4 січня, 2024
Сучасне лікування генітального герпесу
У грудні відбулася науково-практична конференція «Точки дотику», присвячена актуальним питанням дерматології та алергології. У рамках заходу віцепрезидентка Української асоціації дерматовенерологів та косметологів, завідувачка кафедри шкірних та венеричних захворювань Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Тетяна Вікторівна Святенко представила доповідь «Діагностика та лікування генітального герпесу: ключові питання та огляд доказів».
– Генітальний герпес, спричинений вірусом простого герпесу (HSV) 1 або 2 типу, є поширеною інфекцією, яка передається статевим шляхом. З огляду на те що HSV – невиліковна інфекція, існують важливі питання щодо належного використання діагностичних інструментів, лікування інфекції, запобігання її передачі статевим партнерам і належного консультування. HSV‑1 і HSV‑2 – поширені інфекції; 47,8 та 12,1% населення США віком 14-49 років виявилися серопозитивними щодо HSV‑1 і HSV‑2 відповідно; в 2015-2016 pp. HSV‑2 – це хронічна інфекція, яка тривало впливає на сексуальне здоров’я.
Точна діагностика генітального герпесу може бути реалізована за допомогою типоспецифічних молекулярних або вірусологічних тестів, якщо спостерігаються генітальні виразки, а також типоспецифічного серологічного тесту для виявлення антитіл, коли уражень немає. Генітальний герпес можна лікувати або епізодичною противірусною терапією, коли пацієнти проходять нетривалі курси противірусної терапії під час рецидиву генітального герпесу, або супресивною противірусною терапією, коли хворі щодня приймають ліки для запобігання рецидивам. Вірус може бути наявним у статевих шляхах без симптомів, що зумовлює його передавання статевим партнерам або новонародженим, якщо він є у статевих шляхах під час пологів. Окрім того, HSV‑2 сприяє епідемії вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).
Станом на 5 квітня 2019 р. 17 діагностичних тестів на ампліфікацію нуклеїнової кислоти HSV (NAAT) схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для виявлення HSV у клінічних зразках. Хоча молекулярні аналізи HSV є дуже чутливими та специфічними, можуть виникати ситуації з хибнонегативними результатами.
Для діагностування інфекції генітального герпесу не слід проводити молекулярні аналізи HSV за відсутності генітальної виразки; через періодичний характер генітального виділення HSV мазки, отримані за відсутності генітальних виразок, не будуть чутливими. В таких ситуаціях варто провести серологічні аналізи на HSV.
Прямий імунофлюоресцентний аналіз HSV і мазок Цанка не мають чутливості й не рекомендуються для діагностування генітальної виразки HSV.
Типоспецифічні серологічні аналізи HSV диференціюють HSV‑1 і HSV‑2. Схвалені FDA аналізи перевіряють сироватку на антитіла до глікопротеїну G1 або G2 HSV за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) чи хемілюмінесцентного імунологічного аналізу (CLIA).
Золотим стандартом для серологічного тестування на HSV є вестерн-блотинг, спрямований на антитіла до кількох антигенів HSV на додаток до глікопротеїну G. Наявні наразі серологічні тести на HSV‑2 не є специфічними. Результати ІФА забезпечують значення індексу, які є кількісними показниками кількості наявних антитіл.
Хоча декілька стратегій дозування антигерпесвірусних препаратів (ацикловіру, фамцикловіру та валацикловіру) вивчено і схвалено FDA для першого клінічного епізоду генітального герпесу, епізодичної / супресивної терапії, деякі схеми є менш практичними для використання, ніж інші, через частоту дозування.
Стратегії дозування, які є найбільш можливими для прихильності пацієнта, мають бути пріоритетними.
Хоча епізодична та супресивна терапія генітальної інфекції HSV‑1 не вивчена так всебічно, як для генітальної інфекції HSV‑2, однакові дози ліків і частота рекомендовані для генітальної інфекції HSV‑1.
Для лікування генітального герпесу існують 2 важливі цілі: запобігання виникненню симптомів / рецидивів і покращення якості життя та запобігання передаванню статевим партнерам.
Симптоматичну інфекцію HSV‑2 лікують за допомогою супресивної (щоденне приймання ліків для мінімізації рецидивів, запобігання передаванню інфекції статевим партнерам) або епізодичної терапії (нетривала терапія з метою лікування симптоматичних рецидивів). Усі пацієнти повинні знати про обидва підходи до лікування хронічної інфекції HSV‑2; їм слід запропонувати супресивну терапію. Хоча супресивну терапію для запобігання передаванню HSV‑2 вивчали в гетеросексуальних парах, механізм профілактики однаковий у всіх групах.
Рецидиви є менш частими за генітальної інфекції HSV‑1 порівняно з такою HSV‑2. З огляду на це епізодичній терапії надається перевага над супресивною в осіб із генітальною інфекцією HSV‑1. Для хворих із частими рецидивами генітального HSV‑1 можна розглянути супресивну терапію.
Для осіб із генітальною інфекцією HSV‑1 або тих, хто має безсимптомну інфекцію HSV‑2, супресивна терапія може бути розглянута для пацієнтів, котрі мають значний психосоціальний дистрес через генітальний герпес та/або занепокоєння щодо передавання статевим партнерам.
Жодних нових схем лікування не схвалено FDA для першого клінічного епізоду HSV або епізодичної терапії HSV. Також FDA не схвалено нових схем лікування для супресивної терапії рецидивів генітального герпесу. Повідомлення про випадки свідчать про те, що бринцидофовір, іміквімод і місцево цидофовір можуть бути корисними для лікування інфекцій, стійких до ацикловіру. Тривають клінічні випробування інгібіторів гелікази-праймази. Немає нових даних щодо порівняння ефективності противірусних препаратів для епізодичної або супресивної терапії. Кілька терапевтичних вакцин випробували на ранній фазі клінічних досліджень, але жодна не досягла ІІІ фази випробувань, крім того, жодну не схвалено FDA.
Обсерваційне дослідження, проведене серед серодискордантних гетеросексуальних пар із ВІЛ/HSV‑2 у кількох місцях Африки, засвідчило, що презервативи знижують ризик передання вірусу від чоловіків до жінок на 96% (відносний ризик (ВР) 0,04; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,01-0,16), але вони не були ефективними для запобігання переданню вірусу від жінок до чоловіків (ВР 0,35; 95% ДІ 0,12-1,04). Ці дані узгоджуються з попередніми дослідженнями презервативів щодо запобігання переданню HSV‑2, зокрема підтверджуючи ефективність чоловічих презервативів при запобіганні переданню HSV жінкам (Johnston C., 2022).
Немає даних, які б свідчили про те, що протигерпетичні препарати (ацикловір, фамцикловір або валацикловір) можна приймати як передекспозиційну профілактику для запобігання зараженню HSV‑2.
Серед чоловіків є суперечливі результати щодо ефективності обрізання для запобігання зараженню HSV‑2. В одному рандомізованому контрольованому дослідженні у гетеросексуальних дорослих чоловіків у Ракаї (Уганда) зараження HSV‑2 було значно меншим серед чоловіків, які пройшли обрізання (коефіцієнт ризику (КР) 0,72; 95% ДІ 0,56-0,92). Крім того, дослідження в одному місці в Південній Африці виявило 30% зменшення зараження HSV‑2 (95% ДІ 1-51%). Однак інше випробування в одному місці в Кенії з високою частотою HSV‑2 не виявило суттєвої різниці в отриманні HSV‑2 після 72 міс спостереження (КР 0,89; 95% ДІ 0,73-1,091) (Johnston C., 2022).
Вагітним рекомендується проходити обстеження за наявності генітального герпесу в анамнезі. Немає нових даних для рутинного скринінгу вагітних щодо серологічних підтверджень інфікування HSV.
Попередні рандомізовані клінічні випробування продемонстрували, що жінки з генітальним герпесом в анамнезі мають знижений ризик виділення вірусу, рецидивів і пологів за допомогою кесаревого розтину, коли вони приймають супресивний ацикловір (400 мг 3 р/добу) або валацикловір (500 мг 2 р/добу) із 36-го тиж вагітності.
Випробування типу «випадок – контроль», проведене в рамках Національного дослідження запобігання вродженим вадам розвитку, підтвердило збільшення ймовірності розвитку гастрошизису в 4,7 раза (95% ДІ 1,7-13,3) серед жінок, які застосовували протигерпетичні препарати в період між місяцем перед зачаттям і третім місяцем вагітності. Також був підвищений ризик розвитку гастрошизису серед жінок, які не застосовували противірусну терапію, але мали в анамнезі генітальний герпес. Окрім того, існували значні демографічні відмінності між випадками та контрольною групою, а також можливе упередження пригадування. Ацикловір залишається препаратом категорії В.
Противірусна профілактична терапія розподіляється на нетривалу, або епізодичну (5-10 днів), а також супресивну, або тривалу (≥3-6-12 міс). Мета профілактичної терапії – зменшення частоти рецидивів і покращення якості життя пацієнтів. Як профілактичну терапію використовують перорально ацикловір (400 мг 2 р/добу), валацикловір (250-500 мг 1 р/добу), фамцикловір (250 мг 1-2 р/добу). Тривалість визначається індивідуально (в літературі є спостереження тривалістю 18 років безперервно з доведеною безпечністю). Рішення ухвалюється разом із хворим. Ефективність лікування оцінюється за двома рецидивами.
Більшість досліджень ефективності супресивної терапії проводилися в пацієнтів із частотою рецидивів, еквівалентною ≥6 рецидивам на рік. Останнім часом проведено випробування в хворих із менш тяжким перебігом хвороби. Дані засвідчують, що частота рецидивів, за якої варто розпочинати супресивну терапію, є суб’єктивним питанням і має ураховуватися разом із впливом хвороби на людину, вартістю, незручностями лікування. Всі пацієнти мають високу ймовірність значного зниження частоти рецидивів на тлі супресивної противірусної терапії. Однак більшість хворих і під час такого режиму терапії спостерігатимуть симптоматичні рецидиви.
Досвід роботи із супресивною терапією є найбільшим для ацикловіру. Однак навіть після тривалого періоду пригнічення вірусу багато хворих не спостерігають значних змін у частоті рецидивів захворювання або тяжкості після припинення супресивної терапії.
У клінічній практиці штами HSV зі зниженою чутливістю до ацикловіру виділяли здебільшого в хворих із пригніченим імунітетом (насамперед, зі СНІДом), які отримували тривалу терапію цим препаратом. За рецидивного герпесу може розвиватися резистентність до ацикловіру (57%) або спочатку він може не проявляти лікувальної дії. Стійкість до ацикловіру обумовлена дефіцитом тимідинкінази, зниженням активності вірусної тимідинкінази. Наслідком змін вірусної ДНК‑полімерази є порушення спорідненості ацикловіру до цього ферменту.
На тлі збільшення кількості резистентних штамів герпесвірусів до аналогів нуклеозидів результати досліджень застосування пенцикловіру та фамцикловіру в пацієнтів, включаючи лікування фамцикловіром тривалістю до 12 міс, засвідчили низьку частоту виявлення пенцикловірорезистентних культур: 0,2% із 913 усіх тестованих культур від імунокомпетентних пацієнтів та 2,1% із 288 вірусних культур, виділених у хворих із порушеною імунною системою. Незначний досвід застосування пенцикловіру, доки не сформувалася місцева резистентність, надає шанс новій молекулі виявити більшу ефективність.
Перспективний противірусний препарат із високою біодоступністю та ефективністю – Віростат (активна речовина – фамцикловір). Як і валацикловір, він є також синтетичним аналогом ациклічного гуанінового нуклеозиду. Препарат має високу специфічність щодо герпесінфікованих клітин, ефективно блокує реплікацію вірусу, активується в клітині за допомогою фосфорилювання; водночас фамцикловір є стабільнішим у клітині, ніж ацикловір, тому тривалість його дії є більшою. Біодоступність – 77% проти 10-20% в ацикловіру та 54% y валацикловіру. Застосування фамцикловіру тривалістю до 12 міс показало низьку частоту виявлення пенцикловірорезистентних культур.
Фамцикловір використовується як етіотропна терапія першого ряду при оперізувальному лишаї та генітальному герпесі згідно зі світовими рекомендаціями, має авторитетну доказову базу, входить до світових протоколів лікування герпетичної інфекції.
Підготував Олександр Соловйов
