0 %

Ефективність та безпека препарату адеметіоніну у корекції функції печінки у пацієнтів зі стеатогепатитом

09.03.2019

Стаття у форматі PDF

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є хронічним захворюванням, в основі якого лежить накопичення ліпідів у гепатоцитах, що перевищує 5% маси печінки, за відсутності як етіологічного фактора токсичної дії алкоголю (40 г/добу для чоловіків і 20 г/добу для жінок). НАЖХП належить до поширених захворювань (поширеність становить 17-46% від загальної кількості населення) [8]. При метаболічних захворюваннях частота НАЖХП різко зростає: при ожирінні НАЖХП діагностують у більшості пацієнтів (70-100%), при цукровому діабеті 2 типу – ​у 20‑70% [1‑3, 8, 17].

На сучасному етапі НАЖХП розглядають як самостійний компонент метаболічного синдрому та як фактор ризику розвитку кардіоваскулярних ускладнень і підвищення смертності від них [8, 16].

Особливістю НАЖХП є те, що захворювання не має характерних клінічних проявів і тривалий час не діагностується. Це є причиною пізнього звернення пацієнта за медичною допомогою, відповідно, на більш пізній стадії. Як правило, захворювання має повільний (упродовж років) тривалий перебіг і без адекватного лікування проходить послідовні стадії прогресування: стеатоз печінки, стеатогепатит, фіброз печінки, цироз печінки, гепатоцелюлярна карцинома.

Основа патогенезу НАЖХП – ​накопичення тригліцеридів (ТГ) у гепатоцитах (внаслідок дисбалансу між імпортом / синтезом і швидкістю експорту / катаболізму жирних кислот), а також виникнення оксидативного стресу (під впливом вільних радикалів) з подальшим розвитком запалення та фіброзу. Активація оксидативного стресу асоційована з інсулінорезистентністю, прямою ліпотоксичністю, ендотоксемією кишкової мікробіоти (моносахариди грамнегативних бактерій, потрапляючи в портальний кровотік і активуючи Toll-подібні рецептори‑4 (TLR4), ініціюють імунну відповідь і прогресування запальних змін) і спадковою схильністю (PNPLA3, GCKR, LYPLAL1 та ін.) [3, 8, 11]. Таким чином, оксидативний стрес є ключовою ланкою, що підтримує запалення і призводить до розвитку фіброзу печінки.

Пацієнтам з НАЖХП при стеатозі печінки рекомендоване зниження маси тіла переважно за рахунок корекції дієти і помірних аеробних фізичних навантажень. У разі стеатогепатиту, крім виконання зазначених рекомендацій, потрібне призначення медикаментозного лікування [1, 3, 5, 8]. На сьогодні відсутня достатня доказова база для використовуваних препаратів щодо зменшення або усунення фіброзу печінки у пацієнтів із неалкогольним стеа­тогепатитом (НАСГ), що зумовлює актуальність вивчення інших підходів до лікування. У зв’язку з цим вважаємо за доцільне оцінити ефективність відомих гепато­протекторів із доведеним механізмом патогенетичного впливу на так звану зону інтересу в лікуванні НАЖХП – ​оксидативний стрес та інсулінорезистентність.

Одним із таких засобів є адеметіонін. Ця речовина синтезується в організмі, переважно у печінці, шляхом ферментативної реакції між L-метіоніном і аденозинтрифосфатом. У нормі адеметіонін відіграє важливу роль у забезпеченні функцій клітин печінки. Це метаболічно плейотропна молекула, що бере участь у різних клітинних реакціях і впливає на численні функції клітин (попередник у синтезі глутатіону, донатор метильних груп у ­реакціях метилювання фосфоліпідів клітинних мембран білків, гормонів, нейромедіаторів, тощо) [15, 18]. У численних клінічних дослідженнях доведена ефективність і безпека адеметіоніну при низці хронічних захворювань печінки [4, 6, 7, 9, 10, 13, 15].

Фармакологічна дія адеметіоніну полягає у підвищенні антиоксидантної активності (за рахунок збільшення синтезу ­антиоксидантів – ​цистеїну і глутатіону), модуляції балансу між про- і протизапальними цитокінами в печінці, що забезпечує зниження активності запального процесу та зменшення рівня ендотоксемії; поліпшення регенерації та проліферації гепатоцитів (вплив на фіброзування), покращення продукції та відтоку жовчі [9, 18].

Порушення метаболізму адеметіоніну може призвести до дефіциту метилфолату, а отже, до дефіциту глутатіону – ​основного антиоксидантного та антитоксичного агента в крові та тканинах. Зниження рівня адеметіоніну сприяє розвитку або збільшенню ураження печінки, прогресуванню запальних реакцій, формуванню функціональних і незворотних структурних змін органа, включаючи оксидативний стрес у тканинах, мітохондріальну дисфункцію, гепатоцелюлярний апоптоз і злоякісну трансформацію [14]. Дефіцит адеметіоніну виявляють при всіх хронічних захворюваннях печінки, у тому числі і при НАЖХП. При останній він може брати участь як попередник глутатіону і донатор метильних груп у синтезі фос­фатидилхоліну, який необхідний для експорту ТГ із гепатоцитів [16, 17]. Для повноцінного функціонування печінки й уповільнення її структурних змін, зумовлених дефіцитом адеметіоніну, необхідне його екзогенне поповнення.

Екзогенний адеметіонін (лікарський препарат) відновлює кількість ендогенного метіоніну та стимулює його вироблення в організмі. Наявні відомості про роль адеметіоніну в організмі людини, експериментальні та клінічні дані щодо його застосування при хронічних захворюваннях печінки дозволяють широко призначати його при НАЖХП.

Метаболізм екзогенного адеметіоніну, що входить до складу препарату, відбувається тим самим шляхом, без серйозних побічних ефектів, про що свідчать численні дані щодо ефективності та безпеки препарату у разі його призначення при хронічних захворюваннях печінки. Експери­ментальні та клінічні дані щодо застосування аде­метіо­ніну при хронічних захворюваннях печінки дають змогу говорити про його ефективність при НАЖХП. За результатами рандомізованого клінічного дослідження T. Guo і співавт. (2015), препарат ефективно покращує функцію печінки і може бути основою терапії при її патології [10].

У деяких дослідженнях застосування адеметіоніну у пацієнтів з НАЖХП забезпечувало значне зростання рівня відновленого глутатіону в мікросомах печінки і пригнічення перекисного окиснення ліпідів [4, 10]. Відомо, що глутатіон є одним з основних компонентів антиоксидантної системи та протективним фактором щодо розвитку стеатогепатиту [3]. В іншому дослідженні показано, що застосування адеметіоніну у пацієнтів з НАСГ та ожирінням при дотриманні дієтичних рекомендацій сприяло зменшенню активності печінкових трансаміназ, поліпшенню ультрасонографічної картини печінки і нівелюванню проявів астенії та депресії [4, 17].

Адеметіонін має низку переваг перед іншими гепатопротекторами, оскільки забезпечує найшвидший терапевтичний ефект: через 7 днів – ​суб’єктивний, через 15 – ​об’єктивний (позитивна динаміка біо­хімічних показників – ​рівня печінкових ферментів). Ефект від лікування зберігається упродовж тривалого часу (до 3-6 міс) після лікування залежно від захворювання. За рахунок патогенетичної дії адеметіоніну препарат показаний при захворюваннях печінки будь-якої етіології [8, 12, 19]. На нашу думку, препарати адеметіоніну доцільно використовувати для усунення запальних змін у печінці.

Метою нашого дослідження було дослідити ефективність і безпеку препарату Гепаметіон® (ПАТ «Київ­мед­пре­па­рат» корпорації «Артеріум», ліофілізат для приготування розчину для ін’єкцій по 400 мг) у пацієнтів з НАСГ.

Попередні результати дослідження ефективності та безпеки препарату Гепаметіон® у пацієнтів зі стеатогепатитом, яке проводилося в ДУ «Націо­нальний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», були опубліковані в 2018 р. [4].

Матеріали та методи

Представлені результати досліджень, проведених на базі трьох науково-дослідних центрів: ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», кафедра внутрішньої медицини № 1 ВДНЗ «Українська медична стоматологічна академія», кафедра військової терапії Україн­ської військової медичної академії.

Критерії включення хворих у дослідження: вік від 18 до 60 років; встановлений підтверджений діагноз НАЖХП (НАСГ); відсутність прийому будь-яких гепатопротекторних препаратів протягом 12 тижнів, що передували включенню у дослід­ження; здатність до співпраці та згода пацієнта брати участь у дослідженні.

Критерії виключення з дослідження: вік пацієнта менше 18 чи більше 60 років; відома підвищена чутливість до компонентів препарату; наявність значущої і/або неконтрольованої патології внутрішніх органів, у тому числі супутніх захворювань у стадії декомпенсації або гострих станів, яка може вплинути на результати дослідження; гостра або хронічна вірусна інфекція, гостра бактерійна інфекція; наявність онкологічної патології в анамнезі; наявність вірусних гепатитів в анам­незі; наявність інфекції вірусом імунодефіциту людини; зловживання алкоголем в анамнезі та на момент скринінгу; прийом пробіотиків протягом 5 тижнів, що передували включенню у дослідження; алкоголізм, наркоманія в анамнезі; вагітність, грудне вигодовування; участь у будь-якому іншому клінічному випробуванні протягом попередніх 12 тижнів; нездатність пацієнта до адекватного співробітництва; незгода хворого брати участь у дослідженні.

До початку дослідження було отримано добровільну письмову згоду від кожного пацієнта.

Обстежено 120 пацієнтів із НАСГ, яких розподілили на 2 групи. Пацієнтам основ­ної групи (35 чоловіків і 27 жінок, середній вік 49,0±2,1 року) призначили генеричний препарат адеметіоніну Гепаметіон® («Артеріум») по 400 мг внутрішньовенно щодня протягом 2 тижнів. Як референтний препарат пацієнтам групи порівняння (34 чоловіків і 24 жінки, середній вік 52,0±2,3 року) призначили оригінальний препарат адеметіоніну Гептрал® по 400 мг внутрішньовенно щодня про­тягом 2 тижнів.

Розклад візитів до лікаря і методи обстеження пацієнтів представлені в таблиці 1.

Результати лікування оцінювали на 18-22-й день та на 48-52-й день від початку лікування.

Контроль активності запального процесу в печінці здійснювали за оцінкою показників печінкових ферментів і прозапального цитокіна – ​фактора некрозу пухлини (ФНП), який найбільш чутливо реагує на ступінь активності запалення в тканині печінки.

Діагноз НАЖХП встановлювали від­повідно до міжнародних і вітчизняних протоколів і стандартів діагностики НАЖХП (Міжнародна класифікація хвороб 10-го перегляду; наказ МОЗ № 826 від 06.11.2014р.); адаптованих клінічних рекомендацій на основі критеріїв Амери­кан­сь­кої асоціації з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases, 2012) і рекомендацій Євро­пейської асоціації з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease, 2016) [2, 5, 8].

Трофологічний статус оцінювали за допомогою розрахунку індексу маси тіла (ІМТ) за формулою Кетле. ІМТ в діапазоні 18,50-24,99 кг/м2 розцінювали як нормальну масу тіла, 25,0-29,9 кг/м2 – ​як надлишкову масу тіла (предожиріння), понад 30,0 кг/м2 – ​як ожиріння з визначенням ступеня згідно з критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я. Розподіл жирової тканини вивчали за допомогою моніторування складу тіла (біоімпедансометрії) на електронному приладі ваги-­монітор OMRON BF 511 (Японія, 2011). При встановленні показників вісцеральної жирової тканини (ВЖТ) більше 8% у жінок і більше 10% у чоловіків діагностували вісцеральне ожиріння.

У всіх пацієнтів визначали клініко-­лабораторні та біохімічні показники крові та маркери порушення функції печінки: рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), ­аспартатамінотрансферази (АСТ), гамма-глутаміл­транспептидази (ГГТП), лужної фосфатази (ЛФ), білірубіну і його фракцій. Ліпідний обмін оцінювали за вмістом загального холестерину (ХС), ТГ, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) фермен­тативним методом на біохімічному аналізаторі Humalаyzer 2000 (Німеччина) з використанням набору реактивів фірми Human (Німеччина).

Концентрацію маркера запалення – ​ФНП – ​визначали в сироватці крові методом імуноферментного аналізу. Нормальні значення ФНП відповідали діапазону 0,00-6,00 пг/мл; контрольна сироватка – ​87,69 пг/мл, діапазон – ​84,0-114,0 пг/мл.

У всіх пацієнтів визначали ступінь тяжкості депресії методом анкетування з використанням стандартного питальника Бека. Питальник містить 21 запитання, на кожне з яких є 4 варіанти відповіді. Кожен варіант відповіді відповідає певній категорії тяжкості (оцінюється від 0 до 3 балів) відповідно до наростання тяжкості симптому. Сума балів за відповідями на всі запитання становить від 0 до 62 і зменшується відповідно до поліпшення стану. Залежно від отриманих даних результати тесту інтерпретували в такий спосіб: 0-9 балів – ​відсутність депресивних симптомів; 10-15 балів – ​легка депресія (субдепресія); 16-19 – ​помірна депресія; 20-29 – ​виражена (середньої тяжкості) і 30-63 – ​тяжка депресія.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програм Microsoft Exel та Statistica 7.0 з використанням стандартних методів варіаційної статистики. Статистично значущими вважали відмінності при p<0,05.

Результати та їх обговорення

До початку терапії пацієнти обох груп були реципрокними за віком, статтю, метаболічними показниками (ІМТ, обвід талії, ВЖТ, початкові показники печінкових проб і ліпідограми; р>0,05; табл. 2).

Всі обстежені пацієнти, що були включені у дослідження, мали надлишкову масу тіла або ожиріння І ступеня та вісцеральне ожиріння. Середній ІМТ становив 31,20±0,59 кг/м2 в основній групі та 31,57±0,62 кг/м2 у групі порівняння (р>0,05). При моніторуванні складу тіла (біоімпедансометрії) виявлено значне перевищення частки ВЖТ без достовірної різниці значень у чоловіків і жінок (р>0,05), що дозволило об’єднати їх показники для розрахунку середніх значень у двох групах.

При аналізі початкових показників печінкових проб і ФНП встановлено наявність помірної активності запалення у печінці як у пацієнтів основної групи, так і групи порівняння (р>0,05).

Під час контрольного обстеження на ­18-22-й день від початку терапії відзначена статистично значуща (р<0,05) позитивна динаміка показників цитолізу в ­основній групі (порівняно з початковим рівень АЛТ знизився до 45,8±1,1 ОД/л (р<0,05), АСТ – ​до 35,5±1,3 ОД/л (р<0,05)), зіставна з такою у групі порівняння (р>0,05; порівняно з початковим рівень АЛТ знизився до 46,6±1,2 ОД/л (р<0,05), АСТ – ​до 36,1±1,4 ОД/л (р<0,05)). На 48-52-й день від початку лікування зберігалася позитивна динаміка щодо зниження показників цитолізу (порівняно з початковим рівень АЛТ знизився до 34,6±1,1 ОД/л (р<0,05), АСТ – ​до 29,4±1,1 ОД/л (р<0,05)) без статистично значущих відмінностей із показниками групи порівняння (р>0,05; рис. 1).

У всіх учасників дослідження ферментні показники холестазу початково не перевищували референтних значень (р>0,05) і залишалися в межах норми у динаміці лікування (рис. 2).

Показники ліпідограми (ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПВЩ, КА, ЛПДНЩ) пацієнтів основної групи були зіставні з такими групи порівняння як до, так і в динаміці лікування (р>0,05; рис. 3).

Після закінчення лікування зафік­сована статистично значуща позитивна ­динаміка маркера запалення – ​ФНП. На 18‑22-й день від початку терапії показники ФНП в основній групі знизилися з 11,12±0,85 пг/мл до 5,00±0,39 пг/мл (р<0,001), а в групі порівняння – ​з 11,05±1,09 пг/мл до 5,3±0,41 пг/мл (р<0,001). При аналізі віддалених результатів на 48-52-й день зберігалася позитивна тенденція до зменшення і стабілі­зації рівня ФНП без ­ста­тистично значущих ­відмінностей між ­показниками до­сліджуваних груп (до 4,14±0,39 пг/мл і 3,96±0,37 пг/мл відповідно; р>0,05).

Динаміка показників ФНП протягом усього періоду спостереження представлена на рисунку 4.

Таким чином, як на 18-22-й день, так і на 48-52-й день від початку терапії ­ви­явлена статистично значуща позитивна динаміка показників цитолізу і ФНП у сироватці крові, а також тенденція до зменшення показників холестазу, ліпідного спектра порівняно з початковими. Результати, отримані в обох групах, були зіставні (р>0,05).

Крім позитивного впливу на стан печінки, наше дослідження підтвердило позитивний антидепресивний ефект адеметіоніну у пацієнтів із НАСГ обох груп. Середня сума балів, що відображала ступінь тяжкості депресії в обстежених пацієнтів, до початку терапії становила 21,53±0,88 в основній групі і 21,29±0,92 у групі порівняння (р>0,05). Після про­веденої терапії ступінь тяжкості депресії статистично значуще (р<0,05) знизився у хворих обох груп – ​до 6,84±0,44 і 6,36±0,47 бала відповідно.

Динаміка перерозподілу частки пацієнтів із різним ступенем тяжкості депресії до і після лікування представлена на ри­сунку 5.

Доведено, що досліджуваний препарат пригнічував симптоми депресії навіть при короткочасному лікуванні. Дані, отримані за допомогою питальника Бека на 18‑22-й день після початку терапії у пацієнтів основної групи, свідчать про статистично значуще зниження ступеня тяжкості ­депресії (р<0,001): збільшення частки ­пацієнтів з помірним (16,1%) і легким ступенем депресії (83,9%) і відсутність пацієнтів з вираженою і тяжкою депресією порівняно з початковими показниками (58,0 і 11,4% відповідно). Згідно з віддаленими результатами, на 48‑52-й день від початку терапії лише у 8,1% учасників дослідження зафіксовано легкий ступінь депресії, тоді як 91,9% пацієнтів не мали ознак депресії. Антидепресивний ефект генеричного препарату адеметіоніну був зіставний із таким референтного (р>0,05). Переносимість досліджуваних препаратів була хорошою, побічних ефектів не виявлено. Всі пацієнти закінчили курс терапії.

Висновки 

Результати використання як генеричного, так і референтного препарату адеметіоніну дають змогу позитивно оцінити їх ефективність як патогенетичного лікарського засобу у пацієнтів з НАСГ. За досліджуваними параметрами Гепаметіон® зіставний із референтним препаратом адеметіоніну і є доступним ефективним вітчизняним препаратом для патогенетичного лікування хворих на НАСГ із додатковим вираженим антидепресивним ефектом.

Література

1. Наказ Міністерства охорони здоров’я України «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хронічних неінфекційних гепатитах» від 06.11.2014 № 826. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Неалкогольний стеатогепатит» (http://search.ligazakon.ua).

2. Зайченко О.Е. Терапевтические мишени при неалкогольной жировой болезни печени // Сучасна гастроентерологія. – 2014. – № 1 (75). – ​С. 130-138.

3. Полухина А.В., Винницкая Е.В, Сандлер Ю.Г., Хайменова Т.Ю. Адеметионин в лечении неалкогольной жировой болезни печени // Медицинский совет. – 2017. – № 15. https://cyberleninka.ru/article/n/ademetionin.

...

19.    Sookoian S. et al. Nonalcoholic steatohepatitis is associated with a state of betaine insufficiency. Liver International.  2017; 37(4): 611-619.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (51), лютий 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

21.03.2019 Гастроентерологія Застосування про- та пребіотика (синбіотика) Опефера для оптимізації стандартно-протокольної терапії хронічного панкреатиту з дисбіозом товстої кишки

Значний ріст захворюваності на хронічний панкреатит (ХП), постійні рецидиви, високий рівень тимчасової непрацездатності та інвалідизації хворих визначають соціально-економічну значущість цієї хвороби [7, 10, 12]. ...

09.03.2019 Гастроентерологія Overlap-синдром у функціональній гастроентерології

У травні 2016 року в м. Сан-Дієго (США) відбувся Американський гастроентерологічний тиждень. У рамках наукового форуму були представлені Римські критерії IV (2016) функціональних розладів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), на позначення яких рекомендовано використовувати термін «розлади взаємодії між головним мозком і ШКТ» (disorders of gut-brain interaction)....

09.03.2019 Гастроентерологія Клінічний випадок лікування рефлюкс-езофагіту при стравоході, вкритому циліндричним епітелієм, у хворого після субтотальної езофагектомії

У наведеному випадку була обрана тактика ендоскопічного контролю з інтервалом в один рік (враховуючи молодий вік, швидкість поширення залозистої слизової та наявність онкологічного захворювання в анамнезі). За умови подальшого прогресування зони метаплазії може бути виконана її радіочастотна абляція....

09.03.2019 Гастроентерологія Основные принципы гепатопротекторной терапии: уроки клинических исследований S-аденозил-L-метионина

Несмотря на стремительное развитие гепатологии и достигнутые в последние годы успехи, необходимость в гепатопротекторной терапии при заболеваниях печени нисколько не уменьшилась. К примеру, сейчас, как никогда раньше, стало очевидно, что излечение от вирусного гепатита отнюдь не означает устранение факторов риска, связанных с наличием у части пациентов тяжелого фиброза и цирроза печени (ЦП). ...