0 %

Эффективность и переносимость лейпрорелина ацетата (Элигард) в повседневной клинической практике в Германии

02.04.2019

Статья в формате PDF

Обобщенные данные двух проспективных неинтервенционных исследований 3- и 6-месячной депо-формы препарата у пациентов с распространенным раком предстательной железы

В Германии рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенной онкопатологией у мужчин (26%). В 2016 г. частота новых случаев заболевания составила 66 900 [1]. В рейтинге причин смертности от злокачественных новообразований среди мужского населения РПЖ занимает третье место (10%) [1].

Поскольку РПЖ является гормонозависимым заболеванием [2-4], андрогенная депривационная терапия (АДТ), направленная на снижение уровня сывороточного тестостерона, является стандартной опцией в лечении распространенного гормончувствительного рака и также применяется при развитии кастрационной резистентности [5, 6]. Медикаментозная кастрация также используется у пациентов с более ранними стадиями РПЖ и у больных с биохимическим рецидивом (повышение уровня простатспецифического антигена [ПСА]) после радикальной простатэктомии или лучевой терапии. АДТ может назначаться как монотерапия, а также в составе мультимодального лечения [5, 6].

В качестве препаратов, вызывающих андрогенную депривацию, используют депо-формы агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), такие как лейпрорелина ацетат, бусерелина ацетат, гозерелина ацетат или трипторелина ацетат [5, 6].

Синтетические аналоги ЛГРГ оказывают стимулирующее действие на ЛГРГ-рецепторы гипофиза, что индуцирует секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В свою очередь, ЛГ и ФСГ стимулируют выработку тестостерона в яичках, что может приводить к временному повышению уровня тестостерона (феномен вспышки). Однако длительное воздействие агонистов ЛГРГ обусловливает реализацию механизма отрицательной обратной связи, снижение стимуляции экспрессии рецепторов ЛГРГ с последующим уменьшением выработки ЛГ, ФСГ и, как следствие, тестостерона. В течение 2-4 недель после начала лечения у большинства пациентов концентрация тестостерона в крови снижается до уровня кастрационных значений (традиционно определяется как <50 нг/дл, хотя в последнее время этот показатель ­пересмотрен и составляет <20 нг/дл), что соответствует уровню этого гормона после двусторонней орхиэктомии [5, 6].

Изначально разработанные формы препаратов агонистов ЛГРГ были предназначены для ежедневного подкожного введения. В последующем появились 1-, 2-, 3-, 4-, 6- и 12-месячные депо-формы для подкожного введения. Препарат Элигард («Астеллас») представляет собой депо-форму, содержащую активный компонент лейпрорелина ацетат в комбинации с биоразлагаемым полимерным матриксом (система доставки Атригель). Депо-формы препарата, показанные для введения 1 раз в месяц (7,5 мг), каждые 3 мес (22,5 мг) и 6 мес (45 мг) были одобрены для применения в Германии в 2003, 2004 и 2006 году соответственно. По результатам клинических испытаний, применение всех трех форм препарата сопровождалось значимым снижением уровня тестостерона и ПСА, а также характеризовалось хорошей переносимостью [7-9]. Однако клинические испытания часто ограничены определенной категорией пациентов в связи со строгими критериями включения и исключения, поэтому существует потребность в «реальных» данных, полученных в условиях обычной клинической практики. С этой целью были обобщены данные двух неинтервенционных исследований, оценивающих эффективность и переносимость 3- и 6-месячных депо-форм лейпрорелина ацетата среди обширной гетерогенной популяции пациентов в Германии.

Всего в это исследование было включено 1906 больных, что делает его самым крупным из всех, в которых сообщалось об эффективности и безопасности лейпрорелина ацетата.

Методы

Дизайн исследования и пациенты

В данной статье представлены результаты двух проспективных открытых ­неинтервенционных исследований, проведенных в Германии с января 2007 года по декабрь 2009 года. Пациенты получали лейпрорелина ацетат либо один раз в 3 мес (n=633), либо один раз в 6 мес (n=1273) на протяжении одного года. В исследование были включены мужчины (в возрасте старше 18 лет) с распространенным гормончувствительным РПЖ, которым было показано проведение АДТ. При этом не было строгих критериев исключения, а также каких-либо ограничений касательно момента установления диагноза, степени злокачественности или стадии опухоли. Пациенты получали или 3-месячные (22,5 мг), или 6-месячные (45 мг) депо-формы лейпрорелина ацетата (Элигард) и находились под наблюдением в течение 12 месяцев. Доза препарата и кратность введения (1 раз каждые 3 мес [22,5 мг] или 1 раз каждые 6 мес [45 мг]) были единственным существенным различием между двумя исследованиями. Установление диагноза и назначение лечения, а именно выбор АДТ, формы препарата, дополнительных лекарственных средств, проводилось по усмотрению лечащего врача. Проведение данных исследований было одобрено Этическим комитетом Баден-Вюртемберга (Германия). Перед началом проведения исследования все участники подписали письменное информированное согласие.

Конечные точки исследования

Первичной конечной точкой для оценки эффективности лечения был уровень ПСА в сыворотке крови по прошествии 12 месяцев. Общий уровень ПСА определяли перед началом терапии, каждые 3 мес (22,5 мг) или 6 мес (45 мг) на протяжении года. Нежелательные явления фиксировали при каждом визите в клинику и оценивали в соответствии с классификацией MedDRA (версия 14.1). Лечащий врач также оценивал простоту (удобство) использования и выраженность реакций в месте введения препарата.

Результаты

Характеристика пациентов

Для проведения исследования были собраны данные о 1906 пациентах. Из них 633 получали 3-месячную депо-форму лейпрорелина ацетата и 1273 – 6-месячную. Исходные характеристики участников исследования представлены в табл. 1.

Средний возраст больных составил 75 лет, среднее время, прошедшее с момента постановки диагноза, – 11,2 месяца. При этом 46,1% (n=879) участников исследования диагноз РПЖ установлен ≤12 мес назад, а у 19,6% (n=374) больных с момента установления диагноза прошло более 4 лет. На момент включения в исследование костные метастазы диагностированы у 8% пациентов, ­отдаленные – ​у 1,3%, и у 2% участников отмечено метастазирование в лимфоузлы (неполная информация о стадии и локализации опухоли в различные временные точки объясняет разницу в количестве пациентов, получавших лечение по поводу отдаленных метастазов и метастазов в регионарные лимфатические узлы). Согласно медицинской документации, у 58,5% исследуемых отмечены сопутствующие заболевания, преимущественно патология сердечно-сосудистой системы (71,5% больных). В общей сложности 49,7% всех пациентов получали сопутствующее лечение.

Согласно анализу структуры предшествующего лечения, 43,2% (n=824) пациентов ранее получали гормональную терапию по поводу данного заболевания (см. табл. 1). Не было выявлено клинически значимых различий в структуре коморбидной патологии, стадии или степени злокачественности опухоли между ранее не леченными пациентами, больными, получавшими до момента включения в исследование лейпрорелина ацетат, и теми, кто получал другие препараты агонистов ЛГРГ.

Показания к назначению депо-форм лейпрорелина ацетата

Основным показанием к назначению терапии лейпрорелина ацетатом было наличие у пациента местно распространенного РПЖ (42,1%). Другими причинами были следующие: отсутствие показаний к проведению радикальной простатэктомии, лучевой терапии или отказ пациента от других методов лечения (28,2%); увеличение уровня ПСА после проведения радикальной простат­эктомии (13,5%) или лучевой терапии (8,1%); наличие отдаленных метастазов (12,9%) или метастазирование в лимфоузлы (5,6%) (неполнота записей о стадии и локализации опухоли в различные временные точки объясняет разницу в количестве пациентов, получавших лечение по поводу отдаленных метастазов и метастазов в регионарные лимфатические узлы).

У 58,4% пациентов лейпрорелина ацетат назначали в качестве монотерапии, при этом 34,3% больных получали данный препарат в сочетании с антиандрогенами (бикалутамид – ​14,7%, флутамид – ​12,2%; ципротерона ацетат – ​4,7%), золедроновой кислотой (8%) или химиотерапевтическими средствами (эстрамустин – ​0,7%, доцетаксел – ​0,4%). У 7,3% пациентов данные о наличии сочетанной терапии отсутствовали.

В целом 6,8% (n=129) пациентов не закончили 12-месячный курс лечения. Из них 28 больных умерли, 22 выбыли из-под наблюдения, у 15 был отмечен несущественный терапевтический эффект и 4 прекратили лечение по причине нежелательных явлений.

Эффективность

Полная информация касательно уровня ПСА была доступна для 1698 пациентов. В табл. 2 представлены ­средние значения и медиана концентрации ПСА до начала терапии и на протяжении 12 мес при приеме 3- и 6-месячных депо-форм лейпрорелина ацетата. Несоответствие между показателями среднего значения и медианы свидетельствует о значительной вариабельности данных. При этом более точным является значение медианы, на основании которого и был проведен последующий анализ.

Через 12 мес лечения лейпрорелина ацетатом медиана уровня ПСА снизилась на 96%: с 12,0 до 0,5 нг/мл (см. табл. 2). Результаты были сопоставимы у пациентов, получавших 3- и 6-месячные депо-формы препарата. Показательным является тот факт, что терапия лейпрорелина ацетатом сопровождалась снижением концентрации ПСА на 96% в сравнении с исходным значением как у ранее не получавших АДТ пациентов, так и у тех, кому агонисты ЛГРГ ранее назначались (рис.).

Безопасность и переносимость

В общей сложности у 8,8% (n=167) пациентов наблюдались нежелательные явления. Незначительные побочные реакции отметили 5,7% (n=109) участников исследования, среди которых наиболее часто встречались болезненность в месте инъекции (2,3%) и приливы (1,6%). В 1,3% случаев побочные эффекты были оценены клиницистами как определенно, вероятно или возможно связанные с приемом препарата. Серьезные нежелательные явления имели место у 3,0% (n=58) пациентов, включая 14 случаев смерти: вследствие полиорганной недостаточности (n=1); РПЖ, почечно-печеночной недостаточности и азотемии (n=1); РПЖ (n=5); анемии на фоне опухолевого процесса (n=1); из-за прогрессирования новообразования и легочной эмболии (n=1); карциномы поджелудочной железы (n=1); развития сердечной ­недостаточности (n=1); цереброваскулярной катастрофы (n=2); неустановленной причины (n=1). Неблагоприятные явления со стороны кардиоваскулярной системы включали цереброваскулярные события (n=6), сердечную недостаточность (n=5), коллапс (n=4), а также по одному случаю развития инсульта, ИБС, инфаркта миокарда и легочной эмболии. Другие серьезные неблагоприятные явления, выявленные более чем у одного участника, включали необходимость проведения радикальной простатэктомии или другого хирургического вмешательства, метастазирование РПЖ, приливы, опухолевую прогрессию. Лишь у одного пациента было зарегистрировано серьезное побочное явление с возможной причинной взаимосвязью с проводимой терапией (повышение уровня ПСА и метастазы в кости). Из общего количества участников исследования только 4 пациента преждевременно прекратили лечение из-за побочных явлений (сильные приливы, общая слабость, усталость, потливость и отечность в месте инъекции).

Мнение исследователей

Урологи отметили, что длительный интервал между инъекциями был основной причиной выбора назначения депо-формы лейпрорелина ацетата (77,8% случаев). Для пациентов преимуществами данной формы препарата были небольшой объем вводимой жидкости и короткая игла предварительно заполненного шприца (28,8 и 25,6% ­соответственно). Согласно обобщенному анализу, 67,8% ­врачей отметили наличие предварительно заполненного шприца депо-формы лейпрорелина ацетата очень удобным/удобным. По мнению 91% урологов, локальная переносимость препарата была оценена как хорошая или отличная.

Обсуждение

В данном исследовании представлены результаты самого крупномасштабного на сегодняшний день анализа эффективности и безопасности применения депо-форм лейпрорелина ацетата (препарат Элигард) у пациентов с распространенным РПЖ в реальной клинической практике. В анализ вошли обобщенные данные двух неинтервенционных исследований с общим количеством участников 1906 пациентов, получавших лечение по поводу РПЖ в условиях обычной клинической практики. С момента появления депо-форм лейпрорелина ацетата были опубликованы результаты трех неинтервенционных исследований по оценке эффективности, переносимости и/или влияния на качество жизни агонистов ЛГРГ в условиях повседневной клинической практики: французское исследование ELIRE (3- и 6-месячные депо-формы препарата) [11], бельгийское MANTA (1- и 3-месячные депо-формы) [12] и немецкое наблюдательное исследование (6-месячная депо-форма) [10].

Результаты данного обобщенного анализа двух исследований (3- и 6- месячные депо-формы лейпрорелина ацетата) продемонстрировали значительное снижение (96%) медианных уровней ПСА через 12 мес после начала лечения. Клинические испытания, в которых были показаны эффективность и переносимость исследуемых форм препарата, отличались гомогенностью участвующих в них пациентов, поскольку были ограничены строгими критериями включения и исключения. Однако исследования, оценивающие эффективность и переносимость препарата в условиях обычной клинической практики, такие как это, включают гораздо более широкий контингент пациентов.

По сравнению с участниками пилотных клинических испытаний лейпрорелина ацетата популяция пациентов в данном неинтервенционном исследовании была более гетерогенной, с различными стадиями опухолевого процесса, степенью злокачественности, показаниями к андрогенной депривации и сопутствующими заболеваниями на момент начала исследования. Многие из этих пациентов были бы исключены из интервенционных клинических испытаний. Это подтверждается, например, величиной диапазона исходного уровня ПСА в данном исследовании (0,02-17,300 ­нг/мл) по сравнению с таковым в пилотных испытаниях (3-месячная депо-форма препарата – ​0,2-5,270 нг/мл; 6-месячная – ​0,19-2,284 нг/мл) [7, 8]. Более того, в отличие от клинических испытаний, значительная часть пациентов получали лейпрорелина ацетат в сочетании с ­антиандрогенами, бисфосфонатами или химиотерапевтическими препаратами. Кроме того, не было никаких ограничений в отношении временного интервала между предшествующей гормональной терапией и началом применения депо-форм лейпрорелина ацетата, в то время как в клинических испытаниях был необходим как минимум 3-месячный промежуток [7, 8]. Таким образом, пациенты, получавшие ранее/принимающие препараты АДТ на момент начала исследования, также были включены в исследование. Более низкие исходные уровни ПСА у пациентов, ранее получавших препараты с целью медикаментозной кастрации, в сравнении с теми, кто не принимал таковые (см. рис.), свидетельствуют о том, что интервал между предшествующей АДТ и инициацией лечения депо-формой лейпрорелина ацетата был относительно коротким.

Как отмечалось выше, существуют расхождения между средними и медианными значениями показателя ПСА в данном исследовании, что указывает на его большую вариабельность. Поэтому более показательными являются значения медианы, а не среднего уровня ПСА.

Поскольку в опубликованных результатах исследований 3- и 6-месячных депо-форм лейпрорелина ацетата [7, 8] представлены только средние значения концентрации ПСА (без медианных), то это не позволяет напрямую сравнить их с выводами данного исследования. Однако в нем было продемонстрировано выраженное снижение уровня ПСА на фоне лечения лейпрорелина ацетатом у подавляющего большинства гетерогенной популяции пациентов с РПЖ в условиях рутинной клинической практики, независимо от предшествующего лечения агонистом ЛГРГ.

Неблагоприятные явления в данном исследовании отмечались реже, чем в клинических испытаниях [7, 8], в основном за счет меньшего количества жалоб на приливы или реакции в месте инъекций. Возможные причины, объясняющие эти несоответствия, могут быть следующими:

  • сочетание АДТ с приемом антиандрогенов (примерно у трети пациентов), которые могут уменьшать частоту приливов [5, 6];
  • использование другого препарата для гормональной терапии в одной из подгрупп пациентов на момент начала лечения депо-формой лейпрорелина ацетата;
  • меньшее количество нежелательных явлений, о которых сообщали лечащие врачи (в повседневной клинической практике они могут рассматривать такие жалобы как «нормальные» реакции после инъекции агонистов ЛГРГ). Последнее согласуется с результатами данного исследования, в котором урологи оценили локальную переносимость депо-форм лейпрорелина ацетата как хорошую или отличную у более чем 90% пациентов.

Данные двух неинтервенционных исследований, используемых для обобщенного анализа, отличаются от таковых, полученных в более строгих рандомизированных контролируемых испытаниях. Однако практический опыт применения депо-форм лейпрорелина ацетата (по результатам обобщенного анализа) может лучше отражать реальную ситуацию касательно применения депо-форм исследуемого препарата в повседневной клинической практике.

Выводы

Результаты представленного исследования свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости 3- и 6-месячных депо-форм лейпрорелина ацетата в широкой популяции пациентов (как получавших, так и не получавших ранее агонисты ЛГРГ) в условиях повседневной клинической практики.

Список литературы находится в редакции.

Реферативный перевод с англ. Марии Арефьевой

Carsten-Henning Ohlmann, Marco Gross-Langenhoff. Efficacy and Tolerability of Leuprorelin Acetate (Eligard®) in Daily Practice in Germany: Pooled Data  from 2 Prospective, 
Non-Interventional Studies with 3- or 6-Month Depot Formulations in Patients with Advanced Prostate Cancer. Urol Int; DOI: 10.1159/000479187.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» №3  (14), листопад-грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...