Целевые специфические антидоты для новых оральных антикоагулянтов

16.02.2019

В современной практической медицине антикоагулянтная терапия играет важную роль в лечении и профилактике тромбоэмболических осложнений, которые включают в себя тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочных артерий.

Еще совсем недавно лидирующую позицию среди пероральных антикоагулянтов занимал антагонист витамина К лекарственный препарат (ЛП) варфарин. Хотя эффективность варфарина доказана в многочисленных международных исследованиях, тем не менее особенности фармакокинетики и фармакодинамики этого ЛП очень существенно осложняют его практическое применение [1, 2]. За последние 10 лет на фармацевтическом рынке появились новые пероральные антикоагулянты (НОАК), представляющие собой ингибиторы фактора IIa (дабигатран этексилат) и фактора Xа (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) (рис. 1.).

Безопасность применения НОАК во многом определяется наличием антидотов, способных быстро и эффективно устранить возникшие геморрагические осложнения. К тому же одним из требований Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) при регистрации новых препаратов с антикоагулянтным действием является существование антидота. Это положение стало дополнительным стимулом у компаний – производителей НОАК разработать и внедрить в практику антидоты для этих лекарственных препаратов.

I. Идаруцизумаб

НОАК дабигатран этексилат

Дабигатран является первым прямым антикоагулянтом, одобренным FDA в 2008 г. на основе исследования Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY), в котором дабигатран сравнивали с варфарином [3]. Механизм действия дабигатрана заключается в конкурентном связывании с активным центром тромбина, что предотвращает переход растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин. Дабигатран способен ингибировать как свободный тромбин, так и связанный с фибриновым сгустком. Биодоступность после его перорального введения составляет 6-7% и не зависит от дозы пролекарства дабигатрана этексилата [4]. В некоторых исследованиях продемонстрировано, что концентрация дабигатарана в плазме увеличивается дозозависимым образом. Пиковая концентрация (Cmax) достигается через 1,5-2 ч после введения, среднее время полужизни составляет 12-14 ч, до 80% выводится через почки [5, 6]. В зависимости от ­клинического диа­гноза рекомендуемая доза дабигатрана этексилата может составлять 150, 220 или 300 мг/сут.

Идаруцизумаб – антидот для дабигатрана

Идаруцизумаб представляет собой Fab (участок связывания антигена, fragment antigen binding) гуманизированных моноклональных антител, обладающий очень высокой аффинностью к дабигатрану, нейтрализует его антикоагулянтный эффект и не влияет на кас­кад коагуляции. В 2015 г. идаруцизумаб был представлен в соответствии со схемой ускоренной регистрации в FDA и Европейском агентстве лекарственных средств (EMA) для применения у пациентов, которым требуется срочное купирование действия дабигатрана, и получил одобрение FDA 16 октября 2015 г. [7].

Получение идаруцизумаба

Первым шагом в создании идаруцизумаба является иммунизация мышей гаптенами, полученными из дабигатрана, которые связаны с белками-носителями для выработки антител против дабигатрана [8]. После этого последовательности мышиного белка заменяются последовательностями человека сначала в константной области, в результате чего образуется химерный Fab, а затем в вариабельной области (гуманизированный Fab) посредством специальной технологии (рис. 2). Затем дабигатрансвязывающие гуманизированные Fab экспрессируют в клеточные линии млекопитающих с использованием рекомбинантной ДНК (клетки яичника китайского хомячка). Применение гуманизированных Fab вместо интактных антител приводит к их более короткому периоду полужизни и уменьшению побочных иммунологических реакций.

Механизм действия идаруцизумаба

Идаруцизумаб связывает дабигатран с аффинностью в 350 раз выше, чем дабигатран связывается с тромбином (значения аффинности связывания [KD] (соответственно 2 пмоль/л и 0,7 нмоль/л) (рис. 3). Антидот связывает свободный и связанный с тромбином дабигатран, а также активные метаболиты дабигатрана, которыми являются ацилглюкорониды с образованием стехиометрических комплексов в соотношении 1:1 [9]. Как только произошло образование комплексов, антикоагулянтное действие дабигатрана нейтрализуется. Идаруцизумаб не связывается с факторами свертывания и не влияет на функцию тромбоцитов [10, 11]. Непосредственно антидот и его комплексы выводятся через почки. У пациентов с сохраненной функцией почек время полужизни идаруцизумаба после внутривенного введения составляет 45 минут (увеличивается у пациентов с нарушенной функцией почек).

Лекарственный препарат идаруцизумаб доступен в виде готового к использованию раствора в упаковке, сожержащей 2 стеклянных флакона по 50 мл каждый с 2,5 г идаруцизумаба в каждом флаконе. Идаруцизумаб вводят внутривенно в виде 2 последовательных инфузий в течение 5-10 минут каждая или в виде 2 последовательных болюсных инъекций.

Показанием к применению идаруцизумаба является необходимость быстрой отмены антикоагулянтного эффекта в следующих случаях:

  • для проведения неотложной хирургической операции / экстренных манипуляций;
  • при возникновении угрозы жизни или при неконтролированном кровотечении.

Следует рассмотреть целесообразность приема второй дозы 5 г идаруцизумаба в таких ситуациях:

  1. Рецидив клинически значимого кровотечения вместе с пролонгированным временем свертывания.
  2. Если возможный рецидив кровотечения представляет угрозу для жизни и наблюдается пролонгированное время свертывания.
  3. Пациент нуждается в проведении втрой неотложной хирургической операции / экстренной манипуляции и имеет пролонгированное время свертывания.

Соответствующими параметрами коагуляции при введении идаруцизумаба являются:

  • АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время);
  • dТВ (тромбиновое время с разведением);
  • ECT (экариновое время).

Пример изменения экаринового времени от базовой линии в группе здоровых добровольцев представлен на рис. 4.

II. Андексанет альфа

НОАК ривароксабан

Ривароксабан является НОАК, одобренным FDA в 2008 г. по результатам клинического исследования ROCKET AF [12]. Ривароксабан представляет собой производное оксазолидинона и является селективным прямым ингибитором фактора Xa (обладает селективностью в 1000 раз больше для фактора Xa, чем для других сериновых протеаз), который способен связываться конкурентно и обратимо как со свободным фактором Ха, так и фактором Ха, связанным с протромбиназным комплексом [13, 14]. Активированный фактор Xa играет важную роль в каскаде коагуляции, так как он объединяет внутренние и внешние пути коагуляции и влияет на скорость образования тромбина. Ривароксабан быстро абсорбируется, обладает высокой биодоступностью (60-80%) и достигает пика концентрации в плазме примерно через 2,5-4 ч после перорального приема [15]. Примерно 30% ривароксабана эксретируется с мочой. Метаболизм этого ЛП происходит при участии изофермента CYP 3A4 [16]. Период полужизни ривароксабана составляет около 5-9 ч у пациентов с нормальной функцией почек и печени [17]. Более высокий уровень ривароксабана может определяться у пациентов с ­нарушением почечной и печеночной функций, т.  к. одна треть препарата выводится почками и около двух третей метаболизируется в печени.

Андексанет альфа – антидот для ривароксабана и апиксабана

Андексанет альфа представляет собой рекомбинантный модифицированный человеческий фактор Xa. Андексанет альфа утвежден FDA в мае 2018 г. и предназначен для пациентов, получающих ривароксабан или апиксабан для отмены антикоагуляционного эффекта из-за опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения. Андексанет альфа – это молекула, которая высокоаффинно связывает прямые ингибиторы фактора Xa и дозозависимо блокирует их действие [18].

Основные замены в модифицированном факторе Xa (рис. 5):

1. В положении 419 каталитического центра аминокислота серин заменена на аланин. В связи с этим молекула теряет каталитическую активность при расщеплении протромбина.

2. Удален участок, содержащий GLA-домены. Без этого домена модифицированный фактор Xa не может связываться с мембраной, встраиваться в протромбиновый комплекс и оказывать прокоагулянтное действие.

3. Белок модифицирован для снижения иммуногенности.

В серии экспериментов in vitro и in vivo было показано, что андексанет альфа быстро и дозозависимо инактивирует ингибиторы фактора Xa, что было подтверждено коагулогическими тестами [19-21].

Дозирование андексанета альфа

Существует два режима дозирования. Введение андексанета альфа в виде внутривенного (IV) болюса со скоростью 30 мг/мин с последующей непрерывной инфузией в течение 120 мин (табл. 1).

Рекомендуемое дозирование андексанета альфа на основе специфичности, дозы и времени после введения последней дозы ингибитора фактора Xa представлено в таблице 2.

III. Цирапарантаг

Цирапарантаг – небольшая водорастворимая молекула с молекулярной массой 512 Da, которая изначально была синтезирована в качестве антидота к гепарину. Связывается с нефракционированными, низкомолекулярными гепаринами и пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан [22-24]. Цирапарантаг инактивирует антикоагулянты посредством нековалентного связывания водорода, который блокирует связь с целевыми сайтами факторов IIa, Xa и гепаринов (рис. 6).

Антидот не связывается с белками плазмы, в том числе с альбумином. Кроме того, было показано, что препарат не взаимодействует с основными сердечно-сосудистыми, противоэпилептическими и обезболивающими лекарственными препаратами. Сейчас заканчивается III фаза клинических испытаний цирапарантага [25].

Заключение

На сегодняшний день НОАК заняли определенное место в клинической практике в качестве лекарственных препаратов для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Безопасность применения НОАК определяется наличием антидотов, способных быстро и эффективно устранять возникающие геморрагические осложнения. Утвержденными FDA антидотами являются идаруцизумаб для дабигатрана (зарегистрирован в Украине) и андексанет альфа для ривароксабана или апиксабана. Лекарственный препарат цирапарантаг (REP977) как инактиватор антикоагулянтов для факторов IIa, Xa и гепаринов находится в стадии клинических исследований.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (442), листопад 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

30.05.2020 Терапія та сімейна медицина Належний догляд за контактними лінзами – запорука безпечного та комфортного користування

Очі – один із можливих шляхів передачі вірусів, зокрема нового коронавірусу SARS-CoV‑2 – збудника COVID‑19. Варто зазначити, що звичайні окуляри не можуть захистити власника від інфікування вірусом. Натомість контактні лінзи (КЛ) можна безпечно носити, не ризикуючи заразитися коронавірусом, якщо дотримуватися рекомендацій із їх користування. Ці рекомендації включають ретельне миття рук із милом перед кожним одяганням і зняттям КЛ, а також належний догляд за ними. Сучасні розчини для догляду за КЛ забезпечують адекватну дезінфекцію, мінімізують ризик інфекційних ускладнень і підтримують комфорт під час носіння лінз. Подаємо основні моменти щодо користування КЛ і догляду за ними у форматі «запитання – відповідь»....

30.05.2020 Терапія та сімейна медицина Офтальмоонкология – зона особого внимания

Проблема своевременной диагностики и лечения онкологических заболеваний является одной из самых важных в современной медицине. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире за последние 25 лет частота онкологической заболеваемости увеличилась на 40% среди мужчин и на 23% – ​среди женщин. Успешное решение задач онкологии зависит главным образом от трех основополагающих факторов: во‑первых, oт своевременного обращения пациента к специалисту-онкологу; во‑вторых, от правильного полного диагностического обследования; в‑третьих, от максимально радикального лечения....

30.05.2020 Терапія та сімейна медицина Сучасні протиглаукомні препарати: травопрост, дорзоламід і тимолол

Медикаментозна корекція глаукоми, котра є основною причиною необоротної сліпоти у світі, залишається одним з актуальних питань офтальмології. У низці випадків ефективне зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) здатне відстрочити оперативне втручання, а іноді є обов’язковим і після його виконання. Міжнародні товариства вважають фармакотерапію першим кроком у боротьбі з глаукомою....

30.05.2020 Терапія та сімейна медицина Американська академія офтальмологів: важлива інформація для офтальмологів під час пандемії

Американська академія офтальмологів надає важливу та конкретну інформацію, корисну для спеціалістів галузі офтальмології, щодо нового коронавірусу SARS-CoV‑2, який є особливо небезпечним і може призвести до тяжкого захворювання дихальних шляхів – ​COVID‑19....