2. Інші гострофазові IgM до НSV1 і НSV2 були наявні у 18 (42,8%) і 9 (21,4%) пацієнток відповідно. Як і при ЦМВІ, зазначені ймовірні серологічні ознаки реактивації герпетичної інфекції виявляли частіше, ніж клінічні симптоми. Вважаємо, що цей вид антитіл може бути надійним маркером гострої стадії інфекційного процесу, особливо в разі збільшення рівня IgM при дослідженні парних сироваток. Однак такі імуноглобуліни не можуть вказувати на реактивацію хронічного процесу. За даними літератури, лише в 56% пацієнтів з активною формою рецидивної герпесвірусної інфекції підвищується вміст IgM; у них часто фіксують зниження, а не підвищення концентрації IgG; продукція ж IgA у 54% різко зменшена (можливо, HSV гальмує послідовне переключення антитілопродукції з IgM на IgG) [7]. Тому особливу увагу слід звертати на типові клінічні симптоми, що завжди свідчать про загострення хронічної герпетичної інфекції.

Аnti-НSV1 IgG виявляли найчастіше – у 38 (90,5%) жінок, а IgG до НSV2 – у 9 (21,4%) пацієнток, що не суперечить даним літератури, адже абсолютна більшість дорослих людей інфікована герпесвірусами. Тому одноразове визначення цих антитіл не має клінічного значення. Проте й кількаразового збільшення рівня аnti-НSV IgG у парних сироватках досліджених пацієнток не встановили.

Варто зазначити, що авідність відповідних протигерпетичних IgG в усіх випадках була високою. Як і слід було очікувати, попри те що низький індекс авідності є досить надійним показником нещодавнього інфікування, він не відображає загострення хронічної інфекції.

Молекулярний метод діагностики герпесвірусної інфекції дозволив виявити ДНК НSV1 у слині 18 (42,8%) жінок, що, подібно до ЦМВІ, необов’язково вказує на реактивацію процесу. У слині 1 (2,4%) пацієнтки був НSV2, що також не є рідкістю, оскільки як лабіальний, так і генітальний герпес можуть зумовлювати обидва НSV. Натомість генетичний матеріал НSV1 у крові 5 (11,9%) осіб треба інтерпретувати як ознаку активної інфекції. Потенційну небезпеку висхідного розповсюдження збудника може становити НSV2, наявність якого в урогенітальному слизі була підтверджена в 9 (21,4%) осіб.

Список літератури знаходиться в редакції.

Далі буде.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (427), березень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

11.07.2019 Інфекційні захворювання Достижения в диагностике бактериальных инфекций нижних дыхательных путей

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) бросают серьезный вызов системе здравоохранения. Согласно данным исследования Global Burden of Disease, ИНДП занимают шестое место в структуре причин смерти и лидируют среди инфекционных причин летального исхода. В 2016 г. вследствие ИНДП скончались 2,38 млн человек. При этом наибольший риск летального исхода имеют больные в возрасте младше 5 и старше 70 лет; наблюдается тенденция к повышению выживаемости в возрастной группе до 5 лет, тогда как в категории пациентов старше 70 лет, напротив, возрастает смертность....

19.06.2019 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Інфекції дихальних шляхів: сучасні можливості попередження ускладнень

Програма заходу охоплювала широке коло актуальних питань сучасної інфектології – ​від поширених і соціально значущих інфекцій до рідкісних, проте особливо небезпечних інфекційних захворювань. З погляду повсякденної практичної роботи кожного сімейного лікаря безумовно корисними були виступи, присвячені різним аспектам ведення пацієнтів з гострими респіраторними інфекціями (ГРІ)....

11.06.2019 Інфекційні захворювання Рецидивуючий простий герпес в імуноскомпрометованих пацієнтів: тактика ведення

У заході, що відбувся під егідою Міністерства охорони здоров’я України та Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (м. Київ), узяли участь провідні вітчизняні фахівці, експерти у сфері імунології, суміжних медичних дисциплін....

11.06.2019 Інфекційні захворювання Последние достижения в понимании эпидемиологии внутрибольничных инфекций

Нозокомиальные инфекции, также известные как внутрибольничные (ВБИ), на протяжении последних десятилетий привлекают к себе пристальное внимание врачей, пациентов, представителей государственных структур. Изменение номенклатуры и отказ от использования терминов «нозокомиальный» и «начавшийся в стационаре» с преимущественным применением понятия «внутрибольничный» отражает увеличение частоты диагностики инфекций в учреждениях здравоохранения амбулаторного профиля: амбулаторных хирургических и диализных центрах, домах престарелых....