0 %

Метаболическая кардиопротекция: фокус на мельдоний (РИПРОНАТ)

04.10.2018

Статья в формате PDF

На протяжении последних десятилетий в клинической медицине усиленно развивается так называемое метаболическое направление, основной целью которого является исследование нарушений клеточных обменных процессов при сердечно-сосудистой патологии [1]. Доказано, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) – это заболевание, обусловленное несоответствием между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой, что приводит к нарушению функции сердца [2].

В настоящее время большое внимание привлекают метаболические изменения, возникающие при неадекватном кровоснабжении миокарда. Одним из доказанных факторов патогенеза болезни наряду с ишемией, гипоксией миокарда является избыточное образование свободных радикалов в процессе окислительного стресса. Практически сразу после развития ишемии в кардио­миоцитах нарушается энергетический баланс. Эти изменения характеризуются прогрессирующим снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накоплением лактата, протонов, развитием внутриклеточного ацидоза, нарушением ионного гомеостаза [3].

Окислительный стресс при атеросклерозе приводит к окислительной модификации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и к повышению в них активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4]. Окисленные ЛПНП способствуют развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции за счет ингибирования синтеза и высвобождения эндотелиального оксида азота (NO) – одного из основных регуляторов нормальной функции эндотелия [5]. 

Именно феномен окислительного стресса и связанное с ним окисление жирных кислот приводят к повреждению клеточных мембран и апоптозу. Эти данные явились обоснованием применения при ИБС и хронической сердечной недос­таточности (ХСН) метаболической терапии, в основе которой лежит цитопротекторная защита миокарда, позволяющая улучшить сократительную функцию мио­карда, уменьшить период миокардиальной депрессии на фоне реперфузионных нарушений, нормализовать электрический метаболизм клетки [6].

Соединения, оптимизирующие утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, получили название миокардиальных цитопротекторов [7-9]. Их механизм действия связан не столько с гемодинамическим эффектом, сколько с положительным влиянием на механизмы продукции и потребления энергии, способностью к оптимизации функции дыхательной цепи, коррекции равновесия между антиоксидантной протекцией и активностью механизмов окисления свободных радикалов [10].

Кроме того, цитопротекторы оказывают непосредственное влияние на кардиомиоциты, способствуя повышению их выносливости при ишемии и таким образом предупреждая метаболическое ремоделирование миокарда [11]. Наиболее часто используются внутримитохонд­риальные цитопротекторы, в основе действия которых лежит оптимизация метаболизма клетки в условиях ишемии и оксидативного стресса [13] (рис. 1).

! Одним из примеров цитопротекторных препаратов, широко используемых в клинической медицине в странах СНГ, является мельдоний (3-(2,2,2-триметил­гидразиний) пропионата дигидрат), синтезированный в 1970-х годах в лаборатории профессора И. Я. Калвиньша (Институт органического синтеза, Латвия). Данные клинических исследований позволили установить антиишемические и кардиопротекторные эффекты мельдония [17, 18].

Фармакокинетика

Мельдоний представляет собой низкомолекулярное водорастворимое соединение. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь пиковая концентрация препарата в плазме достигается через 2 ч; период полувыведения составляет 18 ч [19].

Продемонстрировано увеличение периода полувыведения мельдония после нескольких последовательных внутривенных введений до 15,34±3,14 ч по сравнению с однократной внутривенной инфузией (6,55±1,17 ч) [20], что, по-видимому, обусловлено нелинейной кинетикой мельдония при повторных введениях, приводящей к накоплению препарата [20]. Препарат метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками [2].
Механизм действия мельдония  дигидрата (РИПРОНАТ) представлен на рисунке 2.

Фармакологические свойства

Экспериментально установлено, что препарат оказывает кардиопротекторный эффект, ингибируя уровень L-карнитина. Вследствие уменьшения концентрации карнитина происходит усиленный синтез γ-бутиробетаина.

Последний, в свою очередь, способен индуцировать образование NO – одного из наиболее эффективных природных агентов, связывающего свободные радикалы в организме и обусловливающего такие эффекты мельдония, как снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванных норадреналином или ангиотензином II спазмов кровеносных сосудов, торможение агрегации тромбоцитов и увеличение эластичности мембран эритроцитов.

В результате мельдоний оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону ­различных ­тканей, в том числе миокарда, практичес­ки не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) [22]. Кроме того, при ишемических состояниях применение мельдония способствует реализации в клетках эффекта прекондиционирования посредством стимуляции экспрессии необходимых для окисления сахаров ферментов и их активности, помогая клеткам подготовиться к ишемии [23].

Следует отметить, что мельдоний ограничивает транспорт только длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, а короткоцепочечные могут свободно проникать в митохонд­рии и окисляться. Также мельдоний, уменьшая проникновение жирных кислот в митохондрии, восстанавливает транспорт АТФ и способствует выживанию клеток, поскольку активированные жирные кислоты, накапливаясь в митохондриях, блокируют транспорт АТФ и одновременно действуют как поверхностно-активные вещества, травмирующие клеточные мембраны и вызывающие их разрушение [24].

Среди других благоприятных эффектов мельдония следует отметить антиоксидантный. Благодаря уменьшению скорости ПОЛ и стимуляции активности эндогенных антиоксидантов мельдоний нивелирует результаты окислительного стресса [11]. Мельдоний оказывает благоприятное влияние на эндотелиальную функцию и сосудистый тонус. Так, в эксперименте мельдоний существенно уменьшал развитие атеросклеротического поражения в аорте и ее синусах [25].

Аналогично в исследовании на модели крыс с острой ишемией миокарда применение мельдония в течение 10 дней приводило к уменьшению зоны инфаркта миокарда (ИМ) [26]. Также отмечены увеличение выживаемости, благоприятное влияние на ремоделирование левого желудочка и улучшение энергетического статуса в ­эксперименте у крыс на модели СН после ИМ [27].

В эксперименте на изолированных сердцах морских свинок введение мельдония приводило к уменьшению гипоксического и реперфузионного повреждения [28].

! Показано, что мельдоний также имеет благоприятное влияние при метаболических заболеваниях. В эксперименте на модели сахарного диабета (СД) введение мельдония на протяжении 6 нед приводило к снижению уровня глюкозы в крови и уровня гликированного гемоглобина, повышению толерантности к глюкозе и предотвращению диабетической нейропатии [29]. В другом исследовании на модели СД у крыс мельдоний оказывал корригирующее влияние на эндотелиальную функцию [30].

Терапевтическая эффективность

Высокая антиишемическая эффективность мельдония продемонстрирована в целом ряде исследований у пациентов со стабильной стенокардией (MILSS, MILSS I, MILSS II) [32-34], ИМ [35], а также при аортокоронарном шунтировании [36]. Отмечены положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребления нитратов, улучшение показателей физического и, частично, психологического компонента качества жизни пациентов [37]. Мельдоний оказывает физиологическое регулирующее, тренирующее воздействие на организм, вследствие чего также разрешен для применения здоровыми людьми [38].

Ишемическая болезнь сердца

В работе М. Н. Михайловой и соавт. [39] продемонстрирована не только клиническая эффективность, но и хорошая переносимость мельдония при его использовании в комплексной терапии лиц пожилого и старческого возраста с хронической ИБС. Достоверно сократились число ангинозных приступов в течение суток, их продолжительность, интенсивность, а также потребность в нитроглицерине, что сопровождалось достоверным повышением толерантности к физической нагрузке, улучшением показателей теста с 6-минутной ходьбой. У 56% участников исследования имело место уменьшение степени депрессии сегмента ST. Клинический эффект применения препарата проявлялся на 5-7-е сутки лечения и достигал максимума к концу 3-й недели.

При комбинированном лечении стабильной стенокардии как наиболее частой формы течения ИБС [40] одной из ключевых задач является профилактика ангинозных приступов и эпизодов безболевой ишемии миокарда, которые чаще регистрируются у лиц пожилого возраста [41].

Применение мельдония в составе комбинированной терапии на протяжении 12 нед у больных стабильной стенокардией II-IV функционального класса (ФК) приводило к уменьшению количества эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, уменьшению средней длительности и суммарной длительности эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, что подтверждает антиишемический эффект этого препарата [42].

В открытом контролируемом исследовании [43], включавшем 117 пожилых пациентов с ИБС, изучено влияние мельдония на параметры окислительных процессов и эндотелиальной функции. В основную группу вошли 67 больных (средний возраст – 75,4±0,5 года), принимавших дополнительно к общепринятой терапии мельдоний в дозе 500 мг/сут в течение 12 нед. Участники группы сравнения (средний возраст – 74,0±0,6 года р>0,05) получали только общепринятую терапию.

Продемонст­рировано, что дополнительное назначение мельдония сопровождалось улучшением субъективных клинических проявлений заболевания: уменьшением выраженности одышки, периодичности головокружения и утомляемости, увеличением переносимости физической нагрузки [44].

Кроме того, отмечены снижение интенсивности процессов ПОЛ в ЛПНП и повышение синтеза/секреции NO, способствующие в целом нормализации функции эндотелия сосудов и увеличению переноси мости физической нагрузки. Такой потенциально антиатерогенный эффект препарата на окислительную модификацию ЛПНП теоретически можно объяснить способностью мельдония потенцировать ингибирование процесса окисления ненасыщенных жирных кислот в ЛПНП и/или снижать в ЛПНП уровень ненасыщенных жирных кислот – основных субстратов процесса ПОЛ.

Коронарная ангиопластика

Особое значение применение кардио­протекторов приобретает при коронарной ангиопластике, сопряженной с риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (дисфункция миокарда с развитием оглушенного миокарда с нарушением локальной сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ), нарушение гемодинамики, аритмии) [45]. Согласно современным представлениям, ишемические и реперфузионные изменения миокарда развиваются в результате нарушения метаболизма кардиомиоцитов [46].

Переход нормального метаболизма на анаэробный путь в условиях ишемии, а также накопление избыточного количества СЖК при восстановлении коронарного кровотока способствуют ряду патобио­химических и патофизиологических изменений, приводящих к нарушению сократимости миокарда, изменению биоэлектрической активности кардио­миоцитов и развитию опасных нарушений ритма сердца [47].

В многочис­ленных исследованиях доказана роль активации процессов ПОЛ на фоне снижения активности защитных антиоксидантных ферментных систем организма в ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда [48]. Метаболические нарушения и свободнорадикальные процессы также являются основными патогенетическими факторами при развитии дисфункции миокарда во время коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения [49].

В работе Е. Е. Ильиной [50] изучалась эффективность мельдония и триметазидина у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в пред­операционном и послеоперационном периодах коронарного шунтирования в условиях искусственного крово­обращения. При применении мельдония и триметазидина до и после операции у пациентов наблюдались уменьшение приступов стенокардии уже в предоперационном периоде на 29,5 и 15,3% соответственно, отсутствие признаков ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Этому соответствовало уменьшение числа желудочковых нарушений ритма сердца до операции на фоне применения мельдония и триметазидина на 31,2 и 18,2% соответственно.

При назначении кардиопротекторов в пред- и послеоперационном периодах отмечено улучшение общей и локальной сократимости уже до операции: увеличение фракции выброса ЛЖ на 6,86 и 5,39%, уменьшение индекса нарушения локальной сократимости на 3,05 и 5,43% на фоне лечения мельдонием и триметазидином соответственно.

После проведения коронарного шунтирования фракция выброса ЛЖ достоверно увеличилась на 12,41 и 8%, индекс нарушения локальной сократимости достоверно уменьшился на 12,98 и 10,08% на фоне лечения мельдонием и триметазидином соответственно.

На фоне терапии мельдонием и триметазидином уменьшилось содержание маркеров ПОЛ и увеличились показатели защитных антиоксидантных систем; также имело место ограничение активности кардиоспецифических ферментов в крови в 1-е сутки после операции, что свидетельствует об уменьшении степени ишемического и реперфузионного повреждения миокарда. При этом максимальная активация антиоксидантных ферментов отмечается при ­использовании в предоперационном периоде мельдония.

Таким образом, в пред- и послеоперационном периоде назначение мельдония в составе комплексного лечения больных стабильной стенокардией II-III ФК, которым проводится коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, уменьшает развитие ишемии миокарда, нарушений ритма сердца, способствует улучшению общей и локальной сократимости миокарда.

! По данным ряда исследований, мельдоний является безопасным лекарственным средством, хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возрас­та с ИБС и СН. 

Сердечная недостаточность

В рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролированного параллельного рандомизированного исследования [37] изучены клиническая эффективность и безопасность мельдония в сравнении с дигоксином у 120 больных с СН II ФК на фоне хронической ИБС.

В сравнении с плацебо на фоне курсового лечения мельдонием (1-1,5 г/сут) возрас­тает сократительная и насосная функция ЛЖ, повышается физическая работоспособность, у 63 (78%) больных снижается ФК СН. Авторы считают, что мельдоний может рассматриваться как перспективный препарат для комбинированного лечения СН на фоне хронической ИБС.

В исследовании А. О. Недошивина и соавт. [51] изучено изменение качества жизни больных с ХСН на фоне терапии мельдонием (по 250 мг 4 р/день в течение 30 дней). Показано, что лечение мельдонием в дозе 1 г/сут per os может способствовать повышению качества жизни пациентов с ХСН.

Таким образом, фармакологическая коррекция энергетического метаболизма открывает новые перспективы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Многообразие фармакологических свойств мельдония, среди которых противоишемический, антиангинальный, метаболический и другие эффекты, наряду с его безопасностью и хорошей переносимостью подтверждены в ряде экспериментальных и клинических исследований.

Полученные к настоящему времени клинические данные свидетельствуют о том, что включение мельдония в схему комбинированной терапии пациентов с ИБС повышает эффективность консервативного медикаментозного лечения и интервенционных вмешательств, в том числе в гериатрической когорте.

Список литературы находится в редакции.


СПРАВКА «ЗУ»

Недавно на фармацевтическом рынке Украины появился новый препарат мельдония европейского производства – Рипронат (компания World Medicine). Рипронат выпускается в парентеральной и пероральной лекарственных формах: раствор для инъекций 100 мг/мл по 5 мл в ампулах № 10, капсулы по 250 мг (№ 40 и 60) и 500 мг (№ 60). В острых клинических ситуациях лечение, как правило, начинают с внутривенного введения Рипроната по 500-100 мг/сут (1-2 ампулы), а через 10-14 дней переходят на прием препарата в пероральной форме. Длительность курса терапии Рипронатом обычно составляет 4-6 нед, лечение можно повторять 2-3 раза в год.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (438), вересень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

28.03.2020 Кардіологія Педіатрія Ревматологія Системні васкуліти: принципи діагностики та лікування

Системні васкуліти – це велика група патологічних станів, при яких уражаються судини організму. Наявні ознаки запалення стінки судин (в основному інтими), утворення тромбів, вторинної оклюзії, порушення кровотоку, а також відбуваються вторинні зміни в органах і системах, клінічні прояви яких залежать від локалізації та калібру уражених судин. ...

26.03.2020 Ревматологія Новини ревматології у 2019 році

Наприкінці минулого року в Києві відбулася науково-практична конференція, організована медичним центром «Клініка сучасної ревматології». Науковий захід був приурочений до відкриття ще двох відділень цього медзакладу (в Києві та Запоріжжі). Головною подією конференції стало обговорення національних рекомендацій 2019 р. щодо менеджменту пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ). Крім того, було проведено три майстер-класи для ревматологів, сімейних лікарів та спеціалістів суміжного фаху....

26.03.2020 Ревматологія Рекомендації з лікування остеоартрозу: спільні положення та дискусійні питання

У 2019 р. три авторитетні професійні організації – ​Європейське товариство з вивчення клінічних і економічних аспектів остеопорозу, остеоартрозу та захворювань опорно-рухового апарату (ESCEO), Міжнародне товариство з дослідження остеоартрозу (OARSI) та Американський коледж ревматології (ACR) – ​оновили рекомендації щодо ведення пацієнтів із остеоартрозом (ОА). ...

25.03.2020 Ревматологія Новітні підходи в лікуванні остеоартриту: сучасний стан проблеми

Наприкінці 2019 р. у Києві відбулася масштабна подія у сфері ревматології – ​науково-практична конференція «Ревматологічні хвороби – ​сучасні проблеми лікування та забезпечення моніторингу». В межах заходу були розглянуті питання коморбідності у ревматології, методологічні аспекти встановлення діагнозу та формування прогнозу, концепції лікування запальних захворювань суглобів, біологічної та імуномодулюючої терапії. ...