0 %

Фармакокінетична і фармакодинамічна лікарська взаємодія між розувастатином і валсартаном у здорових осіб

08.10.2018

Стаття у форматі PDF

Валсартан є одним з найбільш застосовуваних блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) при лікуванні артеріальної гіпертензії. Препарат призначають у стартовій дозі 80 або 160 мг 1 раз на день з подальшою титрацією до 320 мг/день за необхідності. Після перорального прийому валсартану пікова концентрація в плазмі (Сmax) досягається через 2-4 год, середня абсолютна біодоступність дорівнює 23%. Валсартан виводиться переважно в незміненому вигляді шляхом екскреції з жовчю і сечею. При застосуванні в стандартних дозах препарат демонструє лінійну фармакокінетику.

Після багаторазового прийому акумуляція валсартану в плазмі є незначною (індекс акумуляції 1,2). У чоловіків і жінок фармакокінетика препарату є подібною, у пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна.

Розувастатин – сучасний представник інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), що застосовується в лікуванні гіперліпідемії та змішаної дисліпідемії. Стартова доза препарату зазвичай становить 10-20 мг 1 раз/день; залежно від рівнів ліпідів дозу можна збільшувати до 40 мг/день.

Показник Cmax у плазмі досягається приблизно через 3-5 год після перорального прийому, час напіввиведення варіює в межах 13-21 год. Розувастатин майже не метаболізується в печінці і виводиться переважно з калом (90%). Після багаторазового прийому акумуляція розувастатину є незначною (індекс акумуляції 1,05 у здорових добровольців і 1,37 у пацієнтів з термінальною стадією хвороби нирок). Фармакокінетика препарату не залежить від статі, віку та часу призначення.

Гіпертензія і гіперліпідемія – це важливі фактори кардіоваскулярного ризику, що часто співіснують. У пацієнтів з таким поєднанням доцільним є одночасний прийом валсартану і розувастатину.

Під час будь-якої комбінованої терапії необхідно враховувати можливу взаємодію між окремими препаратами. Раніше було встановлено, що комбінування розувастатину й іншого БРА телмісартану підвищує їхні Cmax у 2,01 та 1,35 раза відповідно.

Метою цього дослідження було вивчити потенціал лікарської взаємодії між валсартаном і розувастатином при їх одночасному багаторазовому прийомі в стандартних дозах.

Методи

Для дослідження відбирали здорових добровольців – чоловіків віком 20-50 років з індексом маси тіла 19-27 кг/м2
Дослідження складалося з 3 періодів, під час яких пацієнти 1 раз на день отримували розувастатин 20 мг, валсартан 160 мг або комбінацію цих двох препаратів. Між лікувальними періодами дотримувалися 1-тижневого періоду вимивання.

Після 4 днів прийому і досягнення рівноважного стану вимірювали плазмові концентрації розувастатину, валсартану і його активного метаболіту N-деметилвалсартану. Головними фармакокінетичними ­показниками вважали AUC (площу під кривою «концентрація – час») і Cmax. Крім того, визначали час до досягнення Cmax (Tmax), період напіввиведення (t1/2) і мінімальну концентрацію в плазмі (Cmin).

Фармакодинамічні ефекти препаратів оцінювали за показниками ліпідного профілю (загальний холестерин (ЗХС); холестерин ліпопротеїнів високої і низької щільності (ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ); аполіпопротеїни (Aпo) А1 та В), систолічого і діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС).

Оцінку профілю безпеки проводили на підставі фізикального обстеження, моніторингу життєвих функцій, ЕКГ, небажаних подій і клініко-лабораторних тестів.

Результати

У дослідження включили 30 здорових чоловіків (середній вік – 32±7 років, середній індекс маси тіла – 23,0±2,0 кг/м2.
Як і передбачалося, рівноважний стан двох дослі­джуваних препаратів досягався після 4 днів прийому. Середні плазмові концентрації валсартану і розувастатину при окремому та комбінованому прийомі представлені на рисунках 1 і 2.

У разі одночасного прийому валсартану і розувастину показники Tmax, Cmin та t1/2 не змінювалися. Пікова експозиція розу­вастатину і валсартану була відповідно на 12 і 7% нижчою в разі комбінованого застосування порівняно з монотерапією, але це зниження не є клінічно значимим. Порівняно з монотерапією при комбінованому прийомі показники AUC та Cmax розувастатину становили 88,09% (95% довірчий інтервал – ДІ – 78,73-98,57) та 91,51% (95% ДІ 86,32-97,01) відподвідно, валсартану – 93,0% (95% ДІ 79,46-108,84) та 100,72% (95% ДІ 88,93-1,14) відповідно. Співвідношення AUC N-десметилвалсартану до AUC валсартану при монотерапії та комбінованому лікуванні було зіставним.

Після прийому валсартану вихідні показники САТ,  ДАТ і ЧСС значно знижувалися порівняно з прийомом розувастатину та були подібними до таких після комбінованої терапії (табл. 1). Показники АТ поверталися до вихідних через 24-48 год після прийому останньої дози.
Рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ та АпоВ/АпоА1 значно знижувалися після поєднаного застосування валсартану та розувастатину порівняно з монотерапією валсар­таном (р<0,001), проте різниця між монотерапією розу­вастатином та його комбінацією з валсартаном була статистично не значимою (табл. 2).

Комбінована терапія валсартаном і розувастатином добре переносилася, серйозних небажаних подій не зафіксовано.
Частота небажаних подій, потенційно пов’язаних з лікуванням, була зіставною після прийому розувастатину, валсартану та їх комбінації.

Серед таких подій найчастіше спостерігалися зниження рівня гемоглобіну (16,7%), астенія (10,0%) та гіпотензія (10,0%). Інші побічні реакції (втома, назофарингіт, підвищення рівня креатинфосфокінази або білірубіну в крові, головний біль, свербіж) відзначалися лише в 1 або 2 осіб (<10%). Усі небажані події мали легкий характер і минали самостійно.

Висновки

У здорових добровольців фармакокінетичні профілі розувастатину і валсартану в разі одночасного прийому були подібними до таких при окремому застосуванні препаратів. Це вказує на відсутність значимої фармакокінетичної взаємодії між валсартаном і розувастатином, які зберігають свої корисні фармакодинамічні ефекти при одночасному прийомі.

Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.

Jung J. A., Lee S. Y., Kim J. R. et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction between rosuvastatin and valsartan in healthy subjects. Drug Des Devel Ther. 2015 Mar 2; 9: 745-52.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (438), вересень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

31.03.2020 Кардіологія Ревматологія Інфаркт міокарда при вузликовому поліартеріїті

Незважаючи на значне вдосконалення стратегій лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) за останні десятиліття, цей недуг все ще лишається однією із провідних причин захворюваності та смертності у всьому світі [67]. ​​​​​​​Продовження. Початок у № 6, 2019 р....

31.03.2020 Кардіологія Атріовентрикулярні блокади: звертаємося до підручника

Редакція медичної газети «Здоров’я України», тематичного номера «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» продовжує знайомити наших читачів із ґрунтовним і детальним підручником «Функціональна діагностика» за редакцією д. мед. н., професора О.Й. Жарінова, д. мед. н., професора Ю.А. Іваніва та к. мед. н., доцента В.О. Куця. Пропонуємо до вашої уваги розділ «Атріовентрикулярні блокади»....

30.03.2020 Ревматологія Харчовий менеджмент осіб із подагрою: уявна простота

Подагра – ​найпоширеніший тип запального артриту, зумовленого відкладенням кристалів моноурату натрію у суглобах, періартикулярних й інших тканинах, що асоційований із хронічною гіперурикемією [1]. Основними причинними факторами розвитку первинної подагри є особливості харчування і генетичний поліморфізм ниркових транспортерів уратів [65]. Упродовж всієї тисячолітньої історії людства це захворювання було пов’язане із вживанням продуктів, багатих на пурини, і надмірним прийманням алкоголю [61]. Відповідно, рекомендації щодо харчування при подагрі випробувані часом....

29.03.2020 Кардіологія Педіатрія Порушення ритму і провідності серця (продовження)

Під аритмією розуміють серцевий ритм, що відрізняється від нормального синусового ритму частотою, регулярністю і джерелом, а також порушенням зв’язку або послідовності між активацією передсердь і шлуночків. Порушення ритму серця, як правило, обумовлені різними захворюваннями, але також можуть виникнути самостійно. Це пов’язане, в основному, з наявністю кола re-entry (додаткові передсердно-шлуночкові шляхи проведення, тріпотіння передсердь), а також з чутливістю клітин-водіїв ритму, які можуть знаходитися у різних відділах серця, до адренергічних впливів....