0 %

Недифференцированное заболевание соединительной ткани

09.05.2018

Диагностическая неопределенность – ​нередкое для ревматологии явление. В других областях медицины также встречаются пациенты с клинически необъяснимыми симптомами. Некоторым из этих пациентов в конечном итоге может быть поставлен точный диагноз, у других же заболевания не могут идентифицировать на протяжении многих лет. 

Ярким примером является история Сюзанны Кахалан, журналистки газеты «Нью-Йорк пост». Ее болезнь с самого начала выглядела странно: считалось, что у девушки развивается психическое заболевание. Однако результаты нейропсихологического исследования помогли установить наличие новой формы аутоиммунного энцефалита – ​анти-NMDA-болезни (антитела IgG к N-метил-D-аспартатному рецептору). Другой пример – ​пиро­фосфатная артро­патия, которую долгие годы – ​до открытия Маккарти пирофосфатных кристаллов – ​назы­вали псевдо­подагрой. Рассмотрим с этих позиций следующие вопросы:

  • Насколько оправдан диагноз «недифференцированное заболевание соединительной ткани (НЗСТ)»?
  • Свидетельствует ли он о недостаточной компетенции врача или является вынужденным в условиях недостаточной определенности симптомов?
  • Как долго мы можем вести пациента с таким диагнозом? Какова должна быть лечебная тактика?

Около 25% больных с симптомами ЗСТ окончательный диагноз не может быть установлен при первичном обращении. Кроме того, у большинства этих пациентов диагноз не устанавливается в течение 5-10 лет наблюдения [1]. Каковы правильные диагнозы для этих пациентов? Почему это имеет значение?

Установление окончательного диагноза подразумевает определенность или уверенность в патогенезе, прог­нозе, терапевтических последствиях и результатах лечения. В случае отсутствия такой уверенности прежде­временная интерпретация симптомов в пользу той или иной нозологии может ограничивать клиническое мышление врача и приводить к ошибочной лечебной тактике, нанесению вреда, а иногда и к неблагоприятным юридическим последствиям. В условиях диагностической неопределенности мы выносим этим пациентам диагноз «недифференцированное системное ревматическое заболевание» или НЗСТ. Эксперты Американского колледжа ревматологов (ACR) и Европейской противоревматической лиги (EULAR) советуют: если вы точно не уверены в диагнозе конкретного пациента, вы не должны ставить окончательный диагноз без достаточных для этого оснований [16].

В условиях работы многопрофильной больницы врач-ревматолог почти всегда участвует в консилиумах по разбору тяжелых диагностически неопределенных пациентов. При этом перед ним часто возникает следующий вопрос: «Кому можно ставить диагноз НЗСТ – ​всем диагностически неясным пациентам или тяжелым пациентам с непонятной сыпью, температурой, повышенной­ ­скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) или повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ)?».

Эксперты ACR и EULAR разработали диагностические критерии, призванные помочь врачам в классификации и диагностике пациентов с ревматическими заболеваниями. Расстройства, обычно считающиеся недифференцированными системными ревматическими заболеваниями и/или синдромами перекрытия, представлены в ­таб­лице.

Диагностические критерии ACR/EULAR для НЗСТ:

  • Феномен Рейно (ФР).
  • Ранний воспалительный поли­артрит, который не соответствует критериям ACR для диагностики РА.
  • Неспецифическая сыпь, напоминающая кожные поражения, обнаруженные при определенных ревматических заболеваниях.
  • Интерстициальное заболевание легких (ИБЛ) и/или неспецифическая интерстициальная пневмония.
  • Неспецифические клинические или серологические аномалии, не соответствующие установленным классификационным или диагностическим критериям для конкретного ревматического заболевания.

Феномен Рейно является ранним симп­томом системного ЗСТ у 10% больных. Самый простой метод диагностики данного феномена – ​проведение капилляро­скопии ногтей с помощью офтальмо­скопа с иммерсионным маслом. У пациентов с ФР необходимо тщательно собирать анамнез, а также проводить целенаправленный осмотр таких больных на выявление других возможных признаков НЗСТ. Кроме того, рекомендуется проводить ­исследование крови на антинуклеарные антитела (АНА) и криоглобулины [2]. M. Meli и соавт. [3] приводят в своей работе данные, которые показывают частоту развития и перехода ФР в системную патологию соединительной ткани и РА. Так, при обследовании 1024 пациентов с ФР у трети из них была ­выявлена патологическая картина в виде наличия гигантских капилляров, нерегулярной архитектуры капилляров без каких-либо серологических или клинических признаков ЗСТ, однако через 6,5 года наблюдения у 109 пациентов развилось ЗСТ. Таким образом, ФР является одним из значимых прогностических маркеров развития данного заболевания и его наличие у конкретного пациента требует внимательного динамического наблюдения для отслеживания ­развития других симптомов.

Полиартрит, или диффузные мигрирующие артралгии, – ​следующий клинический сценарий развития НЗСТ согласно критериям ACR/EULAR. Для него характерны наличие утренней скованности, ускорение СОЭ, позитивные АНА или ревматоидный фактор и достаточно хороший ответ на противовоспалительную терапию. В этом случае важно как можно раньше выделить из этой группы пациентов с ранним РА, которым могла бы быть назначена терапия базисными противовоспалительными препаратами. Доказано, что не­обратимые изменения могут произойти в течение первых 6 мес возникновения РА и что существует узкое окно возможностей, позволяющее оптимально применить эффективную базисную терапию. В проспективном исследовании [4] продолжительностью менее 2 лет с учас­тием 346 пациентов с артритом, которые не соответствовали классификационным критериям для любого конк­ретного типа артрита, было показано, что серологическое тестирование ­на ­антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-CCP) является ценным при прогнозировании прогрессирования в РА.

Кожные поражения НЗСТ не определены. Интересным фактом является сочетание кожных проявлений при НЗСТ и обнаружение антитирео­идных антител. Явления дерматита более распространены у пациентов с антитиреоидными антителами, чем у пациентов без таких аутоантител. В исследовании [5] с участием 526 пациентов с НЗСТ и анти­тиреоидными антителами у 47 больных наблюдался дерматит, который проявлялся эритематозными пятнами либо папулами. Кожные поражения чаще всего встречались на нижних конечностях, но ­наблюдались и на верхних конечностях и спине. При биопсии кожи у 15 из 47 пациентов были выявлены лимфоцитарный дерматит, поверхностные периваскулярные инфильтраты мононуклеарных воспалительных клеток, пятнистый дермальный муцин и лимфоцитарная васкулопатия.

Неспецифическая интерстициальная пневмония – ​ИБЛ, также известна как идиопатическая интерстициальная пневмония – ​может возникать в начале или после развития других системных симптомов. Гистологическая картина ИБЛ часто встречается в образцах био­псии легких у пациентов со многими ревматическими и сис­темными заболеваниями, включая СКВ, синдром Шегрена, системный склероз и ДМ [6]. Однако у пациентов с положительными серологическими реакциями, свидетельствующими в пользу системной патологии (антисинтетаза, антитела к Scl‑70, SSA или CCP) был отмечен более благоприятный прогноз и ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, чем для интерстициальной пневмонии, не связанной с ревматическим заболеванием [7]. В связи с этим Европейское респираторное общество / Американское торакальное общество предложили для таких случаев термин «интерстициальная пневмония с аутоиммунными особенностями» [8].

К настоящему времени накоплены достаточно обширные данные в отношении дальнейшего развития и трансформации НСЗТ, в какие заболевания и через какой промежуток времени. В исследовании, которое ­проводилось в Северной Америке, с ­участием 143 пациентов, наблюдавшихся ­на ­протяжении 10 лет, определенное ревматическое заболевание возникло в 29% случаев (СКВ – ​у 13% пациентов, сис­темный склероз – ​у 15%, РА – ​у 3%, смешанное ЗСТ – ​у 3%); полная ремиссия развилась у 6% участников [9]. В исследовании венгерских ученых [10] у 665 пациентов в течение 5 лет эволюция до четко определенного ауто­иммунного синдрома отмечена у 35% обследуемых (28 случаев СКВ, 26 – ​смешанного ЗСТ, 19 – ​ССД, 45 – ​синд­рома Шегрена, 3 – ​ДМ/ПМ, 87 – ​РА и 22 – ​системного васкулита). 65% случаев оставались в категории НЗСТ, полная ремиссия развилась у 12% больных. В другом много­центровом исследовании оценивалась когорта из 213 пациентов с симптомами НЗСТ на протяжении 1 года, которые затем наблюдались еще в течение 5 лет. Прогрессирование в РА или СКВ составляло 20 и 13% соответственно [11]. Авторы еще одной публикации [12] сообщают о результатах, полученных в исследовании 98 пациентов с НЗСТ, наблюдавшихся в течение 11 лет. Ученые установили, что у 62% больных оставалась НЗСТ, 24% участников вступили в ремиссию, а у 14% – ​развились определенные ревматические заболевания. Цито­пения, наличие титра АНА >1:640, антител к центромеру и аномальная капилляро­скопия ногтей были предикторами развития конкретного заболевания.

Таким образом, общий портрет пациента с НЗСТ выглядит следующим образом. Чаще всего это – ​женщины в возрасте 18-60 лет, с наличием субфебрилитета, кожными изменениями, поражением суставов и мышц в виде артралгий, артрита, миалгий, миозита, ФР, изменениями со стороны легких, анемией (панцитопенией), лимфа­денопатией, повышенными СОЭ и СРБ и наличием иммунологических феноменов, которые могут включать АНА, антитела к dsDNA, Sm, RNP, центромеру, Ro/SSA, La/SSB, Jo‑1, Scl‑70 и PM1; ревматоидный фактор; анти-CCP.

Эксперты сходятся во мнении, что следует избегать диагностических ярлыков, если они не подтверждаются установленными критериями [14]. Клиницисты должны проявлять терпение и выдержку при неопределенности, а также помогать пациентам психологически принимать эту ситуацию. В таких случаях следует занимать выжидательную позицию, осуществляя ведение пациентов в соответствии с основными клиническими синдромами (например, артрит, интерстициальная пневмония, ФР). Вместе с тем следует осуществлять мониторинг клинических симптомов и периодически пересматривать свое видение проблемы. Конкретный диагноз может быть поставлен только когда пациент будет соответствовать классификационным критериям. На рисунке представлен алгоритм курации таких диагностически неопределенных пациентов с НЗСТ [14].

? Каковы же подходы к терапии у пациентов с НЗСТ и значит ли диагностическая неопределенность, что мы можем откладывать начало терапии?

Безусловно, нет. Пациентам следует назначать терапию в соответствии с превалирующими клиническими симптомами. Базовой терапией НЗСТ являются глюкокортикоиды, доза которых зависит от выраженности клинической симптоматики и активности заболевания. В случае наличия кожных и суставных изменений необходимо рассмотреть вопрос о назначении метотрексата в стандартных дозах 15-25 мг в неделю. При наличии ИБЛ принимается решение о назначении циклофосфана или азатиоприна. ФР также требует медикаментозной коррекции согласно действующим стандартам лечения данной патологии. Интересны также данные, полученные при изучении роли витамина D в комплексной терапии НЗСТ за счет его влияния ­на регуляцию ­соотношения Treg/Т [15].

В заключение хотелось бы отметить, что в ситуации с курацией пациентов с НЗСТ неопределенность может быть неприятной, но неоправданные действия – ​действительно опасными. Не следует опасаться термина «недифференцированное заболевание». Этот термин свидетельствует не о врачебной некомпетенции, а об осторожности специалиста, принявшего выжидательную тактику, его информированности о возможном развитии клинических сценариев разными путями. Такой подход способствует исключению врачебных ошибок и выбору оптимального лечения для конкретной ситуации. Такую тактику врача-клинициста лучше всего передают слова Вольтера: «Неопределенность – ​неудобная позиция. Но определенность – ​абсурдная».

Литература

1. Cervera R., Khamashta M.A., Hughes G.R. Overlap syndromes. Ann. Rheum. Dis. 1990 Nov; 49 (11): 947-948.
2. Kallenberg C.G. Early detection of connective tissue disease in patients with Raynaud’s phenomenon. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1990; 16 (1): 11.
3. Meli M., Gitzelmann G., Koppensteiner R., Amann-Vesti B.R. Predictive value of nailfold capillaroscopy in patients with Raynaud’s phenomenon. Clin. Rheumatol. 2006; 25 (2): 153.
4. van Gaalen F.A., Linn-Rasker S.P., van Venrooij W.J., et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis. Rheum. 2004; 50 (3): 709.
5. Cheng W., Gilliam A.C., Castrovinci A., et al. Anti-thyroid autoantibody-associated interface dermatitis in individuals with undifferentiated connective tissue disease – an unrecognized subset of autoimmune disease? J. Rheumatol. 2007; 34 (1): 81.
6. de Lauretis A., Veeraraghavan S., Renzoni E. Review series: Aspects of interstitial lung disease: connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Chron. Respir. Dis. 2011; 8 (1): 53-82.
7. Fischer A., West S.G., Swigris J.J., et al. Connective tissue disease-associated interstitial lung disease: a call for clarification. Chest, 2010; 138 (2): 251.
8. Fischer A., Antoniou K.M., Brown K.K., et al. «ERS/ATS Task Force on Undifferentiated Forms of CTD-ILD».
9. An official European Respiratory Society / American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur. Respir. J. 2015 Oct; 46 (4): 976-87. Epub 2015 Jul 9.
10. Williams H.J., Alarcon G.S., Joks R., et al. Early undifferentiated connective tissue disease (CTD). VI. An inception cohort after 10 years: disease remissions and changes in diagnoses in well established and undifferentiated CTD. J. Rheumatol. 1999; 26 (4): 816.
11. Bodolay E., Csiki Z., Szekanecz Z., et al. Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21 (3): 313.
12. Alarcоn G.S., Willkens R.F., Ward J.R., et al. Early undifferentiated connective tissue disease. IV. Musculoskeletal manifestations in a large cohort of patients with undifferentiated connective tissue diseases compared with cohorts of patients with well-established connective tissue diseases: followup analyses in patients with unexplained polyarthritis and patients with rheumatoid arthritis at baseline. Arthritis. Rheum. 1996; 39 (3): 403.
13. Garcіa-Gonzаlez M., Rodrіguez-Lozano B., Bustabad S., et al. Undifferentiated connective tissue disease: predictors of evolution into definite disease. Clin. Exp. Rheumatol. 2017; 35 (5): 739. Epub 2017 Aug 2.
14. Panush R.S., Greer J.M., Morshedian K.K. What is lupus? What is not lupus? Rheum. Dis. Clin. North Am. 1993; 19 (1): 223.
15. Zold E., Szodoray P., Nakken B., et al. Аlfacalcidol treatment restores derailed immune-regulation in patients with undifferentiated connective tissue disease. Autoimmun. Rev. 2011 Jan; 10 (3): 155-62. Epub 2010 Sep 22.
16. Kelly A., Panush R.S. Diagnostic uncertainty and epistemologic humility. Clin. Rheumatol. 2017; 36 (6): 1211. Epub 2017 Apr 22.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

14.06.2019 Кардіологія Артериальная гипертензия: врачебная тактика в свете новых рекомендаций и возможные предпочтения в выборе антигипертензивных препаратов

Артериальная гипертензия (АГ) остается самым распространенным хроническим неинфекционным заболеванием в большинстве стран мира с численностью больных АГ до 1,1 млрд. Более 150 млн из них проживают в Центральной и Восточной Европе [1]. В Украине сегодня около 10 млн больных АГ [2]....

31.05.2019 Кардіологія Продукты нагрева табака – шаг вперед для уменьшения вреда или новая проблема в борьбе с курением

Во всем мире все большую популярность приобретают инновационные изделия из нагреваемого табака, среди которых наиболее известны iQOS (Philip Morris International), Glo и iFUSE (British American Tobacco) и Ploom Tech (Japan Tobacco International). Так, согласно опубликованным данным, iQOS доступен в 47 странах и на него переключились 7,3 млн людей во всем мире [20]. В Японии с 2015 по 2017 г. число пользователей iQOS выросло более чем в 10 раз и в настоящее время насчитывает 3,1 млн человек [5]....

16.05.2019 Кардіологія Клінічні аспекти порушень ритму: огляд конференції

29 січня 2019 р. у Львові відбулася науково-практична конференція «День аритмології на Львівщині», організована ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), яку було присвячено порушенням серцевого ритму та спорідненим захворюванням....

16.05.2019 Кардіологія Діагностика та лікування стабільної стенокардії

Цей матеріал є стислим оглядом рекомендацій, запроваджених Шотландською міжуніверситетською мережею з розробки клінічних керівництв (SIGN), які були опубліковані 2018 р. Документ ґрунтується на сучасних даних про найкращі методи діагностики та лікування стабільної стенокардії у пацієнтів зі зниженою перфузією міокарда, що зумовлена ​​звуженням артерій внаслідок атеросклеротичної ішемічної хвороби серця (ІХС)....