Раціональна антибактеріальна терапія: останній шанс або новий стандарт?

За матеріалами I Міжнародного конгресу «Раціональне використання антибіотиків у сучасному світі. Antibiotic resistance STOP!», 15-16 листопада, м. Київ

З винайденням антибіотиків людство дало серйозну відсіч «наступу» бактеріальних інфекцій, і в медицині практично виокремилися періоди «до» та «після». Проте сьогодні через неправильне використання цих препаратів лікарі дедалі частіше стикаються з полірезистентними штамами бактерій, які спричиняють тяжкі інфекційні захворювання. Метою конгресу було підсумувати наукові надбання в галузі антибактеріальної терапії, мікробіології та передати ці знання всім учасникам.

Першим із доповіддю «Роль безперервного професійного розвитку в покращенні якості надання медичної допомоги пацієнтам» виступив керівник проекту «Європейський форум без­перервної медичної освіти» Юджин Позняк (м. Манчестер, Велика Британія).

– Поняття безперервної медичної освіти тісно пов’язане з поняттям безперервного професійного розвитку. Навчання в медичному університеті займає близько 6-8 років, далі – післядипломна освіта, здобувши яку лікар стає спеціалістом. Потім настає період безперервної медичної освіти, що триває до виходу спеціаліста на пенсію. За підрахунками, близько 60% знань лікар набуває в університеті, 30% – під час післядипломного навчання та 10% – завдяки без­перервній медичній освіті. Остання покликана залучати спеціалістів до спілкування та обміну знань і розроблена передусім для того, щоб лікар прагнув збагачувати свої фахові знання, ознайомлюватися з новітніми підходами до лікування та технологіями.

Безперервна медична освіта не є маркетинговим проектом. Докладніше про цю платформу для лікарів можна дізнатися на профільному сайті Акредитаційної ради безперервної медичної освіти (www.accme.org).

Роль Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) ім. П. Л. Шупика в реалізації державної політики боротьби з антибіотикорезистентністю в Україні у своєму докладі розглянув проректор із науково-­педагогічної роботи НМАПО ім. П. Л. Шупика, доктор медичних наук, професор кафедри управління охороною здоров’я Олександр Костянтинович Толстанов (м. Київ).

– Попри зусилля систем охорони здоров’я багатьох країн, поширеність антибіотикорезистентності залишається однією з найгостріших питань у всьому світі. У деяких країнах її навіть розглядають як загрозу націо­нальній безпеці, що не дивно, адже, за статистикою, кількість випадків інфекційних захворювань, спричинених резистентними штамами мікроорганізмів, і летальність від них не зменшуються. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) ще 2001 року прийняла стратегію стримування антибіотикорезистентності, але через низку непослідовних дій вона не набула значного поширення. В Україні 2016 року затверджено наказ Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) № 362, яким регламентується необхідність епідеміологічного контролю антибіотикорезистентності внутрішньолікарняних інфекцій. Цей наказ і низка інших заходів, покликаних покращити ситуацію з резистентністю, не розв’язують усіх проблем обліку та реєстрації внутрішньолікарняних інфекцій. Ситуація, що складається в українських закладах охорони здоров’я, стосовно поширення резистентних штамів мікроорганізмів викликає серйозне занепокоєння серед медичних фахівців, пацієнтів і громадськості. Темпи поширення стійких до протимікробних препаратів мікроорганізмів мають безпрецедентний і неконтрольований характер, що вже найближчим часом може повернути людство в еру до винайдення антибіотиків.

Серед безпосередніх причин посилення резистентності до антибактеріальних препаратів експерти МОЗ називають: вільний продаж антибіотиків в аптечних мережах, відсутність державного контролю за збудниками інфекційних захворювань і внутрішньолікарняних інфекцій, відсутність аналізів даних, прогнозів.

Питання антибіотикорезистентності не залишається поза увагою співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. Колектив авторів академії розпочав роботу над власним проектом стратегії боротьби з анти­біотикорезистентністю. Ця стратегія визначає ціль, механізми, принципи й основні напрями вдосконалення національної системи контролю та профілактики інфекцій, пов’язаних із наданням медичної допомоги, й очікуваний соціально-економічний ефект. Для реалізації стратегії необхідно розглядати проб­лему антибіотикорезистентності з позиції «єдиного здоров’я», що включає питання не тільки медицини, а й ветеринарії, сільського господарства, екології.

Метою стратегії є забезпечення профілактики та лікування інфекційних захворювань за допомогою ефективних і безпечних препаратів, організація контрольованого доступу до цих лікарських засобів.

Головними завданнями є вдосконалення нормативно-правової та доказової бази, методичного забезпечення системи профілактики інфекцій, зменшення поширеності інфекцій завдяки санітарно-гігієнічним заходам, оптимізація використання антибактеріальних препаратів у ветеринарії. У результаті впровадження цієї стратегії можна очікувати підвищення безпеки пацієнтів і медичного персоналу в процесі надання медичної допомоги, зменшення кількості інфекцій, спричинених резистентними штамами мікроорганізмів, і, як наслідок, зниження рівнів інвалідності та смертності.

У підсумку слід наголосити, що без узгоджених дій усіх країн велике відкриття XX сторіччя – антибіотики – може втратити своє значення через поширення резистентності.

Професор урології Лундського університету (Швеція) Магнус Грааб представив доповідь «Стратегія контролю антибіотико­резистентності: практичне застосування».

– Питання антибактеріальної терапії – це питання балансу. З одного боку, для досягнення клінічного ефекту потрібно турбуватися про правильне, безпечне застосування антибіотиків, а з іншого – мінімізувати прояви їх побічних ефектів. Поширення набув термін antimicrobial stewardship (стюард – людина, що доглядає за пасажирами на кораблі чи літаку), під яким мають на увазі команду професіоналів, незалежно від спеціальності, що займається просвітницькою діяльністю серед громадськості та лікарів стосовно доцільного застосування антибіотиків. У цій команді зібрані спеціалісти з інфекційних хвороб, фармацевти, мікробіологи й інші фахівці. Головною метою є забезпечення балансу між ефективною терапією антибіотиками та стримуванням їх надмірного використання. Для її досягнення існує два підходи: обмежувальний (використання антибактеріальних препаратів лише з визначеного переліку) та переконувальний (дозволяється використання всіх препаратів з огляду на обізнаність лікаря в питаннях антибактеріальної терапії). Згідно з результатами проведених досліджень, обидві програми виявилися однаково ефективними.

Стратегія контролю антибіотикорезистентності перед­бачає стеження за кількістю та точністю призначень, урахування швидкості переходу до необхідного антибактеріального препарату.

Основними компонентами стратегії є постійні тренінги медичних працівників і пацієнтів, зворотний зв’язок із хворими. У результаті її впровадження відбулося зменшення тривалості призначень антибактеріальних препаратів, у тому числі внутрішньовенно. Зокрема, значно скоротилося використання анти­біотиків для лікування асимптомної бактеріурії в урологічних хворих.

Доповідь під назвою «Досвід і досягнення в боротьбі з резистентністю до антибіотиків у Великій Британії» презентував президент Британського товариства проти­мікробної хіміотерапії (BSAC) Філіп Ховард (м. Лідс, Велика Британія).

– Стратегія контролю анти­біотикорезистентності 2013 року дещо відрізняється від сучасної. Найбільше уваги приділялося особливостям призначення ліків, громадським заходам і навчанню. Велика кількість коштів витрачалася на дослідження (вакцини, діагностика). Одним із таких заходів була ініціатива британського уряду стосовно всебічного вивчення проблеми антибіотикорезистентності та вжиття заходів щодо її зменшення. Згідно з підготовленими рекомендаціями (The Review on Antimicrobial Resistance, 2016), було заплановано на 50% скоротити кількість необґрунтованих призначень антибактеріальних препаратів до 2020 року (наразі цей показник становить 20%). Серед інших запланованих цілей – зниження частоти бактеріємій, пов’язаних із грамнегативною флорою, зменшення використання антибіотиків у сільськогосподарської худоби з 62 до 50 мг/PCU (досягнуто за 3 ро­ки завдяки беззаперечному дотриманню фермерами рекомендацій). Сьогодні у Великій Британії 12% призначених антибіотиків припадає на госпіталізованих хворих, 7% – на амбулаторних, 5% – на стоматологічну практику, 4% – на інші заклади охорони здоров’я. Поширеність використання антибіотиків підтверджується статистичними даними: кожен третій громадянин Великої Британії хоча б раз на рік отримує курс антибактеріальної терапії. У ході досліджень було виявлено необґрунтовані призначення антибіо­тиків як широкого, так і вузького спектра, а також використання цих препаратів за межами призначеного курсу. Основною вимогою стратегії контролю антибіотикорезистентності було донесення до населення знань щодо правильного використання антибіотиків шляхом доповідей у школах, публічних виступів, написання методичних рекомендацій. Було видано перелік рекомендацій щодо лікування респіраторних інфекцій, синуситів, болю в горлі. Також було запроваджено систему оцінок для точнішої діагностики стану пацієнта та зменшення призначень антибіотиків. Лікарям доводилося писати причину призначення антибіотиків і через 48-72 год здійснювати повторний клінічний огляд, оцінювати ефективність терапії, вирішувати питання про продовження лікування чи відміну препарату.

Постійне навчання є однією з головних умов зменшення кількості необґрунтованих призначень антибактеріальних препаратів. Прикладом просвітницької роботи в рамках стратегії контролю антибіотико­резистентності є проведення BSAC онлайн-курсів для лікарів. На сайті організації можна знайти електронні варіанти книжок на вказану тему. Ще одним заходом, спрямованим на лікарів, є запровадження тестування з антибактеріальної терапії, успішне проходження якого дозволяє проводити лікування антибіотиками.

Необхідним кроком для підвищення обізнаності громадськості є поширення постів у соціальних мережах про те, що антибіотики не є панацеєю, не можуть вилікувати всі захворювання, тож щодо їх використання слід радитися з лікарем. Добрі результати має поширення інформації про антибіотики серед школярів, які далі несуть ці знання в сім’ю.

Результатом упровадження стратегії контролю стало зменшення випадків необґрунтованих призначень антибіотиків, збільшення використання антибіотиків вузького спектра та, як наслідок, поступове зниження показників резистентності бактерій до препаратів.

Питання антибіотикорезистентності з погляду фармаколога у своїй доповіді розглянула завіду­вач кафедри фармакології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ганна Володимирівна Зайченко.

– Зважаючи на існування проб­леми антибіотико­резистентності, вчені всього світу продовжують роботу над винайденням антибіотиків із новими механізмами дії. На думку експертів ВООЗ, основними завданнями на цьому шляху є поширення відповідних знань, проведення наукових досліджень, забезпечення належного фінансування заходів із боротьби з резистентністю, оптимізація використання антибактеріальних препаратів.

Серед останніх рішень слід зазначити впровадження в практику нових антибіотиків, їх комбінацій, наночастинок, бактеріофагів, фітопрепаратів, інгібіторів сидерофорів, препаратів галію тощо.

Хоча винайдення антибактеріального препарату потребує чимало часу, кропітка робота в цій галузі триває. Наприклад, 2015 року з бактерії Eleftheria terrae був виділений новий антибіотик – тейксобактин. Досить цікавим є механізм дії цієї молекули, завдяки якому вже протягом 3 років у досліджуваних штамів не виникає резистентності.

Омадациклін – також новий препарат, розроблений компанією Paratek Pharmaceuticals, що належить до нового підкласу тетрациклінових антибіотиків – амінометициклінів. Препарат доступний у формі розчину для ін’єкцій і таблеток для одноразового застосування. За ефективністю лікування позалікарняної пневмонії він не поступається моксифлоксацину.

Аналіз останніх розробок антибіотиків показав, що більшість із них є модифікаціями вже наявних протягом останніх 30 років класів. Отже, для формування антибактеріальних препаратів резерву необхідні препарати з новими механізмами дії. Серед них можна виділити: міметики дефенсинів (брилацидин), інгібітори LpxC (ACHN‑975, LPC‑058) тощо.

Протимікробні пептиди (дефенсини) є частиною вродженої імунної системи, взаємодіють із мембраною бактерій, порушуючи її цілісність і властивості ліпідного шару, що спричиняє загибель бактерії. Брилацидин як представник цієї групи виявив ефективність у ІІ фазі клінічних досліджень при лікуванні інфекцій шкіри та м’яких тканин, спричинених Staphylococcus aureus. Він має широкий спектр дії, в тому числі на ванкоміцин-резистентні штами ентерококів і резистентні штами золотистого стафілокока.

Стрептограміни – ще одна нова група антибіотиків, які покликані вирішити питання з метицилін-резистентними штамами бактерій. Механізм дії представника цієї групи синерциду (склад: квінупристин – 30%, дальфопристин – 70%) пов’язаний з інгібуванням синтезу білка в рибосомах на ранній та пізній фазах, що зумовлює бактерицидний ефект. До синерциду чутливі ванкоміцин-резистентні штами ентеро­коків, метицилін-резистентні штами стафілококів і патогенні стафілококи.

Комбінування препаратів з антибактеріальною активністю має не менше значення, ніж розробка нових молекул. Комбінована терапія дає змогу поєднувати декілька механізмів дії (запобігаючи розвитку резистентності), забезпечує синергізм і ширший спектр дії, знижує токсичний вплив тощо.

Як вагоме доповнення до лікування антибіотиками розглядають ад’ювантну терапію. Ад’юванти – це речовини, що не мають прямої протимікробної дії, однак при взаємодії з антибіотиком блокують механізми формування резистентності та посилюють дію препарату.

Ад’юванти поділяють на два класи: 

1. спрямовані на патогени (ад’юванти проти резистентності, ад’юванти проти вірулентності); 
2. спрямовані на організм людини (імуномодулятори – ад’юванти-вакцини, імуномоделювальні пептиди).

Найвідомішими представниками є інгібітори β-лактамаз, такі як клавуланова кислота, тазобактам, сульбактам, авібактам (на стадії розробки – зидебактам, релебактам). До ад’ювантів також відносять інгібітори ефлюксних помп (білки, що відповідають за виведення антибіотика з бактеріальної клітини), пермеабілайзери (поліаміни, похідні холевої кислоти, що дестабілізують зовнішню мембрану бактерій, посилюючи дію антибіотика) й інші природні та синтетичні речовини.

Ад’юванти – інгібітори міжмікробної взаємодії пригнічують вироблення сигнальних молекул, які дають початок формуванню біоплівок і посилюють резистентність. Це речовини рослинного походження: аліцин, байкалін гідрат, бетулінова кислота, хризофанол, іберин тощо.

Ад’юванти проти вірулентності пригнічують вірулентність, не зашкоджуючи росту нормальної флори, та не сприяють росту резистентних штамів. Вони представлені інгібіторами секреторних систем бактерій, інгібіторами біоплівок, наночастинками (системи таргетної доставки лікарських речовин), металохелаторами (зв’язують кальцій і залізо, що є структурними компонентами сигнальних молекул).

Щодо фітопрепаратів, то їх сумісне використання з антибіотиками невдовзі може стати стандартом анти­бактеріальної терапії. Наприклад, резерпін і карнозна кислота пригнічують ефлюксні помпи бактерій, тимол і карвакрол виступають у ролі пермеабілайзерів, а ксантогумол і лупулін хмелю звичайного проявляють синергізм із поліміксином, тобраміцином і ципро­флоксацином.

Секвестранти бактеріальних пороутворювальних токсинів – речовини, що зв’язують токсини бактерій, запобігаючи утворенню пор і лізису еукаріотичних клітин. Серед них виділяють ліпідні секвестранти та біоміметичні наногубки.

Інгібітори сидерофорів являють собою речовини, що порушують надходження необхідного для життєдіяльності бактерії заліза шляхом інгібування нерибосомальних пептидсинтетаз.

Дендримери – молекули, що зв’язуються з негативно зарядженою клітинною оболонкою бактерій і підвищують її проникність.

Значному науковому прориву в галузі не лише онкології, а й антибактеріальної терапії сприяла розробка моноклональних антитіл. Наразі тривають клінічні дослідження цих речовин, які мають високоспецифічну антибактеріальну дію – індукують опсонізацію бактерій, запобігають інгібуванню фагоцитозу, інгібують активність гемолізинів тощо.

Бактеріофаги – це віруси, що вибірково вражають бактеріальні клітини. Нині перебувають на доклінічній фазі досліджень, але вже демонструють добрі результати щодо протидії S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, K. pneumonia.

За новітньою технологією для таргетної доставки лікарських речовин використовуються наночастинки. Їх представниками є ліпосоми та дендримери. Ліпосоми – це ліпідний бішар, який може зливатися з плазматичною мембраною клітини та вивільняти в цитоплазму лікарські речовини у високій концентрації (ліпосоми з поліміксином В, аміноглікозидами, ванкоміцином). Прогресивність технології наночастинок пояснюється їхніми властивостями: високо­активна таргетна дія на внутрішньоклітинних збудників, одночасне використання декількох механізмів дії, доставка більш як одної лікарської речовини у високій концентрації.

Отже, ера нових препаратів з антибактеріальною дією вже зовсім близько. Лікарям залишається тільки поглиб­лювати свої знання в цій сфері, адже будь-які інновації без правильного їх застосування можуть досить швидко втратити сенс.

Підготував Сергій Панчев

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (444), грудень 2018 р.