0 %

Хронічна хвороба нирок і гіперурикемія: можливості уратзнижувальної терапії

03.10.2018

Стаття у форматі PDF

Хронічна хвороба нирок (ХХН) є ключовим фактором несприятливого прогнозу багатьох неінфекційних патологій, зокрема кардіоваскулярних захворювань і цукрового діабету. Небезпека ХХН пояснюється не лише прогресуванням хвороби нирок до термінальної стадії, а й ускладненнями внаслідок ниркової недостатності та підвищеного ризику судинних подій.

Захворюваність і смертність, зумовлені ХХН, можна попередити шляхом раннього виявлення та призначення ефективної терапії, спрямованої на сповільнення подальшого погіршення ниркової дисфункції та профілактику її ускладнень. Останніми роками все більше уваги привертає підвищений рівень сечової кислоти (СК) в крові (гіперурикемія) як фактор ризику розвитку та прогресування ХХН.

Сечова кислота – це слабка органічна кислота, яка у фізіологічних умовах представлена переважно у вигляді натрієвої солі. У вищих приматів СК є кінцевим продуктом метаболізму зайвих пуринових нуклеотидів. На відміну від інших ссавців у людини відсутній фермент уриказа, що перетворює СК на алантоїн. Корисні ефекти СК, як­от здатність зв’язувати шкідливі вільні радикали, може мати еволюційні переваги.

З іншого боку, підвищені рівні СК можуть призводити до кристалізації уратів і до розвитку асоційованих ускладнень, зокрема сечокам’яної хвороби та подагри. Також з’являється все більше доказів того, що гіперурикемія негативно впливає на стан кардіоваскулярної системи та нирок незалежно від утворення кристалів [1].

Взаємозв’язок між гіперурикемією та ХХН

У пацієнтів з ХХН зазвичай спостерігається підвищення рівнів СК в крові. На користь того, що гіперурикемія є причиною, а не наслідком ХХН, свідчить такий факт: після поправки на вік, стать, артеріальний тиск, діабет та швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) сироватковий рівень СК >7,2 мг/дл асоціюється з потовщенням стінок і гіалінозом ниркових артерій [1].

У доклінічних дослідженнях було встановлено, що гіперурикемія спричиняє ушкодження нирок шляхом множинних кристалнезалежних механізмів, які включають вазоконстрикцію ниркових артерій унаслідок ендотеліальної дисфункції, запалення й активації ренін­ангіотензинової системи (рис.). Гіперурикемія також супроводжується артеріолопатією, тубулоінтерстиційним фіброзом і запаленням паренхіми нирок.

Дані більшості епідеміологічних дослідження вказують на те, що СК є важливим незалежним фактором розвитку і прогресування ХХН як у хворих на діабет, так і в пацієнтів без діабету. Негативний вплив гіперурикемії на нирки є більш вираженим у країнах західного світу порівняно зі східними державами, ймовірно, через особ­ливості харчування [1].

Крім ХХН, гіперурикемія також може призводити до гострого ушкодження нирок (ГУН). У популяційному дослідженні за участю понад 11 тис. пацієнтів сироваткова концентрація СК >5,0 мг/дл незалежно асоціювалася з ризиком госпіталізації з приводу ГУН. З кожним підвищенням рівня СК на 1 мг/дл понад 5 мг/дл ризик ГУН збільшувався на 16% [1].

Ефекти зниження рівнів СК

Гіперурикемія є важливим фактором ризику прогресування ниркової дисфункції, артеріальної гіпертензії, метаболічного синдрому і цукрового діабету, тому зниження рівнів СК є раціональною профілактичною і терапевтичною стратегією. Найбільш застосовуваними уратзнижувальними препаратами сьогодні є алопуринол і фебуксостат.

У серії невеликих досліджень вивчали вплив інгібітора ксантиноксидази алопуринолу на ниркову функцію. Метааналіз цих досліджень надав неоднозначні результати. У пацієнтів з ХХН та в осіб без ХХН на момент включення СК­знижувальна терапія не впливала на ШКФ порівняно з контролем у 5 дослідженнях (n=346), але в 3 дослідженнях (n=130) попереджувала підвищення сироваткового рівня креатиніну.

В іншому метааналізі 19 рандомізованих досліджень за участю пацієнтів із ХХН 3­5 стадії лікування алопуринолом асоціювалося зі зниженням рівнів СК і артеріального тиску, а також з вищою ШКФ порівняно з контролем. Утім, в обох метааналізах мала місце значна гетерогенність досліджень стосовно дизайну, тривалості спостереження і препаратів порівняння [1].

Фебуксостат – сучасний непуриновий селективний інгібітор ксантиноксидази. Препарат схвалений для лікування хронічної гіперурикемії у пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуються відкладанням уратних кристалів, зокрема за наявності в анамнезі тофусів та/або подагричного артриту. Метааналіз 15 рандомізованих контрольованих досліджень (загалом 7245 пацієнтів) показав, що серед 5 уратзнижувальних препаратів (алопуринол, бензбромарон, фебуксостат, пеглогліказа та пробенецид) найкращі профілі ефективності та безпеки має фебуксостат [2].

Фебуксотат метаболізується переважно в печінці шляхом глюкуронування, і лише 1­6% прийнятої дози ексретується в незміненому вигляді нирками. Завдяки цьому ШКФ практично не впливає не фармакокінетику препарату, що дозволяє безпечно застосовувати його в пацієнтів з низькою ШКФ.

У проспективному подвійному сліпому рандомізованому плацебо­контрольованому дослідженні FEATHER вивчали здатність фебуксостату сповільнювати прогресування ХХН [3]. Дорослих пацієнтів (n=467) з ХХН 3 стадії (ШКФ 30­60 мл/хв/1,73 м2) та безсимптомною гіперурикемією (СК 7,1­10,0 мг/дл) розподілили 1:1 для прийому фебуксостату або плацебо протягом 108 тиж. Первинною кінцевою точкою були річні зміни ШКФ. Крім того, визначали зміни ШКФ та сироваткових рівнів СК після 24, 48, 72 та 108 тиж лікування.

Уже після 4 тиж лікування сироваткові концентрації СК в групі фебуксостату зменшилися до 6,0 мг/дл з подальшим зниженням до 4,2 мг/дл після 12 тиж і збереженням цього рівня до завершення спостереження. Концентрації СК знизилися до ≤6,0 мг/мл принаймні один раз протягом дослідження в 96,8% пацієнтів групи фебуксостату та у 18,5% хворих групи плацебо.

Середньорічна динаміка ШКФ становила +0,23±4,48 мл/хв/1,73 м2 у групі фебуксостату та ­0,47±4,48 мл/хв/1,73 м2 у групі плацебо. Аналіз підгруп показав, що перевага фебуксостату щодо підтримання ШКФ найбільше проявлялася у пацієнтів без протеїнурії (різниця 1,79; р=0,005) та у хворих із сироватковою концентрацією креатиніну, нижчою за середню (різниця 1,76; р=0,009). Частота подагричного артриту була значно нижчою в групі фебуксостату порівняно з відповідним показником у групі плацебо (0,91 vs 5,86%; р=0,007). Додатковим корисним ефектом фебуксостату стало зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску відповідно на 1,2 та 3,3 мм рт. ст. порівняно з плацебо.

Загальна частота небажаних подій у дослідженні FEATHER була низькою і зіставною в обох групах лікування. Абсолютна кількість таких подій, як зниження ШКФ, прояви гіперчутливості (наприклад, висип), печінкова дисфункція, кардіоваскулярні розлади (зокрема, інфаркт міокарда) та інсульт, була нижчою в групі фебуксостату. Варто зауважити, що протягом всіх 108 тиж лікування не спостерігали жодних небажаних подій, специфічних для фебуксостату.

Нещодавно у Мюнхені (Німеччина) на конгресі Європейського товариства кардіології (ESC) були представлені результати дослідження FREED, у якому вивчалася здатність фебуксостату попереджувати ниркові та судинні події [4]. Пацієнтів (n=1070) з гіперурикемією (СК >7­9 мг/дл) і наявними факторами цереброваскулярного, кардіоваскулярного або ниркового ризику (наприклад, діабет, артеріальна гіпертензія, ниркова дисфункція і т. ін.) рандомізували 1:1 для прийому фебуксостату або традиційної терапії на додаток до модифікації способу життя. Початкова доза фебуксостату становила 10 мг/добу; за умови переносимості її можна було підвищувати до 40 мг/добу. У групі традиційної терапії для зниження рівнів СК застосовували алопуринол 100 мг. Загальна тривалість лікування дорівнювала 36 міс.

Первинна кінцева точка, яка складалася з усіх випадків церебральних, кардіоваскулярних, ниркових подій та смерті з будь­яких причин, була відзначена у 23% пацієнтів групи фебуксостату порівняно з 29% в групі без фебуксостату, що відповідає статистично значимому зниженню ризику на 25%.

Хронічна хвороба нирок вважається глобальною проб­лемою охорони здоров’я, що потребує нових ефективних стратегій ведення. З огляду на продемонстрований взає­мозв’язок між гіперурикемією та ХХН перспективним напрямом профілактики та лікування хвороби нирок у пацієнтів з підвищеними сироватковими рівнями СК є уратзнижувальна терапія. Найсучасніші дані, отримані у дослідженнях FEATHER та FREED, свідчать, що застосування з цією метою фебуксостату може не лише сповільнювати зниження ниркової функції, а й забезпечувати захисний ефект щодо розвитку позаниркових судинних ускладнень.

Література

1. Mende C. Management of Chronic Kidney Disease: The Relationship Between Serum Uric Acid and Development of Nephropathy. Adv Ther. 2015; 32: 1177­1191.

2. Li S., Yang H., Guo Y. et al. Comparative efficacy and safety of urate­lowering therapy for the treatment of hyperuricemia: a systematic review and network meta­analysis. Sci Rep. 2016; 6: 33082.

3. Kimura K., Hosoya T., Uchida S. et al. Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A Randomized Trial. Am J Kidney Dis. 2018 Aug 31. pii: S0272­6386(18)30834­5 [Epub ahead of print].

4. Kojima S. et al. Hot Line Session 4. Presented at: European Society of Cardiology Congress; Aug. 25­29, 2018; Munich.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (438), вересень 2018 р.

 

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

24.03.2020 Терапія та сімейна медицина Актуальні питання лікування захворювань дихальної системи

18 лютого в м. Києві відбулася знакова для вітчизняної медичної спільноти подія – Всеукраїнська фахова респіраторна школа. Програма заходу включала низку доповідей, присвячених діагностиці, лікуванню та профілактиці хвороб органів дихання....

24.03.2020 Терапія та сімейна медицина Лікування відкритокутової глаукоми й очної гіпертензії за допомогою безконсервантної фіксованої комбінації тафлупросту/тимололу: результати дослідження VISIONARY

Комбінація аналога простагландину та β-блокатора є однією з найбільш широко застосовуваних схем корекції внутрішньоочного тиску (ВОТ) при глаукомі. Метою дослідження VISIONARY був аналіз ефективності та безпеки безконсервантної фіксованої комбінації аналога проста­гландину тафлупросту та β-блокатора тимололу в пацієнтів із відкрито­кутовою глаукомою й очною гіпертензією за умови недостатньої дієвості поперед­ньої моно­терапії. ...

24.03.2020 Терапія та сімейна медицина Розлади зору при старінні та когнітивних порушеннях: досвід Memory Clinic

Хвороба Альцгеймера (ХА) – провідна причина деменції в осіб похилого віку – є нейродегенеративним станом, який незворотно погіршує когнітивні здібності (Getsios D. et al., 2012). Симптоми ХА, що охоплюють утрату пам’яті, порушення розсудливості, дезорієнтацію, зміни особистості й емоційні розлади, з часом прогресують (Bature F. et al., 2017). Також ХА часто супроводжують розлади зору, що можуть спричиняти падіння й утруднювати щоденну рутинну активність. У поєднанні із зоровими галюцинаціями поганий зір здатен негативно впливати на незалежність пацієнта та якість його життя (Katz B., Rimmer S., 1989). ...

17.03.2020 Терапія та сімейна медицина Офтальмологічна весна 2020: без консервантів

Цьогорічна зима видалася незвично теплою, і, всупереч датам у календарі, в повітрі вже відчувається наближення справжньої весни. Серед медичної спільноти одними з перших нову весну зустріли спеціалісти в галузі офтальмології – 15 лютого в м. Києві з ініціативи Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) ім. П.Л. Шупика та ГО «Асоціація дитячих офтальмологів та оптометристів України» відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Офтальмологічна весна 2020: без консервантів». Спонсором конференції було представництво відомої французької компанії Théa, що святкує 5 років в Україні. ...