Аутоиммунная природа неврологических и нейропсихиатрических расстройств
В последнее время появляется все больше данных об аутоиммунной природе некоторых неврологических и нейропсихиатрических расстройств. Задача представленного обзора – рассмотреть в разделе двигательных расстройств палитру аутоиммунных энцефалитов (или энцефалопатий), пусковым фактором которых являются инфекционные агенты, опухоли или другие причины, провоцирующие синтез аутоантител к различным структурам мозга, в том числе его многообразным рецепторам. Основная канва обозрения заимствована из статьи Baizabzl-Carvallo и Jankovic [1].
Следует отметить, что коварность аутоиммунных энцефалитов заключается в том, что они могут имитировать инфекционные, токсико-метаболические, нейродегенеративные и демиелинизирующие заболевания, что ведет к ошибочной или поздней их диагностике, тогда как своевременно установленный диагноз и назначение иммунотропной терапии (глюкокортикоидов, плазмафереза, внутривенных иммуноглобулинов) в большинстве случаев обусловливают положительный эффект. Летаргический энцефалит, долгое время описываемый как заболевание с подострым началом, паркинсоническими, нейропсихиатрическими и глазодвигательными проявлениями, в настоящее время рассматривается как синдромальный диагноз, объединяющий заболевания, вызванные различными причинами, включая постинфекционные и аутоиммунные (энцефалиты, вызванные антителами к NMDA- или дофаминовым рецепторам) [2–4].
По этиологическому принципу аутоиммунные энцефалиты делятся на паранеопластические, постинфекционные и идиопатические (когда причина неясна, но часто сопряжена с наличием других аутоиммунных заболеваний).
Механизм развития аутоиммунных энцефалитов зависит от особенностей аутоантител, которые могут являться патогенными (ориентированы на антигены на поверхности клеток мозга), и аутоантител, направленных на внутриклеточные антигены с вовлечением в патогенез элементов клеточного иммунитета (Т-клеток), что обусловливает, в отличие от первых, их плохой ответ на иммунотропную терапию. Независимо от запускающего фактора и характера синтезируемых в ответ на него аутоантител, могут формироваться различные клинические варианты расстройств в соответствии с регионом приложения аутоиммунного процесса: лимбический энцефалит, мозжечковая дегенерация, стриарный (подкорковый), стволовой энцефалит, лейкоэнцефалопатия. По возрасту начала заболевания выделяют аутоиммунные энцефалиты детского возраста и взрослых.
Таким образом, среди всего спектра экстрапирамидных заболеваний, объединенных в эту группу исключительно по принципу внешних проявлений, выделяется подтип, в основе патогенеза которого лежат аутоиммунные механизмы, раннее распознавание которых может превратить их в потенциально излечимые болезни.
Аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные со стрептококковой инфекцией
Хорея Сиденгама (ХС) впервые была описана еще в 1686 году Т. Сиденгамом, а ее связь c ревматизмом обнаружилась только в 1810 году [4–5]. Несмотря на то, что ХС – только одно из множества экстрапирамидных и нейропсихиатрических проявлений этого заболевания, оно по-прежнему называется хореей, а не, например, болезнью Сиденгама. ХС является прототипом расстройств, при которых инфекционный агент (в данном случае β-гемолитический стрептококк) становится триггером для аутоиммунного ответа, вызывающего разнообразные двигательные и нейропсихиатрические симптомы [6–11]. Антитела к базальным ганглиям обнаруживаются в острый период ХС в 100 % случаев и только у 12 % больных с ревматизмом без экстрапирамидных проявлений [12]. Подозрение на данную патологию оправдано в каждом случае остро развившейся хореи у ребенка. Предшествующая стрептококковая инфекция в горле, повышенные титры антистрептолизина О (ASLO) подтверждают диагноз. Вовремя установленный диагноз определяет успех лечения не только с точки зрения назначения специфической терапии, но и с тех позиций, что у больных ХС слишком высок риск развития острых дистонических реакций и других экстрапирамидных осложнений в ответ на прием нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы, сравнивая, в частности, с пациентами с синдромом Туретта (СТ) [13].
Рисперидон переносится лучше, чем галоперидол или пимозид, но предпочтение отдают тетрабеназину (истощающему моноамины), поскольку он не приводит к риску поздних дискинезий [14]. В качестве симптоматической терапии ХС можно рассматривать вальпроаты и карбамазепин [6, 15]. Кортикостероиды, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин назначаются в тяжелых рефрактерных случаях [16]. Но в редких случаях могут происходить и спонтанные ремиссии. Для предупреждения повтора стрептококкового инфицирования прописывают ежемесячные курсы пенициллина на протяжении 10 лет или до достижения 40-летнего возраста в случае осложнений со стороны сердца, а также в течение 5-летнего периода или до 21-летнего возраста – при отсутствии поражения сердца [17].
PANDAS
В 1997 г. было предложено ввести термин «педиатрические аутоиммунные расстройства, ассоциированные со стрептококковой инфекцией» (PANDAS). Предложенные критерии для этой нозологии включали [18]:
- начало заболевания с 3-летнего возраста до пубертатного;
- наличие обсессивно-компульсивного (ОКР) и/или тикозного расстройств;
- острое появление симптомов, наличие обострений и ремиссий;
- неврологические нарушения без хореиформных проявлений;
- временная связь со стрептококковой инфекцией.
Предполагаемая связь между широким спектром нейропсихиатрических проявлений и возможным аутоиммунным ответом, спровоцированным стрептококковой инфекцией, как и у больных ХС, вызвала бурные дебаты в отношении реального существования PANDAS и его связи с СТ, и до сих пор эта тема остается предметом спора.
Однако ряд исследований подтверждает высокое преобладание титров ASLO и антител к базальным ганглиям у больных СТ в сравнении со здоровыми [19–27]. Результаты ретроспективных наблюдений также доказывают высокую частоту стрептококковой инфекции на протяжении года, предшествующего развитию тиков или ОКР [28–29].
Тем не менее существуют данные, не подтверждающие этой связи. Поскольку не было обнаружено корреляции между наличием антител к базальным ганглиям и префронтальной коре, повышением цитокинов в ликворе и обострением неврологической симптоматики в виде тиков и ОКР, что поддерживает статус спорности для существования этой нозологии [30–33].
Несмотря на то, что другие двигательные расстройства – тремор, дистония, стереотипии, миоклонус, опсоклонус, пароксизмальный хореоатетоз и кататония — описаны у пациентов со стрептококковой инфекцией, патогенетическая связь между ними до сих пор достоверно не установлена [34–36]. Положительный результат на фоне лечения внутривенными иммуноглобулинами и плазмаферезом изучался у небольшого количества пациентов с PANDAS, поэтому иммуномодулирущее лечение этой патологии, существование которой еще вызывает сомнения, не может быть широко рекомендовано, хотя каждый отдельный случай должен рассматриваться индивидуально [37–39].
Аутоиммуные энцефалиты паранеопластического и непаранеопластического происхождения
У пациентов с паранеопластическими поражениями обычно подостро развиваются следующие синдромы в чистом виде или их комбинации [40]:
- энцефалиты или энцефаломиелиты;
- стволовые энцефалиты;
- лимбические или мозжечковые энцефалиты;
- паранеопластическая дегенерация мозжечка;
- синдромы поражения периферической или вегетативной нервной системы.
Целевой антиген при паранеопластических синдромах может быть как внутриклеточным, так и локализоваться на поверхности клеточных мембран [41]. Внутриклеточная группа антигенов также известна как классические паранеопластические онконевральные антигены, поскольку у пациентов с данными синдромами наличие опухоли ассоциировано со специфическим интратекальным их синтезом [42]. Патогенетическая роль этих антител в развитии неврологических расстройств остается спорной после неудачных экспериментальных исследований, хотя при этом существуют строгие доказательства Т-клеточной иммунной атаки против невральных антигенов, что может объяснять плохой ответ на иммунотерапию [41–45].
Примерами из этой категории расстройств являются паранеопластическая мозжечковая дегенерация с антителами анти-Yo, анти-Tr, анти-Ri и анти-Hu [46–48]. Атипичный паркинсонизм ассоциирован с антителами анти-Ма, хорея — с анти-CV2/CRMP5, опсоклонус-миоклонус — с анти-Ri [49–55].
Вторая группа расстройств вызывается антителами, направленными против антигенов на поверхности клеток нервной системы, и у 70 % пациентов ассоциирована с наличием опухолей [56–58]. Существуют в отношении данных антител убедительные экспериментальные доказательства их патогенетической роли в развитии неврологических расстройств, поскольку они существенно снижают количество синаптических рецепторов в структурах мозга [56, 59]. Пациенты с этими синдромами демонстрируют улучшение на фоне лечения внутривенными иммуноглобулинами и удаления опухоли [41]. Такими примерами может служить широкий спектр состояний, связанных с антителами к натриевым каналам (VGKC), включая паркинсонизм, тремор, миоклонус и хорею [60]. К тому же в последнее время доказано, что эти антитела направлены против LGI1 или CASPR2 – протеинов, которые выступают частью транссинаптического комплекса, обеспечивающего синаптическую передачу [61]. Одним из типичных проявлений энцефалопатии, вызванной антителами к VGKC, является лимбический энцефалит, проявляющийся грубыми нарушениями памяти, дезориентацией и эпиприпадками. В частности, он может быть паранеопластическим, но чаще – непаранеопластическим (неопухолевым) процессом. Более того, оптимальная иммунотерапия приводит к снижению VGKC-антител в ликворе, что коррелирует с клиническим улучшением, но не исключает резидуальных когнитивных нарушений.
Отдельную группу составляют энцефалиты, обусловленные синтезом антител к NMDA-рецепторам. Как правило, они возникают у молодых женщин, начинаясь с продромальной стадии в виде головной боли и повышения температуры тела, за которой развиваются психозы, эпиприпадки, гиповентиляция, вегетативные нарушения и дискинезии, преимущественно вовлекающие орофациальную область. У этих больных в ликворе обнаруживаются антитела к NMDA-рецепторам в высоких титрах [62]. Несомненна связь с опухолями яичников или реже яичек у мужчин. Положительный эффект наблюдается на фоне иммунотерапии и после удаления опухоли, однако возможно и фатальное разрешение при позднем установлении диагноза.
Другая группа аутоиммунных расстройств, связанных с опухолями, – это синдром «запертого человека» (stiff person syndrome, SPS), обусловленный антителами к декарбоксилазе глутаминовой кислоты [63–67]. Часть таких пациентов имеют еще одно аутоиммунное заболевание — тимому, сахарный диабет, витилиго или пернициозную анемию [68]. При паранеопластическом варианте лица с SPS в большинстве случаев старше, чем при непаранеопрастическом, и отличаются преимущественной скованностью в мышцах шеи и верхних конечностей [69]. Наиболее тяжелый вариант вызывается антителами к глициновым рецепторам и проявляется прогрессирующим энцефаломиелитом, ригидностью, миоклонусом и прогрессирующей эпилепсией с задержкой умственного развития [70, 71]. Впрочем, особое внимание следует уделить стероид-чувствительной энцефалопатии, связанной с аутоиммунным тиреоидитом, известной как энцефалит Хашимото.
Начинается это заболевание подостро — в виде прогрессирущих когнитивных нарушений в сочетании с миоклонусом, тремором, атаксией, высокими титрами антител к тиреопероксидазе и, как правило, без сопутствующего гипотиреоза. В некоторых случаях первые эпизоды болезни обнаруживаются в виде кратковременных миоклонических подергиваний в мышцах лица и конечностей, периодов появления замедления речи и мыслительных процессов, продолжающихся от нескольких дней до недель, а могут за несколько лет предшествовать бурным проявлениям с нарушением сознания и тонико-клоническими судорогами, которые требуют срочной госпитализации. Чаще всего на МРТ не оказывается никаких изменений, а на ЭЭГ отмечается генерализованная или пароксизмальная медленноволновая активность без эпилептиформной симптоматики. Высокие титры антител к тиреопероксидазе, даже при эутиреозе, позволяют заподозрить аутоиммунную энцефалопатию Хашимото. Иммуносупрессивная терапия, начиная со стероидов, обычно приводит к полной ремиссии в 80–96 % случаев.
Энцефалит Расмуссена – заболевание детского возраста, манифестирущее парциальными эпиприпадками, включая фокальный миоклонус, слабоумием (когнитивным снижением), экстрапирамидными нарушениями и унилатеральной церебральной атрофией. Данную патологию связывают с возможной вирусной инфекцией, однако имеется больше данных именно о патогенетической роли Т-клеток [72–74]. В частности, при паранеопластических аутоиммунных расстройствах выявление и удаление опухолей — основной подход для остановки аутоиммунизации, причем в комбинации с иммунотерапией (кортикостероидами, плазмаферезом, внутривенным иммуноглобулином, ритуксимабом) [75, 76]. А при заболеваниях, связанных с антителами к поверхностным антигенам, очевиден ответ на иммунотропную терапию еще до удаления опухоли. При активации антител, направленных на внутриклеточные антигены, препаратами выбора являются циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или микофенолата мофетил [41]. Симптоматическое лечение может включать короткие курсы нейролептиков или тетрабеназина для паранеопластической хореи, ГАМК-ергические препараты (бензодиазепины, барбитураты) для SPS, ботулинический токсин — для миоклонус-дистонии при энцефалите Расмуссена [14, 16, 77–79].
Системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром
Системная красная волчанка (SLE) и антифосфолипидный синдром (APC) — комплекс аутоиммунных заболеваний, часто проявляющихся двигательными расстройствами. Хорея — наиболее распространенное проявление SLE, возникающая в течение первого года после установления диагноза, а также часто может предшествовать ему [80]. Среди 2–3 % пациентов с SLE у 96 % эта патология наблюдается у женщин, причем в половине случаев она является односторонней. Часто хорею сопровождают другие проявления: эпиприпадки, инсульты, когнитивные нарушения, личностные расстройства и психозы [81, 83]. Признаки хореи на фоне антифосфолипидного синдрома не отличаются от таковых при SLE, но начинаются в более раннем возрасте (моложе 15 лет). Возможна роль эстрогенов в патогенезе расстройства, поскольку преобладают женщины, обострения возникают во время беременности и на фоне приема контрацептивов [81, 82, 84]. Предполагается, что при обоих расстройствах антифосфолипидные антитела проникают в ЦНС через гематоэнцефалический барьер и связываются со структурами мозга, богатыми фосфолипидами, в частности базальными ганглиями. Клиническое улучшение у больных с хореей на фоне SLE и АРС отмечается при приеме галоперидола и тетрабеназина, вальпроевой кислоты и клонидина, а также кортикостероидов, антикоагулянтов и аспирина [85–87]. При рефрактерной хорее успешно используются иммуноглобулины внутривенно и плазмаферез. В дополнение к хорее, у лиц с SLE описан паркинсонизм, происхождение которого связывают с антителами к дофаминовым рецепторам [88–90]. Успешное лечение наблюдалось на фоне кортикостероидов, азатиоприна, циклофосфамида, агонистов дофаминовых рецепторов и леводопы [91–94]. Отмечается вовлечение мозжечка у 2% пациентов с SLE. Подостро у большинства больных развивается атаксия без нейропсихиатрических нарушений, а в отдельных случаях возникают изолированный тремор, блефароспазм, цервикальная дистония и SPS [95–97]. Но во всех эпизодах улучшение наступало на фоне циклофосфамида и иммуноглобулинов внутривенно. А при антифосфолипидном синдроме существуют единичные описания различных двигательных феноменов: пароксизмальной дискинезии, гемидистонии, писчего спазма, паркинсонизма, кортикобазального синдрома и атаксии.
Целиакия и чувствительность к глютену
Целиакия характеризуется иммунным ответом на пищевой глютен и множеством гастроэнтерологических и других системных проявлений. У 10–50 % больных наблюдаются неврологические нарушения [98, 99]. Впрочем, нередки случаи изолированных неврологических проявлений без патологии со стороны ЖКТ, но при серологическом подтверждении чувствительности к глютену. Наиболее частой является мозжечковая, или глютеновая атаксия [100]. Она характеризуется прогрессирующей мозжечковой симптоматикой (обычно на 5-й декаде жизни), реже наблюдается снижение глубокой чувствительности. Мозжечковая атрофия обнаруживается на МРТ в 60–80 % случаев [101]. Механизм развития атаксии связывают с лейкоцитарным антигеном аллелей DQ2 и DQ8 [102]. У этих пациентов также отмечаются циркулирующие антитела к глиадину (AGAs). Причем у пациентов с наследственными (спиноцеребеллярными атаксиями 1, 2, 3, 4, 6 и 7-го типов, атаксией Фридрайха) и спорадическими атаксиями, а также мультисистемной атрофией частота обнаружения AGAs достигает 41 % в сравнении с 12–15 % в контрольной группе. Однако вопрос о причинной роли AGAs остается спорным, к тому же высказывается мнение об их вторичности по отношению к мозжечковой дегенерации [103–104]. Аутоиммунная патофизиология при глютеновой атаксии подтверждается появлением атаксии у экспериментальных животных после переливания им AGAs. Среди других двигательных нарушений при глютеновой гиперчувствительности описаны пароксизмальная дискинезия, хорея, ассоциированная с атаксией, миоклонус и паркинсонизм [105–107]. Несмотря на спорные вопросы в понимании патогенетических взаимосвязей между повреждением структур нервной системы и определенными антителами, у больных обнаруживается существенное клиническое улучшение после перехода на безглютеновую диету в течение года [101]. Дополнительными эффективными мерами оказались назначение витамина Е и иммуноглобулинов внутривенно [108].
Синдром Шегрена
Синдром Шегрена (SS) относится к аутоиммунным расстройствам, характеризующимся лимфоцитарной инфильтрацией и повреждением слюнных и слезных желез, с наличием антител SSA/Ro и SSB/La, из которых последний более специфичный. Неврологические осложнения наблюдаются в 1,5–25 % случаев, среди них паркинсонизм с преобладающей акинезией, плохим ответом на леводопу в сочетании с подкорковыми сосудистыми очагами на МРТ или асимметричный паркинсонический синдром с хорошим ответом на леводопу и отсутствием изменений на МРТ [109–113]. Некоторые ученые связывают данные проявления с церебральной васкулопатией [113–115]. Среди других экстрапирамидных нарушений при SS – хорея и дистония [116–119]. Оправдана терапия кортикостероидами, а в случае паркинсонизма – дополнительно леводопой [112, 114].
Выводы
Несмотря на существование множества вопросов, оставшихся без ответа, относительно аутоиммунных патогенетических причин некоторых двигательных расстройств, знание об их существовании позволит выявить их среди множества экстрапирамидных заболеваний, которые в настоящее время рассматриваются как идиопатические. Благодаря лучшему пониманию механизмов аутоиммунных двигательных расстройств можно будет использовать патогенетически направленную, а значит, эффективную терапию.
Аутоиммунное происхождение двигательных нарушений следует заподозрить в случае подострого начала, быстрого прогрессирования симптоматики, сочетания двигательных феноменов с нейропсихиатрическими и поведенческими нарушениями, а также во всех случаях, когда у пациента есть еще одно аутоиммунное заболевание. Выявление текущей инфекции или имеющейся опухоли в сочетании с типичными феноменологическими проявлениями, описанными в литературе, позволит вовремя назначить правильное лечение, включающее глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин или плазмаферез, кроме специфически направленной терапии (антибактериальной, противовирусной, операций по удалению опухолей). Следует подчеркнуть, что отсутствие инфекции или опухоли ни в коем случае не исключает возможность аутоиммунного заболевания, которое в этом случае будет входить в разряд идиопатического. Кроме того, обнаружение специфических антител подтверждает предположение о наличии аутоиммунного заболевания.
Список литературы находится в редакции.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія
М’язово-скелетний біль (МСБ) посідає одне із провідних місць серед причин звернень по медичну допомогу. Саме МСБ супроводжує травматичні ураження та захворювання опорно-рухового апарату, значно обмежуючи рухову активність, працездатність, суттєво знижуючи якість життя [6]. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), ≈1,7 млрд осіб у світі страждають на МСБ [7]. Водночас майже 50% хворих із хронічним болем змінюють лікаря щонайменше двічі протягом півроку, що яскраво свідчить про незадоволеність якістю лікування. Актуальність проблеми болю є такою високою, що останніми роками спостерігається чітка тенденція виділення менеджменту болю в самостійний розділ клінічної практики, створення практичних рекомендацій щодо ведення пацієнтів із МСБ....
Серед населення, яке стрімко старішає, зростає поширеність хронічних захворювань, як-от цукровий діабет (ЦД), що є серйозною проблемою для системи охорони здоров’я. Очікується, що до 2030 року поширеність ЦД зросте до 643 млн людей, отже, вдвічі зросте кількість хворих на ЦД із 2011 року. Така швидка та тривожна ескалація здебільшого пов’язана із ЦД 2 типу, який є одним із найпоширеніших метаболічних захворювань у західному суспільстві й вважається епідемією ХХІ ст., що уражає 1 з 11 людей в Європі. Крім того, за оцінками, 318 млн дорослих мають переддіабет або порушення толерантності до глюкози, що становить популяцію з високим ризиком подальшого розвитку ЦД. На медичну допомогу за ЦД припадає ≈8-12% загальних витрат національної системи охорони здоров’я. Це пов’язано з ускладненнями ЦД, які зумовлюють інвалідність, як-от зміни периферичної (ПНС) і центральної нервової системи (ЦНС): периферична полінейропатія, діабетична ретинопатія (ДР), зниження когнітивних функцій....
У сучасному світі люди щодня мають справу з величезною кількістю стресових ситуацій. Стрес – неспецифічна реакція організму у відповідь на стресовий фактор / небезпеку [1]. Сьогодення – вкрай стресовий час; ми постійно відчуваємо ті чи інші стресові ситуації, але в частки людей стресова подія трансформується і прогресує у тривожні розлади; іноді достатньо щонайменшого стресового епізоду, щоб зумовити розвиток тривожних розладів. Деякі люди, які перманентно перебувають у поточній стресовій ситуації, котрі зазнають один стрес за іншим, зберігають достатньо адекватне емоційне реагування, тобто адекватна емоційна реакція не перетворюється на тривожні розлади. ...
Стрес – пристосувальна реакція, яка підвищує шанси на виживання в критичних умовах за рахунок позитивного мобілізувального впливу. Втім, ця реакція є корисною для організму людини лише за короткочасного стресу. Тривалий стрес спричиняє виснаження захисних механізмів і розвиток патологічних змін із боку багатьох органів та систем. Залежно від типу, часу впливу та тяжкості подразника стрес може чинити різноманітний вплив – від порушень гомеостазу до розвитку серйозних ускладнень з боку органів і систем. Окрім того, стрес може бути як провокувальним, так і обтяжливим фактором для багатьох захворювань і патологічних станів. У цьому огляді висвітлюватимуться ключові патофізіологічні аспекти впливу стресу на основні фізіологічні системи організму людини. ...