0 %

Застосування β-адреноблокаторів при хронічній серцевій недостатності. Місце бісопрололу

12.02.2019

Стаття у форматі PDF

Серцева недостатність (СН) є одним із прогностично несприятливих наслідків кардіоваскулярних захворювань. П’ятирічне виживання хворих на тяжку застійну СН ​ІV функціонального класу (ФК) за класифікацією NYHA ​не перевищує 50%, при цьому ризик раптової смерті в них у 5 разів вищий, аніж у загальній популяції [2, 6, 12].

Найчастішою причиною розвитку СН можна вважати порушення метаболічних процесів у міокарді, зумовлені різними чинниками, зокрема ішемією, запаленням тощо, які в сукупності призводять до змін структури, регіональної та загальної функції серцевого м’яза, розвитку його діастолічної та систолічної дисфункції й недостатності. Внаслідок цього порушується адекватна перфузія органів і тканин відповідно до пот­реб їхнього метаболізму. Компенсаторна реакція організму полягає в активації симпатоадреналової та ренін-­ангіотензин-альдостеронової систем. На початковому етапі розвитку хронічної СН (ХСН) компенсаторні нейрогуморальні реакції є позитивними – ​сприяють забезпеченню адекватного крово­постачання тканин. Однак їх пролонгована активація чинить дезадаптивну дію – ​збільшує потребу міо­карда в кисні, спричиняє його ремоделювання, виникнення та посилення ішемії, апоптоз і некроз кардіоміо­цитів, активацію запалення, розвиток склерозу та фіброзу, зміни співвідношення між популяціями адренорецепторів, негативно впливає на функцію нирок тощо, призводячи до прогресування СН.

Метою лікування хворих на СН є зниження смертності, зменшення потреби у проведенні стаціонарної терапії, поліпшення клінічного перебігу захворювання та якості життя пацієнтів. Стандартом сучасного фармакологічного лікування СН є застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту – ​іАПФ (або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ у разі непереносимості іАПФ), β-адреноблокаторів, діуретиків, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, інгібіторів If-каналів і додаткове використання інших засобів із менш очевидним позитивним впливом на прогноз [6]. 

Наявна сьогодні доказова база є ґрунтовним свідченням ефективності β-адреноблокаторів у лікуванні ХСН. Ці препарати належать до першої лінії терапії СН, адже сприяють не тільки поліпшенню клінічного перебігу синдрому, а й подовженню життя пацієнтів із ХСН.   

Препарати із групи блокаторів β-адренорецепторів, а саме метопролол, бісопролол, карведилол і небіволол, сприяють істотному підвищенню виживання хворих на СН у тривалій перспективі [12, 29]. Вперше про ефективність застосування β-адреноблокаторів у лікуванні СН повідомили F. Waagstein і співавт. у 1975 р. [30]. З того часу питання поліпшення перебігу та прогнозу ХСН під впливом β-адреноблокаторів стало предметом цілої низки масштабних рандомізованих досліджень, які змінили підходи до ведення таких хворих. Результати досліджень MDC, MERIN-HF, CIBIS ІІ, COPERNICUS, SENIORS продемонстрували ефективність метопрололу, бісопрололу, карведилолу та небівололу в лікуванні пацієнтів із ХСН.

Бісопролол (Конкор®) довів свою здатність покращувати прогноз хворих на СН ІІІ-IV ФК за NYHA із фракцією викиду лівого шлуночка <35% у дослідженні СIBIS ІІ, де під впливом бісопрололу спостерігалося зниження частоти смерті від усіх причин на 32% (рис. 1), раптової смерті – ​на 42%, госпіталізацій – ​на 15%. У зв’язку зі значною перевагою бісопрололу над плацебо щодо вищезгаданих кінцевих точок дослідження було припинено достроково [9].

У ході ще одного масштабного дослідження з бісопрололом СІВІS ІІІ з’ясоване питання тактики лікування хворих на ХСН. Був проведений порівняльний аналіз ефективності двох схем стартової терапії хворих на ХСН: стандартної – ​іАПФ із подальшим додаванням β-адреноблокатора й альтернативної – ​бісопролол із подальшим додаванням іАПФ. Встановлено, що стартове лікування СН бісопрололом не поступається за ефективністю стандартній схемі (початок терапії з еналаприлу), а за наявності супутньої тахікардії, порушень серцевого ритму (зокрема фібриляції передсердь – ​ФП), інфаркту міокарда така стратегія є патогенетично обґрунтованою [33]. Крім того, було виявлене істотне зниження частоти раптової смерті у пацієнтів, які отримували ініціальну терапію бісопрололом (рис. 2).

Принциповий механізм дії β-адреноблокаторів полягає в конкурентному зв’язуванні з β-адренорецепторами, нас­лідком чого є блокада їхньої взаємодії з катехоламінами. Це гетеро­генна група лікарських засобів, серед яких виділяють селективні (впливають переважно на β1-адрено­рецептори, проте при значному збільшенні дози їхня селективність зникає) та неселективні (впливають на обидва підтипи β-адрено­рецепторів – ​β1 і β2); препарати із внутрішньою симпатоміметичною активністю та без неї; блокатори одночасно двох типів адренорецепторів – ​α та β; лікарські засоби з ефектом вивільнення оксиду азоту.

Зважаючи на наслідки збудження β1- і β2-адренорецепторів, кардіоселективність β-адреноблокаторів може мати значення при виборі препарату для лікування ХСН. Кардіо­селективність визначається індексом селективності – ​співвідношенням впливу препарату на β2- та β1-адренорецептори. Так, індекс селективності метопрололу становить 1:20, а бісопрололу – ​1:75 [5, 7]. Експериментальні дослід­ження на ­кролях і щурах свідчать про досить високий індекс селективності небівололу – ​1:48 та 1:55 відповідно [21], проте в дослідженнях із людськими β1- і β2-адренорецепторами було встановлено лише 10-разове переважання його впливу на β1- порівняно з β2-адренорецепторами [22]. Отже, ­з-поміж β-адрено­блокаторів, які рекомендовані для лікування СН, бісопролол характеризується найвищим рівнем кардіоселективності.

Кардіоселективність β-адреноблокаторів має вирішальне значення при їхньому застосуванні у пацієнтів із деякими супутніми захворюваннями. Серед тих, що найчастіше спостерігаються в осіб із СН і певною мірою впливають на її перебіг, важливе місце посідають цукровий діабет – ​ЦД (25,2%), хронічне обструктивне захворювання легень – ​ХОЗЛ (18,9%), хронічна хвороба нирок (13,2%), перенесені транзиторні ішемічні атаки чи інсульт (12,5%) і атеросклеротичне ураження артерій нижніх кінцівок (12,2%) [1].

Селективність до β1-адренорецепторів зумовлює також кращу переносимість β1-адреноблокаторів на противагу неселективним представникам цього класу [3].

Мінімізація негативних ефектів блокади β2-адренорецепторів при застосуванні кардіоселективних β-адреноблокаторів насамперед знижує ризик несприятливого впливу терапії. Нейтральний метаболічний ефект бісопрололу зумовлений відсутністю істотної дії препарату на синтез інсуліну, чутливість до нього тканин і метаболізм глюкози, що продемонстровано в численних дослідженнях. У хворих на ЦД на тлі прийому бісопрололу не спостерігали значних змін умісту в крові глюкози та глікованого гемоглобіну, епізодів гіпоглікемії, не виникало потреби в корекції доз цукро­знижувальних препаратів [4, 15, 32].

Варто зазначити також нейтральність селективних β-адрено­блокаторів, передусім бісопрололу (Конкор®), щодо ліпідного метаболізму: вони не впливають на вміст у крові тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНП) [14]. Проте у хворих на артеріальну гіпертензію метопролол сприяв підвищенню вмісту ТГ у крові на 30% [24], а застосування небівололу супроводжувалося формуванням атерогенних субстанцій ЛПНП [23].

Як зазначалося вище, близько 19% пацієнтів із СН мають супутнє ХОЗЛ. З іншого боку, за даними популяційних ­досліджень, близько половини хворих на ХОЗЛ помирають від серцево-судинних захворювань [25]. Аналіз результатів дослід­жень ARREST і PHАRM вказує на зростання до 15% ризику раптової смерті в пацієнтів із ХОЗЛ. Особливо ­небезпечним із точки зору розвитку серцево-судинних ускладнень вважається період загострення ХОЗЛ [11]. Зіставний аналіз ефектів високоселективного β-адреноблокатора бісопрололу та неселективного β-адреноблокатора з α-адреноблокуючими властивостями карведилолу в пацієнтів із легкою/помірною ХСН і ХОЗЛ показав кращу переносимість і більшу ефективність бісопрололу. Цільову дозу препарату добре переносили 56% осіб у групі бісопрололу та 42% – карведилолу; небажані явища спостерігали в 19 та 42% хворих відповідно. Крім цього, форсований об’єм видиху достовірно збільшився (р=0,046) при застосуванні бісопрололу й не змінився у групі карведилолу [16]. За результатами метааналізу 22 рандомізованих досліджень за участю пацієнтів із легким і середньотяжким перебігом ХОЗЛ, було встановлено, що селективні β-адрено­блокатори, зокрема бісопролол, не погіршують форсований об’єм видиху за секунду; більше того, на тлі їх застосування зберігається позитивний вплив β2-агоністів на динаміку цього показника [28]. В експерименті на моделі мишей із захворюванням дихальних шляхів продемонстровано позитивний ефект β-адреноблокаторів щодо зменшення запального процесу та бронхіальної секреції слизу [19]. F.H. Rutten і спів­авт. схиляються до думки, що застосування β-адреноблокаторів в осіб із ХОЗЛ не тільки безпечне, але й може сприяти зниженню частоти загострень захворювання та збільшенню тривалості життя таких пацієнтів [27].

Орієнтовно 12% хворих на СН мають супутнє атеро­склеротичне захворювання артерій нижніх кінцівок, що традиційно ставить під питання використання у них β-адрено­блокаторів. Утім, як і у випадку із ХОЗЛ, селективні β-адрено­блокатори не протипоказані таким пацієнтам і мають застосовуватися для лікування ХСН. Результати метааналізу 11 контрольованих досліджень показали відсутність негативного впливу селективних β1-адреноблокаторів на клінічні симптоми, зокрема дистанцію ходи, у хворих на ЦД із хронічною ішемією нижніх кінцівок на тлі захворювання периферичних артерій легкого та помірного ступеня вираженості [26].

Близько третини пацієнтів із ХСН мають порушення ритму у вигляді ФП. Варто зазначити, що в більшості випадків ідеться про постійну форму ФП, при якій для конт­ролю частоти серцевих скорочень найчастіше використовують β-адреноблокатори. Пряме порівняльне дослідження ефективності карведилолу та бісопрололу в осіб із тяжкою застійною СН (ІІІ-IV ФК за NYHA) дало відповідь на запитання щодо вибору β-адреноблокатора в пацієнтів із СН і супутньою ФП. Згідно з його результатами, бісопролол був ефективнішим за карведилол в осіб із ФП, про що свідчать істотніше зниження частоти серцевих скорочень і концентрації мозкового натрійуретичного пептиду, а також більша кількість випадків відновленого синусового ритму на тлі лікування бісопрололом – ​48% порівняно з карведило­лом – ​16% (р=0,03) [17].

Отже, вибір на користь певного β-адреноблокатора має ґрунтуватися на комплексній оцінці стану пацієнта – ​потрібно враховувати не тільки основну патологію, а й супутні стани та захворювання. Так, за наявності у хворого на СН ХОЗЛ, атеросклеротичного ураження артерій нижніх кінцівок, ЦД, ФП вибір на користь кардіо­селективного β-адреноблокатора бісопрололу забезпечить високу ефективність лікування та сприятиме поліпшенню його переносимості.

Список літератури знаходиться в редакції.

UA-CONC-PUB-112018-008

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (60) листопад 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

13.09.2019 Кардіологія Діагностика та лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії

Цей документ складено відповідно до настанов Європейського товариства кардіологів (ESC), присвячених питанням терапії тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Чинність багатьох положень цих настанов не втратила дійсності чи навіть отримала додаткове підтвердження, однак нові дані розширили й певним чином змінили наші знання, що стосуються оптимальної діагностики, оцінки та лікування пацієнтів із ТЕЛА....

13.09.2019 Кардіологія Клинический случай ведения пациента с тромбоэмболией легочной артерии: акцент на антикоагулянтную терапию

В последнее время произошли существенные изменения в ведении пациентов с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ). Как и прежде, антикоагулянтная терапия (АКТ) является основой лечения пациентов, однако на смену классическому варфарину пришли новые оральные антикоагулянты (НОАК), которые позволили повысить безопасность терапии, а также существенно упростили ее проведение в амбулаторных условиях. ...

13.09.2019 Кардіологія Применение комбинации левосимендана и добутамина у больной с критическими проявлениями острой декомпенсированной сердечной недостаточности

Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН) – это симптомокомплекс, возникающий при нарушении насосной функции сердца: снижении сердечного выброса (СВ), недостаточной перфузии тканей, повышенном давлении в легочных капиллярах, застое в тканях. Наиболее частой причиной (60-70%) ОДСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1, 2]. ...

13.09.2019 Кардіологія Клинический случай ведения пациента с тромбоэмболией легочной артерии промежуточно-высокого риска

Пациент А., 55 лет, доставлен в отдел реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардио­логии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины (г. Киев) каретой скорой медицинской помощи с диагнозом «ишемическая болезнь сердца: острый коронарный синдром (ОКС) без элевации сегмента ST». На момент поступления предъявлял жалобы на боли за грудиной давящего характера, умеренную одышку. ...