0 %

Метформин: негликемические эффекты и потенциал для расширения показаний

13.02.2019

Метформин является наиболее часто назначаемым лекарственным средством при сахарном диабете (СД) 2 типа в силу очевидных эффектов этого препарата в снижении сердечно-сосудистого риска. Масштабное британское проспективное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) доказало, что метформин достоверно снижает риск развития инфаркта миокарда (ИМ), а более поздние исследования продемонстрировали связь между использованием метформина и снижением риска развития инсульта, мерцательной аритмии и смертности от всех причин.

Механизмы, объясняющие эти преимущества, пока до конца не выяснены и могут включать уменьшение энергетических затрат организма (с сопутствующей потерей веса), улучшение липидного профиля и снижение артериального давления (АД). При этом обзор научной литературы показывает, что метформин снижает только повышенное АД и нейтрален по отношению к нормальному. Препарат, по-видимому, безопасен для пациентов с хронической болезнью почек 3-й стадии (ХБП‑3). Более того, есть данные, что пациенты с ХБП‑3 и повышенным сердечно-сосудистым риском выигрывают от терапии метформином. Следует отметить, что риск развития лактоацидоза является весьма отдаленным, поэтому его можно избежать путем измерения уровня метформина в плазме и более частого мониторинга почечной функции у больных ХБП‑3, которые получают этот препарат. Наконец, есть доказательства того, что метформин безопасен для пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Более того, терапия метформином ассоциируется с уменьшением числа новых эпизодов и смертности от СН.

Метформин и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

За последние 10 лет бигуанид метформин стал препаратом первой линии терапии СД 2 типа: Американская диабетическая ассоциация (АDА), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) и Американская ассоциация клинических эндокринологв (AACE) одобрили метформин в своих гайдлайнах [1, 2].

Основным аргументом доминирования (и первенства в настоящее время) метформина в терапии СД 2 типа является доказанное снижение риска ССЗ [3], основанное главным образом на результатах исследования UKPDS [4, 5]. Учитывая то, что у большинства пациентов с диабетом в конечном итоге возникает сердечно-сосудистое событие [6], метформин сильно снижает этот риск, в то время как инсулинотерапия или применение препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) оказывает меньшее влияние на риск развития ИМ [7].

Проспективное обсервационное исследование с участием почти 20 тыс пациентов с СД 2 типа и атеросклерозом показало, что применение метформина ассоциировалось со снижением смертности от всех причин на 24% по сравнению с пациентами, не получавшими этот препарат [8]. Кроме того, ретроспективное когортное исследование с участием более чем 250 тыс участников с СД 2 типа продемонстрировало, что частота комбинированной конечной точки смерти или госпитализации в результате ИМ или инсульта у пациентов, принимавших метформин, была на 40% ниже, чем у тех, кто получал ПСМ [9].

Недавнее ретроспективное исследование с участием почти 15 тыс ­пациентов с СД 2 типа показало, что риск инсульта в течение 4-летнего периода был на 60% ниже у тех, кто принимал метформин, по сравнению с теми, кто не принимал [10]. В другом ретроспективном 13-летнем исследовании с участием более чем 600 тыс пациентов выяснилось, что прием метформина снижает риск фибрилляции предсердий на 20% [11]. Наряду с этим было показано, что добавление инсулина при терапии метформином увеличивает риск сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [12].

Исследования, проведенные на животных, демонстрируют уменьшение размера очага инфаркта у грызунов без диабета, получавших метформин незадолго до или во время реперфузии [14, 15]. Этот эффект опосредован активацией АМФ-киназы (АМФК) и киназы, спасающей от реперфузионного поражения миокарда (Reperfusion Injury Salvage Kinase, RISK). Однако сопоставимый эффект метформина у людей пока не был продемонстрирован [16].

Постоянная терапия метформином также оказывает благоприятное влияние на липидный профиль. В ряде исследований [17-20] было доказано снижение общего холестерина и триглицеридов (ТГ), в некоторых случаях сопровождаемое повышением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [21-23] на фоне терапии метформином. Кроме того, описано благоприятное воздействие препарата на уровень ЛПВП и размер частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у людей без диабета [24]. В масштабном ретроспективном исследовании с участием почти 18 тыс пациентов с СД 2 типа, получавших метформин, уровень ТГ оказался значительно ниже, а уровень ЛПВП – ​значительно выше, чем у пациентов, получавших ПСМ [25].

Также было показано улучшение функции эндотелия на фоне терапии метформином, которое, возможно, опосредовано активацией АМФК и потенцированием действия инсулина [27]. Другие исследования [18] продемонстрировали уменьшение числа тромботических осложнений, часто сопровождающих диабет; данный эффект метформина, по-видимому, связан со снижением уровня фибриногена, активацией PAI‑1 и угнетением воспаления [28].

Влияние на энергетический баланс

Примечательно, что вначале применение метформина вызывает скромную потерю веса [4], но при постоянном приеме препарат снижает вес более значимо [5]. Возможно, это явление объясняется снижением всасывания всей принимаемой пищи и/или повышенным расходом энергии, однако в действительности некоторые авторы предполагают, что метформин уменьшает всасывание углеводов [29, 30]. Хотя тщательные исследования на людях не подтвердили данный факт, метформин, тем не менее, может задерживать всасывание углеводов [31]. Потеря веса, вызванная этим ­препаратом, вероятно, связана с возрастанием чувства насыщения; в одном из исследований терапия метформином показала снижение суточного потребления пищи на 250-300 ккал [32]. Абсолютная потеря веса на фоне приема метформина невелика отчасти потому, что снижение потребления энергии при СД 2 типа приводит к улучшению гликемического контроля, который, в свою очередь, оказывает антиглюкозурический эффект и также приводит к снижению энергетических расходов. Комбинация этих двух эффектов замедляет потерю веса и даже может привести к его увеличению [32].

В проспективном обсервационном исследовании с участием почти 5 тыс пациентов с СД 2 типа индуцированная потеря веса ассоциировалась со снижением смертности от ССЗ на 28% [33]. Пока не известно, связано ли улучшение сердечно-сосудистых исходов у людей, принимающих метформин, со скромной потерей веса или оно обусловлено прямым действием препарата, однако известно, что инсулинотерапия обычно вызывает увеличение веса [32].

Влияние на артериальное давление

Обычно из обзоров литературы следует вывод о том, что метформин не влияет на АД [26, 30]. Так, в исследовании Программы по профилактике диабета, в котором 70% пациентов имели нормотонию, метформин не оказывал заметного влияния на АД или увеличение частоты новых случаев гипертонии по сравнению с плацебо [34]. Поэтому логично было бы разделить и ­проанализировать ­исследования, участники которых имели нормальное АД и в группах с гипертонией. Мы включили в анализ только те исследования, в которых было указано базовое АД в популяции, и подробно рассмотрели 13 исследований, соответствующих этим критериям [18, 19, 21, 22, 35-43]. Поскольку во многих исследованиях не указывалось, была ли у пациентов изначальная гипертония, мы рассчитали среднее АД для всех исследований с помощью онлайн-калькулятора (http://www.physiologyweb.com/calculators./mean_arterial_pressure_calculator.html), а затем разделили исследования на две группы: нормальное АД (<107 мм рт. ст.) и повышенное АД (≥107 мм рт. ст.). Результаты показаны в таблице 1.

Хотя критерии разделения на группы АД являются произвольными, в отношении систолического, диастолического и среднего АД существует четкое разделение. В группе пациентов с нормальным АД в 7 исследованиях изучаемый эффект метформина не наблюдался, в то время как препарат снижал АД в 4 из 6 исследований у пациентов с гипертонией. Из двух исследований в группе с повышенным АД и отрицательными результатами в одном [43] метформин назначался в дозе 500 мг/сут, а в другом показатель среднего АД был самым низким [42]. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что метформин снижает повышенное АД и не влияет на нормальное. Кроме того, в ретроспективном сравнительном когортном исследовании с участием около 3500 пациентов с СД 2 типа было показано, что группа, получавшая метформин, имела более низкое АД по сравнению с группой, получавшей ПСМ [45]. Аналогичные результаты были получены в проспективных исследованиях, сравнивающих влияние метформина и глибурида на АД у пациентов с СД 2 типа, как с нормотонией [23], так и с гипертонией [46]. Суммарно все эти данные указывают на то, что метформин может снижать АД у лиц с гипертонией, но большинство доказательств показывает, что этого не происходит у людей с нормальным АД.

Механизм снижения АД в популяции с артериальной гипертензией может заключаться в уменьшении активности симпатической нервной системы. В одном исследовании было показано значительное снижение плазменных уровней норадреналина в ответ на терапию метформином [22]. В другом сравнительном плацебо-контролируемом исследовании метформин в суточной дозе 1700 мг в течение 4 мес назначали 120 пациентам с СД 2 типа и нормотонией, которые показали значительное увеличение вариабельности интервала R-R, что свидетельствует о снижении тонуса симпатической нервной системы [47].

Применение у пациентов с болезнями почек

Практически 100% метформина, всасываемого из желудочно-кишечного тракта, выводится с мочой в неизмененном виде [49]. И хотя при СД 2 типа, который связан с высоким риском развития ССЗ [50], часто встречается ХБП, нарушение почечной функции может ограничивать использование метформина. Обновленные руководства AACE/ACE не рекомендуют назначать препарат при СКФ≤45 мл/мин/1,73 м2 [2]. Широко распространенное мнение о том, что метформин не используют при снижении почечной функции [53], в значительной степени основано на опасениях по поводу развития лактоацидоза, вызванного применением фенформина [52, 54, 55]. Следует отметить, что лактоацидоз встречается и у пациентов, принимающих метформин, и сопровождается гипоксией (лактоацидоз типа А), однако не в большинстве случаев [56]. В литературе описаны редкие случаи развития «нормоксического» лактоацидоза типа В, включая передозировку метформина [52]. Однако в больших популяциях пациентов (≥100 000 пациенто-лет), принимающих метформин, доказательств повышенного риска лактоацидоза получено не было [55, 57, 58].

В отличие от ситуации с фенформином, объяснение крайней редкости возникновения лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, заключается в различиях химического состава этих двух соединений. Фенформин является липофильным веществом, которое активно связывается с митохондриальными мембранами и гидроксилируется в печени, тогда как метформин является гидрофильным, с митохондриями активно не связывается и в тканях не метаболизируется [49]. Таким образом, существует серьезное обоснование для расширения применения метформина у некоторых пациентов с ХБП‑3 [52, 55, 59, 60]. Кроме того, пациенты с высоким риском ССЗ получают дополнительные преимущества на фоне терапии метформином, так же как и пациенты с ­нормальной функцией почек [50]. Так, в шведском исследовании метформин хорошо переносился пациентами с ХБП‑3 и его применение ассоциировалось с более низкой (на 13%) смертностью от всех причин в данной группе [54].

Также установлено, что использование метформина связано с достоверно меньшим риском снижения функции почек по сравнению с ПСМ [61]. На необходимость расширения применения метформина у пациентов с ХБП‑3 указывают и ADA/EASD [59].

Следует также подчеркнуть, что безо­пасность препарата была подтверждена в крупных исследованиях [55, 57, 58]. Однако необходимо учитывать потенциальную возможность развития лактоацидоза типа В у пациентов. При использовании метформина в терапевтических дозах у пациентов с нормальной функцией почек и у больных ХБП уровень препарата в плазме должен поддерживаться ниже 3,0 мг/л [52, 62-64], в среднем <1,0 мг/л (табл. 2).

Лабораторный мониторинг уровня метформина в плазме позволяет безопасно использовать этот препарат у пациентов с ХБП‑3 [52, 55]. У отдельных пациентов (СКФ 30-44 мл/ мин/1,73 м2) дополнительную безопасность применения метформина можно обеспечить путем мониторинга его минимальных уровней в плазме. В рутинной практике избирательный подход к клинически доступному мониторингу метформина в плазме с возможностью корректировки дозы препарата позволил бы увереннее назначать его пациентам с ХБП‑3. Следует также заметить, что в первые часы острого повреждения почек уровень креатинина сыворотки может не отражать СКФ, поэтому у отдельных пациентов (СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м2) необходимо более тщательно проводить мониторинг почечной функции (например, ежеквартально измерять уровни креатинина).

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Распространенность СН (как и СД 2 типа) увеличивается с возрастом. Вероятность развития СН у пациентов с диабетом гораздо выше, чем у людей без него: 30,9 и 12,4 на 1000 человеко-лет, ОР=25 [52, 55].

В ряде исследований по изучению возможной взаимосвязи между использованием сахароснижающих препаратов и риском развития СН было показано, что начало инсулинотерапии ассоциировалось с удвоением риска новых эпизодов СН [68], а очевидный риск СН при использовании тиазолидиндионов связан с задержкой натрия [69]. Что касается метформина, то в начале его использования в США в аннотации в качестве противопоказания также была отмечена СН [70]. Однако при этом метформин часто использовался у пациентов с СН [71]. По мере получения новых данных о безопасности применения препарата у таких пациентов FDA впоследствии отозвала противопоказания [71]. ­Дальнейшие исследования по изучению взаимосвязи между терапией метформином и сердечно-сосудистыми исходами показали снижение новых эпизодов СН у пациентов с СД 2 типа [73, 74]. Учитывая, что у пациентов, получавших метформин, АД оказалось ниже, чем у пациентов, принимавших ПСМ [23, 45, 46], смертность от СН в первой группе также снижалась [75]. Когортное исследование более чем 15 тыс пациентов с диабетом, получавших метформин, показало снижение смертности от СН почти на треть по сравнению с людьми, которые этот препарат не принимали [71]. Подобные результаты продемонстрировало и недавнее проспективное обсервационное исследование с участием почти 20 тыс человек с СД 2 типа [8].

Как упоминалось выше, метформин вызывает снижение потребления пищи на 250-300 ккал/день [32]. При этом даже небольшая потеря веса, достижимая и при модификации образа жизни, оказывает благоприятное влияние на фракцию выброса и функциональный класс у пациентов с СН [79]. Потеря веса снижает потребность миокарда в кислороде (mVO2) по тому же механизму, который объясняет его увеличение с повышением ИМТ [80]. При этом спонтанная потеря веса является прогностически неблагоприятной в терминальной стадии СН [76]. Терапия метформином уменьшает перекисное окисление свободных жирных кислот [48], что приводит к снижению mVO2 и оказывает благоприятное влияние на фракцию выброса и функциональный класс у пациентов с СН [79].

Установлено, что у пациентов с СН наблюдается повышенная симпатическая активность [84]. Терапия метформином у пациентов с СД 2 типа и ожирением приводит к увеличению вариабельности сердечного ритма, что свидетельствует о снижении симпатического тонуса [47]. Кроме того, метформин снижает концентрацию норадреналина в плазме [22], которая увеличивается с приемом пищи и уменьшается с потерей веса [87]. Метформин также снижает постпрандиальную концентрацию инсулина [17], который, как известно, активирует симпатическую нервную систему [88]. Таким образом, благоприятное влияние метформина на СН, возможно, достигается путем снижения симпатической активности и потери веса в комбинации.

Механизмы действия

Метформин резко снижает гликемию, подавляя глюконеогенез в печени посредством ингибирования митохондриального комплекса дыхательной цепи, что приводит к активации пути АМФК-FOX03, снижению перекисного окисления жирных кислот и уменьшению синтеза активных форм кислорода [89, 90]. В результате улучшаются биодоступность оксида азота, функция эндотелия и сосудистый кровоток [91]. При постоянном использовании препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину [52].

Существуют и другие эффекты, которые являются более важными в обеспечении очевидных долгосрочных преимуществ использования метформина. Хотя препарат, который всасывается в кровоток, оказывает существенное влияние на метаболизм глюкозы, это не объясняет потерю веса на фоне терапии метформином. Так, было установлено, что более половины перорального метформина не попадает в кровоток [49], а доставляется в терминальный отдел подвздошной кишки, где может вызвать нарушения всасывания желчных ­кислот [93]. При этом мальабсорбированные желчные кислоты обладают свойством стимулировать высвобождение инкретинов в L-клетках, во множестве присутствующих в тонкой кишке. В результате задерживается опорожнение желудка, что в конечном итоге вызывает ощущение сытости [52, 93]. Этими эффектами также может объясняться снижение энергетических затрат на фоне терапии метформином [32].

Большой интерес представляет и влияние метформина на постпрандиальную гликемию, которое может быть связано с инкретин-опосредованным действием на моторику желудочно-кишечного тракта, вызывающим задержку всасывания углеводов [52, 93, 94].

Клиническое применение

В США чаще всего метформин назначают дважды в день, при этом максимальная эффективная суточная доза составляет 2000 мг [95]. Однако эта рекомендация относится к гликемическому действию препарата; по отношению к воздействию на сердечно-сосудистые исходы эффективная суточная доза не определена. В единственном проспективном рандомизированном исследовании, продемонстрировавшем явную пользу метформина для сердечно-­сосудистой системы, препарат назначался в суточной дозе 2550 мг, разделенной на 3 приема [4].

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с метформином, являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно диарея. Этот симптом встречается у приблизительно 30% пациентов, принимающих метформин [96]. Как правило, желудочно-кишечные расстройства носят легкий характер и быстро проходят; тяжелая диарея возникает вследствие неправильного дозирования (высокая начальная доза) или применения препарата натощак. Также установлено, что около 5% пациентов не переносят метформин из-за развития у них побочных эффектов [97]. Дефицит витамина В12 биохимически определяется у приблизительно 6% пациентов [98], однако его клиническая значимость не выявлена [99].

Выводы

Метформин заслуженно занимает доминирующую позицию в терапии СД 2 типа вследствие сильного благоприятного воздействия на сердечно-­сосудистый риск.

Механизмы, ответственные за это преимущество, пока не ясны и включают улучшение липидного профиля и снижение повышенного АД. Данные эффекты могут быть частично связаны с уменьшением потребления энергии и умеренной потерей веса.

Метформин, по-видимому, безопасен для применения у пациентов с ХБП‑3, поэтому рекомендации по расширению его использования у этой группы являются оправданными. Мониторинг уровня метформина в плазме наряду с более частым мониторингом почечной функции необходим для некоторых категорий пациентов и позволяет безо­пасно корректировать дозу препарата.

Для пациентов с СН метформин не только безопасен, но и оказывает благоприятное влияние на сердечную функцию.

A. Anabtawi, MD; J.M. Miles, MD.
Адаптированный перевод 
DOI:10.4158/EP151145.RAR © 2016 AACE.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Наталия Позднякова

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (44) грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

21.03.2019 Ендокринологія Прегабалин – международный стандарт терапии диабетической периферической нейропатии

Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) представляет собой одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД) 1 и 2 типа: по данным разных источников, этой патологией страдает 30-40% больных СД (Iqbal Z. et al., 2018; Azmi S. et al., 2019). Принимая во внимание последние статистические данные о прогрессивном росте распространенности СД во всем мире, эксперты ожидают увеличения количества пациентов с ДПН (Iqbal Z. et al., 2018)....

21.03.2019 Ендокринологія Комплексна оцінка стану пацієнта з урахуванням коморбідної патології: стандарти медичної допомоги при цукровому діабеті (ADA, 2018)

Американська асоціація діабету (ADA) регулярно видає документ під назвою «Стандарти медичної допомоги при діабеті», який складається з поточних клінічних рекомендацій. Цей протокол сприяє покращенню різноманітних компонентів медичної допомоги пацієнтам із цукровим діабетом (ЦД), встановленню цілей лікування та методів визначення його якості. Мультидисциплінарний комітет експертів поновлює ці стандарти щороку або навіть частіше....

21.03.2019 Ендокринологія Комплексна терапія цукрового діабету 2 типу та метаболічного синдрому: роль і місце Краталу

Цукровий діабет (ЦД) – тяжке інвалідизуюче захворювання, поширеність якого прогресивно збільшується у всьому світі. Згідно з даними, наведеними в Атласі діабету IDF (2017), на ЦД у 2017 р. страждали 424,9 млн осіб, при цьому, відповідно до прогнозів експертів Міжнародної діабетичної федерації, до 2045 р. кількість хворих збільшиться майже на 50% та буде становити 628,6 млн. ...

21.03.2019 Ендокринологія Взаємозв’язок патології щитоподібної залози та цукрового діабету

Усім хворим на ЦД рекомендовано проводити щорічний моніторинг тиреоїдного статусу з метою своєчасного виявлення та лікування патології ЩЗ. Для своєчасної діагностики патології ЩЗ в осіб з ознаками метаболічного синдрому також слід здійснювати щорічне обстеження (ультразвукова діагностика ЩЗ, визначення вмісту ТТГ у крові)....