0 %

β-адреноблокаторы в лечении хронической сердечно-сосудистой патологии: место карведилола

09.05.2018

Статья в формате PDF

В 1988 году, через 40 лет после описания α- и β-адренорецепторов R.P. Ahlquist, создателям β-адреноблокаторов (БАБ) была присуждена Нобелевская премия. БАБ кардинально расширили возможности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний и не только. Они оказались эффективными в лечении портальной гипертензии при циррозе печени, глаукоме, эссенциальном треморе, тиреотоксикозе.

Современную кардиологию невозможно представить без БАБ: наряду с тиазидными диуретиками они позволили улучшить прогноз при наиболее распространенных и значимых видах кардиальной пато­логии, демонстрируя несомненную эффективность на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Вместе с тем группа БАБ разно­родна, и отдельные ее представители значительно различаются между собой по механизмам действия, области применения, безопасности и переносимости. БАБ третьего поколения – ​карведилол и небиволол – ​отличает наличие вазо­дилатирующего эффекта.

Их способность улучшать чувствительность тканей к инсулину, снижать уровень липо­протеинов низкой плотности (ЛПНП), повышать – ​высокой плотности (ЛПВП), смягчать коронарный вазоспазм, улучшать периферическое и почечное крово­обращение, обеспечивать превенцию в отношении эректильной дисфункции определяют наилучший среди БАБ профиль клинической эффективности и безопасности, наи­большую область применения (F.Y. Fisker et al., 2015).

Карведилол – ​конкурентный ингибитор β1-, β2- и α1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности. Его метаболит ВМ 910228 обладает антиоксидантным действием («ловушка радикалов»). Антиадренергическая, вазо­дилатирующая и антиоксидантная активность карведилола определяют его многочисленные фармакодинамические эффекты: влияние на системную и регио­нарную гемодинамику, ремоделирование сердца и сосудов, кардио- и вазопротективное, антиаритмическое действие.

Карведилол в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН)

Наибольшая доказательная база карведилола (как и других БАБ) наработана в отношении ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ): речь идет как о небольших, так и о широкомасштабных исследованиях, включивших более 15 тыс. пациентов (F.Y. Fisker et al., 2015). Первые исследования в рамках US Carvedilol Heart Failure Program у пациентов с ХСН II-IV функциональных классов (ФК) по NYHA ишемического и неишемического генеза показали снижение в сравнении с плацебо смертности на 65%, госпитализации по любой сердечно-сосудистой причине – ​на 27% (M. Packer et al., 1996). В австралийско-новозеландском исследовании карведилол у пациентов с ХСН ишемической этио­логии снижал частоту наступления комбинированной конечной точки «смерть + госпитализация» на 26% (Australia – ​New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997).

В исследовании COPERNICUS (2289 пациентов) карведилол у больных с тяжелой ХСН (ФВ ЛЖ <25%) снижал общую смертность на 35%, частоту наступления ­комбинированной точки ­«смерть + госпитализация по любой причине» – ​на 24%, значимо уменьшал длительность госпитализаций вне зависимости от расы, наличия сахарного диабета (СД), параллельного использования спиронолактона (M.B. Fowler, 2004). Благотворный эффект препарата реализовался и у больных с недавним или рецидивирующим ухудшением функции сердца, а также при ФВ ЛЖ ≤15%. Прием карведилола приводил к снижению ФК по NYHA, повышению ФВ ЛЖ и толерантности к физической нагрузке – ​ФН (M. Packer et al., 2002). Последующий анализ результатов исследования COPERNICUS показал, что карведилол уменьшает прогрессирование и даже способствует частичному обратному развитию кахексии у пациентов с тяжелой ХСН, что предполагает значимость длительной симпатической активации в генезе саркопении у этой категории больных (A.L. Clark et al., 2017).

Сравнительный анализ эффективности карведилола и метопролола тартрата у 3209 пациентов с умеренной и тяжелой ХСН в исследовании COMET показал преимущество карведилола: дополнительное снижение общей смертности составило 17% (К. Pool-Wilson et al., 2003). В мета­анализе 19 прямых сравнительных исследований карведилола и метопролола показано значительное повышение ФВ ЛЖ в группе карведилола – ​на 6,5 против 3,8% (M. Packer et al., 2001). Продемонстрирована большая эффективность карведилола по сравнению с метопрололом при ресинхронизирующей терапии (M.H. Ruwald, 2013). Мета­анализ, в ходе которого сравнивали эффективность карведилола, атенолола, метопролола, бусиндолола, бисопролола и небиволола, продемонстрировал наибольшее снижение смертности при приеме карведилола: для предотвращения 1 смерти требовалось пролечить 15 пациентов с систолической ХСН (S. Chatterjee et al., 2013). Более того, карведилол лучше переносился пациентами, чем другие БАБ. Карведилол оказался действеннее метопролола и в отношении увеличения продолжительности жизни: необходимо 9,2 человеко-года лечения, чтобы увеличить срок жизни на 1 год (W.C. Levy et al., 2009). В то же время в японской популяции больных ХСН (MAIN-CHF II) различий во влиянии карведилола и бисопролола на смертность и частоту гос­питализаций не выявлено (M. Hori et al., 2014). Недавний анализ данных трех регистров Норвегии, включавший более 6 тыс. пациентов с ХСН, не установил значимых различий между карведилолом, метопрололом сукцинатом и бисопрололом во влиянии на общую смертность (H. Frohlich et al., 2017).

В отличие от ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, немного исследований было проведено в отношении ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ с анализом исходов. В японском исследовании J-DHF результаты применения карведилола оказались нейтральными: не было различий во влиянии на сердечно-сосудистую смертность и гос­питализацию (K. Yamamoto et al., 2013). В последующем субанализ показал дозозависимый эффект: применение карведилола в стандартной, но не в низкой дозе ассоциировалось со снижением как сердечно-сосудистой смертности, так и незапланированных госпитализаций по поводу ХСН (К. Yamamoto, 2017).

Карведилол в лечении ишемической болезни сердца (ИБС)

Что касается стабильной стено­кардии, то доказательная база в отношении влияния как карведилола, так и БАБ в целом на сердечно-сосудистые события и смертность отсутствует. В основном исследовалась его антиангинальная и анти­ишемическая активность. В 3-месячном многоцентровом сравнительном исследовании карведилол в большей мере, чем метопролол, увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при ФН и демонстрировал хорошую переносимость в условиях увеличения дозы (R. Van der Does et al., 1999). Установлены значимо большая действенность карведилола по сравнению с верапамилом в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического артериального давления (САД) и двойного произведения в условиях проб с ФН, а также лучший профиль переносимости (U. Hauf-Zachariou et al., 1997). Высокую антиишемическую эффективность карведилола у больных со стабильной стенокардией объясняют наличием α1-блокирующей активности, способствующей дилатации венечных сосудов и коллатералей постстенотической области, доказанным антиоксидантным эффектом, обеспечивающим его кардио­протекторное действие (R. Feuerstein, T.L. Yue, 1994). Благодаря спектру уникальных фармакологических свойств карведилол эффективен в улучшении перфузии миокарда и сохранении его сократительной функции (P. Gupta еt al., 1990).

Более существенной представляется доказательная база касательно острого инфаркта миокарда (ИМ). Карведилол в дополнение к антиишемическому действию, вторичному по отношению к его гемо­динамическим эффектам, наряду с антиоксидантным оказывает другие положительные влияния: уменьшает нейтро­фильную инфильтрацию, апоптоз, миграцию гладкомышечных клеток. Торможение карведилолом пост­инфарктного ремоделирования сердца установлено в пилотном исследовании CHAPS, в котором карведилол снижал частоту развития серьезных кардиальных событий на 49%, а в субгруппе пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (<45%) значительно повышал ее (R. Abrencillo et al., 2012). В крупно­масштабном исследовании CAPRICORN было впервые продемонстрировано, что в комбинации с ингибиторами ангио­тензинпревращающего фермента (ИАПФ) карведилол по сравнению с плацебо способен снизить общую смертность на 23%, риск внезапной сердечной смерти – ​на 26%, рецидива ИМ – ​на 41%, частоту комбинированной конечной точки «общая смертность + несмертельный ИМ» – ​на 29%, частоту желудочковых аритмий – ​на 76%, суправентрикулярных – ​на 52% (H.J. Dargie, 2001).

В метаанализе исходов у больных с острым ИМ (61 081 пациент) карведилол и метопролол в сравнении с плацебо снижали частоту кардиоваскулярных событий (на 37 и 22% соответственно), реинфаркта (на 43 и 23% соответственно), не влияя при этом на общую и сердечно-сосудистую смертность, реваскуляризацию и регоспитализацию. Поскольку достоверных различий, подтверждающих преимущества карведилола над метопрололом, не получено, акцентируется на необходимости проведения дальнейших исследований (J. Li et al., 2017).

Карведилол в лечении артериальной гипертензии (АГ)

Оба основных патогенетических механизма АГ – ​увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления – ​находятся под контролем симпатической нервной системы. В ранних контролируемых клинических исследованиях была доказана способность БАБ снижать сердечно-­сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. В результате проведенных в дальнейшем метаанализов БАБ, которые долгие годы оставались препаратами первого ряда в лечении АГ, утратили свои позиции: стало очевидным, что БАБ не столь эффективны, как другие антигипер­тензивные препараты, в частности, в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смерти и инсульта (L. Lindholm et al., 2005; C.S. Wiysonge et al., 2012; D. Ettehad et al., 2016). Однако включенные в мета­анализ исследования касались БАБ второго поколения – ​атенолола и метопролола. Вазо­дилатирующие БАБ лишены большинства негативных свойств традиционных БАБ и регламентированы для использования Европейским обществом кардиологов (2013).

Согласно результатам метаанализа, включившего данные более 2,5 тыс. пациентов с АГ, уровень АД снижается уже после однократного приема карведилола, максимальный гипотензивный эффект развивается через 1-2 нед. Карведилол одинаково эффективен у больных моложе и старше 60 лет (U. Steinem, 1992). Карведилол не только не снижает чувствительность тканей к инсулину, но даже повышает ее (S. Jacob et al., 1998). У больных СД 2 типа с АГ карведилол, в отличие от атенолола, снижает уровни тощаковых глюкозы, инсулина и триглицеридов (ТГ), повышает чувствительность тканей к инсулину, сывороточные концентрации ЛПВП, тормозит процессы перекисного окисления липидов и липо­протеинов (D. Giugliano et al., 1997). Положительное влияние карведилола на липидный профиль у больных АГ сопоставимо с таковым каптоприла (U. Hauf-Zahariou et al., 1993).

Отвечая на вопрос, какова реальная эффективность БАБ в лечении эссенциальной АГ, констатируют несомненные преимущества вазодилатирующих БАБ карведилола и небиволола с учетом плейо­тропной, анти­оксидантной и противо­воспалительной активности, которые, кроме предположительно большего влияния на развитие сердечно-сосудистых событий и смертности, определяют возможности его широкого применения у пациентов с АГ и коморбидной патологией (СД, метаболическим синдромом, хронической болезнью почек), у лиц пожилого возраста (C. Hecht et al., 2017).

Целью исследования, проведенного на базе отдела клинической и эпидемио­логической кардиологии Института геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, была оценка клинической эффективности и безопасности карведилола (Карвиум, Alvogen, CША) у больных гипер­тонической болезнью среднего и пожилого возраста.

Материал и методы исследования

Обследовано 25 больных в возрасте 45-74 года (средний возраст – ​62±2 года) с нелеченной или неэффективно леченной АГ 1-2 степени. Длительность АГ – ​5,7±1,7 года. У 15 больных в анамнезе верифицирована ИБС, стабильная стено­кардия напряжения II ФК, у 5 – ​СД 2 типа, стадия компенсации.

Критерии исключения: ХСН ­III-IV ФК по NYHA, синоаурикулярная или атрио­вентрикулярная блокада, острый коронарный синдром, онкологические, эндокринные, инфекционные, ревматологические заболевания, печеночная и почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких.

Перед включением в исследование 8 пациентов не принимали антигипертензивных препаратов, 22 пациента длительно (не менее 3 мес) принимали ИАПФ, сартаны, кальциевые антагонисты или индапамид, 5 пациентов получали метформин, 16 – ​статины, 15 – ​ацетил­салициловую кислоту. Исходные клинические исследования проводились на 3-е сутки пребывания в стационаре, повторные – ​через 23-24 нед лечения. Начальная суточная доза карведилола – ​25 мг/сут – ​увеличивалась в случае необходимости через 1 нед на 12,5 мг. Эффективная доза у больных АГ 1 степени составила 25 мг/сут, АГ 2 степени – ​25-50 мг/сут. Двое больных дополнительно к карведилолу принимали гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг ежедневно.

Общеклиническое исследование включало физикальный осмотр, электро­кардиографию (ЭКГ), ультразвуковое исследование внутренних органов, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи. Измерялось офисное АД – ​САД и диастолическое АД (ДАД) в положении сидя и лежа, рассчитывалось пульсовое АД (ПАД). Морфофункциональное состояние сердца и интра­кардиальная гемо­динамика изучались методом транс­торакальной допплерэхокардио­графии на аппарате Xario SSA‑660A (Toshiba, Япония) по стандартной методике. ­Определялись и рассчитывались: ­толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки (ЗС) ЛЖ, ­конечно-систолический (КСО) и ­конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ, масса миокарда (ММ) ЛЖ, ФВ ЛЖ, диа­столический размер левого предсердия (ЛП), минутный (МОК) и ударный (УО) объемы крови, общее периферическое (ОПСС) и эластическое сопротивление артериальной системы (Ео), индекс жесткости (ИЖ) аорты, миокардиальный стресс (МС). Наличие и выраженность диастолической дисфункции оценивались согласно регламентированному диагностическому критерию – ​соотношению Е/Е’. Изучались параметры электрической негомогенности миокарда на основе регистрации поздних потенциалов предсердий (ППП) и желудочков (ППЖ), дис­персии интервалов Q-T и QRS методом ЭКГ высокого разрешения на аппарате Megacart (Siemens, Германия, программная версия – ​4,8). Регистрация биоэлектрической активности миокарда проводилась до и в течение первых 15 с восстановительного периода после пробы с ФН на велоэргометре фирмы Elema: мощность работы составляла 50 Вт в течение 5 мин, скорость педалирования – ​45-60 в 1 мин. ФН прекращали согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения. Рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ Statistics. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и 95% доверительный интервал, проведен корреляционный анализ. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для связанных выборок.

Результаты и их обсуждение

Хорошая переносимость терапии карведилолом сочеталась с улучшением симп­томатики: уменьшение частоты и интенсивности головных болей, повышение пере­носимости ФН. Развитие брадикардии с появлением жалоб на слабость и утомляемость зарегистрированы у 1 больного. У всех пациентов с АГ 1 степени при монотерапии достигнут целевой уровень АД – ​<140/90 мм рт. ст., при комбинированной терапии у 20 пациентов с АГ 2 степени достигнуто целевое АД и у 2 пациентов отмечен удовлетворительный гипотензивный эффект – ​САД снижалось на 10-15 мм рт. ст. Различий в эффективности препарата у больных среднего и пожилого возраста не выявлено.

Применение карведилола приводило к достоверному снижению всех переменных АД (табл. 1). Количественно наиболее значимо снижались САД и ПАД, повышенные значения которых в связи с повышением жесткости аорты и артерий крупного калибра характерны для пациентов старших возрастных групп и которые являются независимыми факторами риска сердечно-сосу­дистых событий и смерти. Аналогичные данные, свидетельствующие о высокой анти­гипертензивной активности карведилола, получены в многочисленных клинических исследованиях (B. Kronig et al., 1990; M. Perocchio et al., 1996).

Антигипертензивное действие карведилола было обусловлено уменьшением как сердечного выброса за счет существенного замедления ЧСС, так и тенденции к снижению периферического сопротивления (табл. 1). Уменьшение ОПСС присуще карведилолу как вазодилатирующему БАБ (F.Y. Fisker et al., 2015). Об улучшении упруго-вязких свойств артерий свидетельствует уменьшение эластического сопротивления (Ео) и локальной аортальной жесткости (ИЖ).

Под влиянием лечения карведилолом отмечены положительные изменения со стороны морфофункционального состояния сердца (табл. 2). Снижение ММ ЛЖ объяснялось уменьшением как толщины МЖП и ЗС, так и объемов ЛЖ, что позволяет расценивать тип регрессии гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) как нормо­метрическое ремоделирование. Согласно литературным данным степень регресса ГЛЖ, утончения МЖП и ЗС при лечении карведилолом варьирует в широких пределах (H. Eichstaedt et al., 1992; H.J. Why, P.J. Richardson, 1992). Уменьшение ММ ЛЖ и размеров ЛП, камер ЛЖ, улучшение систолической функции ЛЖ уже через 12 нед применения карведилола наблюдалось у больных ХСН в украинском многоцентровом исследования КОРИОЛАН (Л.Г. Воронков и соавт., 2006).

На фоне проводимого лечения увеличилась ФВ ЛЖ. Наблюдаемое некоторое уменьшение диастолического размера ЛП, параметра Е/Е’ указывает на улучшение диастолического наполнения ЛЖ. О сопряженности процессов обратного развития ГЛЖ с уменьшением ­диастолической дисфункции ЛЖ свидетельствует корреляция между динамикой ММ ЛЖ и размера ЛП (r=0,40, p<0,05), параметром Е/Е’ (r=0,38, p<0,05). Улучшение как систолической, так и диастолической функции ЛЖ при терапии карведилолом отмечалось и в других исследованиях (H.J. Why, P.J. Richardson, 1992).

Антигипертензивный эффект карведилола – ​регресс ГЛЖ с уменьшением толщины стенок миокарда и размеров полости ЛЖ в систолу и диастолу – ​сопро­вождался уменьшением МС, главного стимула развития ГЛЖ.

Наряду с морфофункциональным, при лечении карведилолом установлено и обратное электрическое ремоделирование сердца – ​восстановление электрической гомогенности миокарда, что является важной мишенью антигипертензивной терапии (R. Uhliar et al., 1994). При анализе дисперсий интервалов Q-T – ​показателя, характеризующего негомогенность и разно­временность процесса реполяризации, достоверных сдвигов не обнаружено. Вместе с тем на фоне уменьшения диастолической дисфункции ЛЖ и размеров ЛП частота регистрации ППП снизилась с 40 до 5% (р<0,05). Если частота регистрации ППЖ в покое не изменилась (45% до и 35% после лечения), то в условиях ФН наблюдалась положительная динамика: число пациентов с ППЖ уменьшилось с 40 до 20% (р<0,1). Динамику ППЖ можно трактовать как значимость динамического компонента, связанного с антиишемической активностью карведилола. О последнем свидетельствует анализ антиангинальной активности карведилола. В субгруппе пациентов с коморбидной ИБС, стенокардией напряжения достоверно снизилось количество эпизодов стенокардии (с 4,8±0,2 до 1,1±0,1) и число потребляемых таблеток нитроглицерина (с 3,9±0,2 до 1,4±0,1).

При изучении биохимических показателей крови установлено достоверное снижение уровней холестерина (ХС) ЛПНП, ТГ. Метаболически благоприятный профиль карведилола, в частности повышение ­толерантности к углеводам, снижение атерогенности липидов и липопротеинов крови, – ​установленный в многочисленных исследованиях факт (D. Giugliano et al., 1997; F.Y. Fisker et al., 2015).

Таким образом, анализ данных рандомизированных клинических исследований, метаанализов, национальных и международных рекомендаций свидетельствует о высокой эффективности и безопасности вазодилатирующего БАБ карведилола при широком спектре хронической сердечно-­сосудистой патологии – ​АГ, ИБС, СН, нарушениях ритма сердца. У больных гипертонической болезнью среднего и пожилого возраста карведилол (Карвиум, Alvogen, CША) обеспечивает эффективный конт­роль повышенного АД: антигипертензивное действие препарата обеспечивается за счет снижения как сердечного выброса, так и общего периферического и эластического сопротивления артериальной сис­темы. Регресс ГЛЖ под влиянием карведилола сопровождается улучшением его систолической и диастолической функции, уменьшением явлений электрической негомогенности миокарда. Карвиум отличает не только благоприятный профиль безопасности, но и положительные метаболические эффекты – ​уменьшение атеро­генности липидного профиля крови.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

13.05.2018 Кардіологія Артеріальна гіпертензія – головний чинник серцево-судинних ускладнень

1 березня в Києві в ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» відбулося засідання круглого столу з питань лікування і профілактики артеріальної гіпертензії (АГ). Свої погляди на цю проблему представили провідні українські вчені-кардіологи....

10.05.2018 Кардіологія Аттенто: фиксированная комбинация олмесартана и амлодипина в лечении артериальной гипертензии

22 февраля в Киеве состоялась научная конференция, на которой выступила действительный член Европейской ассоциации кардиологов, главный научный сотрудник ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско» НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Елена Геннадьевна Несукай с докладом «Новые возможности лечения артериальной гипертензии». В рамках мероприятия был презентован новый антигипертензивный препарат (АГП) Аттенто («Берлин-Хеми АГ», Германия) – комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят олмесартан и амлодипин (20/5 и 40/10 мг соответственно)....

10.05.2018 Кардіологія Дайджест

Лечение дислипидемии является краеугольным камнем профилактической кардиологии, а снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у определенных групп лиц уменьшает риск атеросклеротических сердечно-сосудистых событий (ССС) – как на этапе первичной, так и вторичной профилактики. ...

10.05.2018 Кардіологія Выбор дозы аторвастатина с позиций прогноза

Пятого апреля состоялась онлайн-конференция «Рекомендации по выбору дозы статина с позиции прогноза лечения», объединившая в режиме электронной связи Киев, Одессу, Днепр и Харьков. Программа мероприятия включала доклады ведущих специалистов из Украины и Нидерландов, сессию вопросов и ответов и разбор клинических случаев....