Захищені β-лактами в сучасній терапії резистентних бактеріальних інфекцій

Стаття у форматі PDF

Основним механізмом формування резистентності збудників інфекції є продукція β-лактамаз (БЛ), які руйнують β-лактамне кільце антибіотика. Особливо це стосується грамнегативних бактерій, які досить швидко адаптуються до селективного тиску антибіотиків; кількість нових різновидів цих ферментів постійно зростає. БЛ кодуються хромосомами чи плазмідами, а також деякими грампозитивними бактеріями (стафілококами). Зв’язування БЛ із β-лактамним антибіотиком запускає гідроліз амінного зв’язку лактамного кільця, що й призводить до інактивації антибіотика.

На сучасному етапі відомо про 500 БЛ, які поділяються на чотири молекулярні класи (A, B, C, D) та групи за класифікацією Bush (табл. 1). Існує також клінічна класифікація БЛ за Richmond і Sykes. Широковживаною є структурна класифікація БЛ, відповідно до якої розрізняють серинові БЛ (містять амінокислоту серин в активному центрі; класи A, C, D) та метало-β-лактамази (МБЛ; клас B) – з іоном цинку в активному центрі. Продукція БЛ розширеного спектра (БЛРС) – один із найбільш поширених і клінічно значущих механізмів резистентності ентеробактерій до сучасних β-лактамних антибіотиків, які здатні розщеплювати оксиміно-β-лактами (цефалоспорини III-IV поколінь, азтреонам, пеніциліни) та проявляють чутливість до інгібіторів (клавуланової кислоти, сульбактаму, тазобактаму й інших нових інгібіторів БЛ) [2, 4, 7].

У класі А розрізняють сім груп. Група 2а БЛ гідролізує природні й напівсинтетичні пеніциліни, є чутливою до інгібіторів. Плазмідна локалізація генів резистентності притаманна всім групам. Решта груп класу А – БЛ широкого спектра (крім пеніцилінів гідролізують цефалоспорини I покоління) та БЛРС (гідролізують природні й напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини І-ІІІ поколінь; окремі БЛ є резистентними до інгібіторів). Класи В, С, D синтезують тільки грамнегативні бактерії, характерною є хромосомна локалізація генів. БЛ класу В гідролізують усі β-лактамні антибіотики, в тому числі карбапенеми, та є резистентними до інгібіторів. БЛ класу С гідролізують природні й напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини І-ІІІ поколінь, є нечутливими до інгібіторів. БЛ класу D гідролізують усі β-лактами та є малочутливими до інгібіторів. БЛРС руйнують також монобактами, що призводить до неефективності більшості «стартових» антибіотиків і свідчить про наявність полірезистентної флори. Здатність до продукції БЛРС властива грамнегативним бактеріям, більшість з яких є нозокоміальними штамами (K. pneumoniae, E. coli). У таких випадках застосовуються захищені β-лактами (містять інгібітори БЛ).

До механізмів антибіотикорезистентності мікроорганізмів відносять формування біоплівки. Бактерії продукують хімічні речовини (аутоіндуктори), котрі зв’язуються з рецепторами на поверхні мембрани сусідніх бактерій, активізують сигнальні шляхи, під впливом яких змінюється експресія окремих генів. Зміна транскрипційної активності генів спричиняє посилення вірулентності, формування біоплівки й інші процеси, котрі захищають колонії від руйнування. Наразі існує думка, що всі хронічні інфекційні захворювання зумовлені формуванням біоплівки. При досягненні певної стадії розвитку останніх від них відділяються частинки, котрі розносяться макроорганізмом, і відбувається формування нових біоплівок. Доведено, що бактерії активно взаємодіють між собою, незалежно від приналежності до колоній. Одна з форм міжклітинної взаємодії бактерій дістала назву «відчуття кворуму» (quorum sensing) та є властивою бактеріальним колоніям певної порогової кількості. Відомо про понад 100 речовин, які пригнічують механізми «відчуття кворуму» й руйнують біоплівку патогенних мікробів [5, 8].

Сучасні методи діагностики та типування БЛ поділяються на фенотипічні та генотипічні. До фенотипічних методів належать: хромогенні тести для виявлення продукції БЛ; аналіз антибіотикограми; скринінгові методи виявлення БЛРС; ізоелектричне фокусування; дослідження ферментативної кінетики – спектрофотометрія та pH-статичне титрування. Генотипічні методи включають: секвенування генів БЛ; ДНК-гібридизацію; полімеразну ланцюгову реакцію; поліморфізм довжини рестрикційних фрагментів; одноланцюговий конформаційний поліморфізм. Методи пошуку генів і мутацій, які мають за основу аналіз ДНК, безперечно, є значно швидшими й точнішими за класичні методи визначення резистентності [4, 7].

Важливе клінічне й епідеміологічне значення має продукція різними видами мікроорганізмів набутих MБЛ. Небезпечність ферментів цього класу зумовлена їхньою високою каталітичною активністю та широким спектром субстратної специфічності, що включає практично всі β-лактамні антибіотики. За останнє десятиріччя описано п’ять генетичних груп набутих MБЛ, найбільше клінічне значення серед яких отримали ферменти типів VIM та IMP [4]. Отже, швидка верифікація наявності цього класу БЛ набуває неабиякої актуальності. Компанія NG Biotech у співпраці з французькою Комісією з альтернативних енергій та атомної енергії (CEA) та Французьким довідковим центром AMR (CNR) розробили діапазон швидких тестів на протимікробну стійкість LFIA. Через 15 хв із колонії бактерій такими тестовими системами, як NG-тест CARBA 5, стає можливим одночасно виявити й ідентифікувати п’ять основних карбапенемаз: NDM, OXA‑48-подібних, KPC, VIM та IMP. Також доступні NG-тест CTX-M MULTI та NG-тест MCR‑1 для верифікації БЛРС і резистентності до колістину відповідно. Для завершення діапазону ідентифікації БЛ подальші випробування будуть запущені впродовж 2019 року (www.ngbiotech.com/antibiotic-resistance).

Інгібіторозахищені β-лактами

Раніше з-поміж перспективних шляхів подолання антибіотикорезистентності перевага віддавалась інтенсифікації розробки та впровадження нових антибактеріальних препаратів, більшість з яких належала до класу β-лактамів. β-лактами є найширше використовуваним класом антибіотиків. Із моменту відкриття у 1920-х роках бензилпеніциліну низка нових похідних пеніциліну та споріднених класів β-лактамів застосовуються в медичній практиці: цефалоспорини, цефаміцини, монобактами й карбапенеми. Кожен новий клас β-лактамів був розроблений або для розширення спектра активності стосовно різних видів бактерій або для вирішення специфічних механізмів резистентності, котрі виникали в цільовій бактеріальній популяції. Одним із напрямів подолання опору бактерій є комбінація інгібіторів БЛ (БЛРС, цефалоспоринази та серинові карбапенемази) й β-лактамів [1, 7].

Інгібітори БЛ – це хімічні сполуки, що незворотно зв’язуються з БЛ бактерій та інактивують їх, зберігаючи активність β-лактамного кільця антибіотиків. Під час цього процесу інгібітори БЛ руйнуються, у зв’язку з чим вони дістали назву «суїцидальних» інгібіторів. Ці сполуки мають незначну самостійну активність проти патогенних мікроорганізмів, але в клінічній практиці застосовуються виключно в комбінації з β-лактамними антибіотиками – пеніцилінами, цефалоспоринами та карбапенемами. Інгібітори БЛ за хімічною структурою поділяються на похідні β-лактамних антибіотиків і препарати з відмінною від β-лактамів структурою молекули. Похідні β-лактамних антибіотиків можна поділити на похідні пеніциланової кислоти, до яких належать сульбактам і тазобактам, і клавуланову кислоту. До інгібіторів БЛ, які мають відмінну від β-лактамної структуру, належать нові представники цієї групи препаратів – авібактам, релебактам і ваборбактам (табл. 2).

Інгібітори БЛ мають здатність пригнічувати більшість плазмідних і частину хромосомних БЛ, за винятком БЛРС і хромосомальних БЛ класу С. Так, клавуланова кислота має більшу активність щодо плазмідних БЛ, а сульбактам – щодо хромосомальних. Нові інгібітори БЛ релебактам і ваборбактам мають здатність пригнічувати карбапенемази. Інгібітори БЛ застосовуються в різних комбінаціях із β-лактамними антибіотиками як перорально, так і парентерально. Клавуланова кислота в поєднанні з амоксициліном може застосовуватися перорально та внутрішньовенно (в/в), у поєднанні з тикарциліном – виключно парентерально. Сульбактам у комбінації з ампіциліном, цефоперазоном і цефтріаксоном застосовується парентерально, а в комбінації з амоксициліном може застосовуватися перорально, внутрішньом’язово (в/м) і в/в. Тазобактам у поєднанні з піперациліном застосовується виключно в/в. Авібактам у поєднанні з цефтазидимом застосовується парентерально. Релебактам з іміпенемом, ваборбактам із меропенемом застосовуються в/в при госпітальних пневмоніях, ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів (ІСШ) та інтраабдомінальних інфекціях (ІАІ).

Найбільш активними інгібітори є стосовно БЛ, які кодуються плазмідними генами (включаючи БЛРС, що руйнують цефтазидим і цефотаксим). Однак у терапевтичних дозах ці сполуки не діють на кодовані хромосомними генами БЛ 1 типу, котрі продукуються грамнегативними паличками (Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp.). Їх продукція починається зазвичай у відповідь на лікування цефалоспоринами II-III поколінь [1-5]. У таблиці 3 наведено наявні й нові комбінації β-лактамів і інгібіторів БЛ, які застосовуються при лікуванні різних типів бактеріальних інфекцій.

Так, клавуланова кислота має здатність незворотно блокувати БЛ більшості грампозитивних і грамнегативних бактерій, добре всмоктується в разі прийому всередину, входить до складу комбінованих препаратів з амоксициліном для прийому всередину та тикарциліном для введення в/в. Амоксицилін/клавуланат активний (in vitro та in vivo) стосовно стафілококів, які продукують БЛ, а також Haemophilus influenzae, гонококів і Escherichia coli. Позитивний ефект отримано в разі призначення всередину амоксициліну/клавуланату в поєднанні з ципрофлоксацином хворим, у яких на тлі хіміотерапії виникали лихоманка й нейтропенія. Амоксицилін/клавуланат успішно застосовується при гострому середньому отиті в дітей, при синуситах, укушених ранах, флегмонах і синдромі діабетичної стопи. Додавання клавуланової кислоти розширює протимікробний спектр тикарциліну, надаючи йому схожості з іміпенемом/циластатином. Тикарцилін/клавуланат діє на аеробні грамнегативні палички, Staphylococcus aureus і Bacteroides spp. Однак активність тикарциліну/клавуланату щодо Pseudomonas spp. не вище, ніж у тикарциліну без інгібітора. При нирковій недостатності дози відповідно до кліренсу креатиніну зменшують. Застосування тикарциліну/клавуланату особливо доцільно в разі змішаної нозокоміальної інфекції. Часто його поєднують з одним з аміноглікозидів.

Сульбактам подібний за будовою до клавуланової кислоти. Його можна приймати всередину чи вводити парентерально разом із β-лактамами. Сульбактам випускають у вигляді комбінованого препарату з ампіциліном для введення в/в та в/м. Ампіцилін/сульбактам має високу активність стосовно коків (у тому числі штамів Staphylococcus aureus, продукують БЛ), грамнегативних аеробів (окрім Pseudomonas spp.) і анаеробів. Препарат успішно застосовують для лікування змішаних інфекцій органів черевної порожнини й малого таза. Хворим із порушенням функції нирок дозу препарату слід також знижувати.

У комбінованому препараті цефоперазон/сульбактам співвідношення діючих речовин становить 1:1. У порівнянні з цефоперазоном він значно активніший проти мікроорганізмів, які утворюють БЛ грамнегативних бактерій сімейства Enterobacteriaceae, ацинетобактер. На відміну від інших цефалоспоринів препарат діє на B. fragilis та інші неспороутворювальні анаероби, тому при інфекціях черевної порожнини й малої миски може застосовуватись у вигляді монотерапії. Активність стосовно синьогнійної палички зіставна з такою цефоперазону. За іншими параметрами (фармакокінетика, небажані реакції) цефоперазон/сульбактам практично не відрізняється від цефоперазону. Препарат застосовується в лікуванні тяжких позалікарняних і нозокоміальних (у тому числі синьогнійної) інфекцій: інтраабдомінальних, шкіри та м’яких тканин, нейтропенії та сепсису.

Цефтріаксон/сульбактам є антибіотиком, який має розширений спектр антибактеріальної активності: він активний стосовно більшості збудників інфекцій різної локалізації, в тому числі штамів, які продукують БЛРС. Важливим є те, що цефтріаксон і сульбактам не взаємодіють між собою й не змінюють фармакокінетичні показники один одного. Спектр клінічного використання цефтріаксону/сульбактаму не відрізняється від такого цефтріаксону, що є, ймовірно, найчастіше використовуваним цефалоспорином III покоління. Додавання до нього сульбактаму збільшує мікробіологічну активність за рахунок зв’язування сульбактаму з пеніцилінозв’язувальними білками, на які не діє цефтріаксон; розширює спектр антибактеріальної активності за рахунок мікроорганізмів, які продукують цефалоспоринази (насамперед це стосується БЛРС); дає змогу долати резистентність, спричинену БЛРС групи 2be, оксациліназами групи 2d, цефалоспориназами групи 2e та навіть карбапенемазами (котрі не містять іони цинку в активному центрі – група 2f). Інгібіторозахищений цефтріаксон розширює арсенал лікарських засобів у терапії проблемних пацієнтів, зокрема при тяжких позалікарняних і нозокоміальних пневмоніях, спричинених продуцентами БЛРС.

Тазобактам є похідним сульфонпеніциланової кислоти. Як і інші інгібітори БЛ, він малоактивний щодо індукованих БЛ ентеробактерій, кодованих хромосомними генами, але пригнічує більшість БЛ, які кодуються плазмідними генами, в тому числі деякі з БЛРС. Тазобактам випускається в комбінації з піперациліном. Піперацилін/тазобактам зазвичай призначають у дозі 3 г піперациліну та 375 мг тазобактаму в/в 3-6 разів на добу, тобто 9-18 г піперациліну на добу. Водночас лише піперацилін (без тазобактаму) при монотерапії тяжких інфекцій використовують у вищих дозах – 3-4 г в/м або в/в 4-6 разів на добу, тобто 12-24 г на добу. Протимікробний спектр піперациліну/тазобактаму подібний до такого тикарциліну/клавуланату. Препарат застосовується для лікування тяжкої пневмонії, в тому числі госпітальної та вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП); ускладнених ІСШ (зокрема пієлонефриту), ІАІ, інфекцій шкіри та м’яких тканин (у тому числі інфекції при синдромі діабетичної стопи), в пацієнтів із нейтропенією [3].

Цефтолозан/тазобактам схвалений для лікування дорослих пацієнтів з ускладненими ІСШ, спричиненими грамнегативними збудниками (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis і Pseudomonas aeruginosa), та за необхідності в комбінації з метронідазолом у пацієнтів з ускладненими ІАІ, спричиненими грампозитивними й грамнегативними патогенами (Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus і Streptococcus salivarius). У багатоцентровому проспективному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні III фази взяли участь 726 дорослих осіб, у яких були діагностовані нозокоміальна пневмонія та ВАП. Пацієнти отримували цефтолозан/тазобактам у дозі 3 г кожні 8 год або меропенем 1 г кожні 8 год; тривалість терапії в обох групах становила від 8 до 14 днів і 14 днів, якщо інфекція була спричинена Pseudomonas aeruginosa. Отримані результати засвідчили, що ефективність цефтолозану/тазобактаму з метронідазолом не поступалася такій вищого за класом меропенему. За даними іншого клінічного дослідження, в пацієнтів з ускладненими ІАІ та кліренсом креатиніну >50 мл/хв клінічна ефективність лікування в групі цефтолозан/тазобактам + метронідазол становила 85,2%, у групі меропенему – 87,9%, у пацієнтів із кліренсом креатиніну 30-50 мл хв у групі цефтолозан/тазобактам + метронідазол ефективність знизилася до 47,8% у порівнянні з 69,2% у групі меропенему. Подібні рівні ефективності спостерігалися в дослідженні за участю пацієнтів з ускладненими ІСШ. Також отримано позитивні результати клінічного дослідження III фази з вивчення ефективності цефтолозану/тазобактаму в лікуванні ускладнених ІСШ у порівнянні з левофлоксацином за критерієм «не нижче» (non-inferiority). Первинним кінцевим оцінюваним параметром були клінічне одужання й мікробіологічна ерадикація патогену через 5-9 днів після закінчення лікування. Частота пов’язаних із лікуванням небажаних явищ становила 34,7% у групі цефтолозану/тазобактаму та 34,4% – у групі левофлоксацину. З метою мінімізації ризику розвитку антибіотикорезистентності та збереження ефективності цефтолозану/тазобактаму його застосування рекомендовано тільки для лікування інфекцій, збудники яких є доведено чутливими, чи найімовірніше чутливих до препарату штамів [9, 11, 17].

Авібактам є новим похідним класу азабіциклоалканів, не-β-лактамним інгібітором БЛ, який інгібує широкий діапазон БЛ. До них належать класи А, C, а також деякі ензими класу D, які пригнічують активність β-лактамних препаратів мультирезистентними патогенами, такими як Pseudomonas aeruginosa й Enterobacteriaceae spp. Нині авібактам перебуває в клінічній апробації в комбінації з β-лактамними антибіотиками (крім цефтазидиму) – з цефтароліном фозамілом і азтреонамом. Тоді як авібактам інгібує БЛ класу A (КРС, CTX-M, TEM, SHV), класу C (AmpC) та деякі серинові БЛ класу D (OXA‑23, OXA‑48), існують дані про слабкий інгібувальний ефект стосовно МБЛ класу В, таких як VIM‑2, VIM‑4, SPM‑1, BcII, NDM‑1, Fez‑1. Після введення в/в максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 20-30 хв, після в/м – через 1 год. Зв’язок із білками плазми становить 7%. Препарат не метаболізується, період напіввиведення – 2,7 год. Елімінація нирками в незміненому вигляді. Комбінація авібактаму/цефтазидиму була схвалена Управлінням з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) 2015 року для лікування ускладнених внутрішньочеревних інфекцій у поєднанні з метронідазолом і лікування ускладнених ІСШ, зокрема пієлонефриту, спричиненого резистентними штамами, в тому числі мультирезистентними грамнегативними бактеріями. Авібактам потенційно є першим інгібітором, який забезпечує активність стосовно стійких ензимів класу С до інших інгібіторів, що становлять особливу загрозу для лікувальних закладів. Оскільки дані з клінічної безпеки та ефективності є обмеженими, авібактам/цефтазидим зарезервований для пацієнтів віком старше 18 років, які мають обмежені альтернативні варіанти лікування чи взагалі не мають їх [13, 17, 19].

Цефтаролін/авібактам. Цефтаролін – β-лактамний антибіотик, який належить до групи цефалоспоринів і має високу активність стосовно аеробних і анаеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи резистентні штами, такі як пеніциліно- й полірезистентні штами S. pneumoniae та метицилінорезистентні ізоляти S. aureus, а також аеробні грамнегативні патогени – збудники інфекцій шкіри, м’яких тканин і дихальної системи. Вважалося, що цефтаролін не проявляє активності проти штамів Enterobacteriaceae, котрі продукують БЛРС групи ферментів TEM, SHV або CTX-M, серинові карбапенемази (такі як КРС), ББЛ класу В або цефалоспоринази класу С (AmpC). Мікроорганізми, що експресують ці ферменти й, отже, є резистентними до цефтароліну, спостерігаються з дуже варіабельною частотою як у різних країнах, так і в медичних установах у межах однієї країни. Впровадження в медичну практику комбінації цефтаролін/авібактам сприятиме підвищенню ефективності лікування за наявності наведених проблемних штамів. За даними досліджень in vitro, цефтаролін/авібактам характеризується потужною активністю проти ентеробактерій, які продукують КРС, різні типи БЛРС (типи CTX-M) і AmpC (ферменти, опосередковані хромосомними чи плазмідними БЛ), а також проти тих, котрі продукують більш як один із цих типів БЛ. Це дає змогу розглядати цефтаролін/авібактам як терапевтичний варіант для лікування інфекцій, спричинених множинною лікарською стійкістю до ентеробактерій, так само як і стафілококів (у тому числі MRSA) та стрептококів [6, 14].

Азтреонам/авібактам. Своєрідність протимікробного спектра дії азтреонаму зумовлена тим, що він стійкий до багатьох БЛ, які продукуються грамнегативною флорою, та водночас руйнується БЛ стафілококів, бактероїдів і БЛРС. Клінічне значення має активність азтреонаму стосовно багатьох мікроорганізмів сімейства Enterobacteriaceae (E. coli, ентеробактерії, клебсієла, протей, серація, цитробактер, провіденція, морганела) та P. aeruginosa, в тому числі нозокоміальних штамів, стійких до аміноглікозидів, уреїдопеніцилінів і цефалоспоринів. Додавання інгібітора авібактаму посилює активність азтреонаму в декілька разів (інгібує 94,1% штамів ентеробактерій, продуцентів МБЛ проти 27,9% у разі застосування азтреонаму без інгібітора); рівень активності азтреонаму/авібактаму й лише азтреонаму стосовно штамів P. aeruginosa й Acinetobacter spp., які продукують МБЛ, є однаковим, завдяки чому можна очікувати на позитивний ефект лікування азтреонамом/авібактамом за наявності зазначених збудників. Тривають проспективні рандомізовані багатоцентрові відкриті порівняльні дослідження ІІІ фази з метою визначення ефективності, безпечності та переносимості комбінації азтреонам/авібактам ± метронідазол у порівнянні з меропенемом ± колістином для лікування тяжких інфекцій, зумовлених грамнегативними бактеріями, включно зі стійкими до багатокомпонентних лікарських засобів збудниками, котрі продукують MБЛ за умови лікування ускладнених ІАІ [17].

Релебактам є не-β-лактамним біциклічним діазабіциклооктаном, інгібітором БЛ, структурно подібним до авібактаму, та містить додаткове піперидинове кільце у другій позиції карбонільної групи. Інгібітор проявляє активність проти класу А (зокрема БЛРС), карбапенемаз Klebsiella pneumoniae (КРС) і БЛ класу C (AmpC). Додавання релебактаму значно покращує активність іміпенему проти більшості видів Enterobacteriaceae (за рахунок зниження мінімальної інгібувальної концентрації у 2-128 разів) відповідно до наявності чи відсутності β-лактамазних ферментів. Проти Pseudomonas aeruginosa додавання релебактаму також покращує активність іміпенему (МІК зменшується у 8 разів). Зважаючи на наявні дані, додавання релебактаму не покращує активності іміпенему проти Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia та більшості анаеробів. Фармакокінетика релебактаму не змінюється при одночасному застосуванні іміпенему. Орієнтовний об’єм розподілу та період напіввиведення релебактаму становлять відповідно 18 л і 1,2-2,1 год. Виділяється нирками, а кліренс корелює з кліренсом креатиніну [12]. Дослідження фармакодинаміки in vitro та in vivo довели пробактерицидну активність для іміпенему/релебактаму проти різних грамнегативних бактерій, які продукують БЛ. Ці дані також дають змогу фармакодинамічні параметри, котрі корелюють з ефективністю, включають кращий рівень MIК для карбапенемів і загальну експозицію інгібітора БЛ. Дані клінічних випробувань свідчать, що іміпенем/релебактам є таким само ефективним, як і іміпенем для лікування ускладнених ІАІ й ІСШ. Іміпенем/релебактам наразі перебуває у двох клінічних випробуваннях III фази для лікування іміпенеморезистентних бактеріальних інфекцій, а також асоційованої з нозокоміальною бактеріальною пневмонією, в тому числі ВАП.

Ваборбактам є ще одним новим інгібітором БЛ на основі циклічної боронової кислоти, розроблений унаслідок появи карбапенемостійких штамів Enterobacteriaceae та схвалений до застосування 2017 року. Меропенем/ваборбактам являє собою комбінацію карбапенему й інгібітора БЛ для лікування ускладнених ІСШ. У пацієнтів, які отримували меропенем/ваборбактам 2/2 г в/в протягом 3 год кожні 8 год, C_max становив 58,2±10,8 мкг/мл для меропенему та 59,0±8,4 мкг/мл для ваборбактаму. AUC_0-8 дорівнював 186±33,6 мкг/год/мл для меропенему та 204±34,6 мкг/год/мл для ваборбактаму. Зв’язування з білками плазми для ваборбактаму в середньому становило 33%. Кліренс плазми коливався від 10,42±1,85 до 14,77±2,84 л/год [15]. Орієнтовний об’єм розподілу та період напіввиведення ваборбактаму становлять відповідно 18 л і 1,3-2,0 год. Як і меропенем, ваборбактам переважно виділяється нирками, а кліренс корелює з кліренсом креатиніну [12]. У ході порівняльних досліджень з оцінки ефективності меропенему/ваборбактаму (2/2 г в/в кожні 8 год) і піперациліну/тазобактаму (4/0,5 г в/в кожні 8 год) при лікуванні ускладнених ІСШ не встановлено істотної статистичної різниці між двома препаратами [15]. В іншому клінічному дослідженні при лікуванні карбапенеморезистентних інфекцій, спричинених Enterobacteriaceae (КРЕ), меропенемом/ваборбактамом у вищезазначеному режимі доведено зниження рівня 28-денної смертності (17,9 проти 33,3%) і кращий клінічний ефект (64,3 проти 33,3%) у порівнянні з піперациліном/тазобактамом [18].

У міжнародному багатоцентровому рандомізованому клінічному дослідженні TANGO I, у якому взяли участь 550 пацієнтів (60 лікувальних закладів у 17 країнах), порівнювали клінічну й бактеріологічну ефективність меропенему/ваборбактаму та піперациліну/тазобактаму за період 2014-2016 років. Клінічна ефективність меропенему/ваборбактаму становила 98,4 проти 94,0% у групі піперациліну/тазобактаму (розбіжність 4,5%; 95% довірчий інтервал, ДІ 0,7-9,1). Бактеріологічна ефективність у групі меропенему/ваборбактаму становила 66,7 проти 57,7% у групі порівняння (розбіжність 9,0%; 95% ДІ від -0,9 до 18,7; P<0,001). Загальна ефективність у ході лікування дорівнювала 90,6 проти 86,3% у групі порівняння [10]. Загалом меропенем/ваборбактам виявився безпечним і добре переносився. Він має сприятливі фармакокінетичні та фармакодинамічні профілі, низький рівень токсичності порівняно з іншими антибіотиками з активністю проти КРЕ. Меропенем/ваборбактам є важливим доповненням до нинішнього озброєння протимікробних препаратів, що характеризуються активністю проти Klebsiella pneumoniae, котра продукує карбапенемази [16].

Низка авторів вважають, що меропенем/варобактам може бути перспективним варіантом лікування ускладнених ІСШ та ІАІ, спричинених ентеробактеріями, котрі є резистентними до цефтазидиму/авібактаму. Незважаючи на те що отримані дані свідчать про безпечність і добру переносимість пацієнтами меропенему/варобактаму, потрібні нові тривалі дослідження для остаточних висновків щодо ефективності ваборбактаму [20].

Завдяки вищенаведеним властивостям захищених β-лактамів їх відносять до основних засобів лікування проблемних мультирезистентних інфекцій. Потенційні ролі цих комбінацій включають лікування підозрілих або задокументованих інфекцій, спричинених стійкими грамнегативними збудниками, котрі продукують БЛРС, KPC та/або AmpC. Використання цих препаратів у пацієнтів із мультирезистентними інфекціями, найімовірніше, стане стандартом лікування. Нарешті, краща активність іміпенему/релебактаму проти P. aeruginosa може мати клінічну користь для пацієнтів з інфекцією P. aeruginosa чи підозрою на неї [12].

Отже, антибіотикорезистентність – це процес, який швидко розповсюджується та призводить до зростання кількості неефективних препаратів. На сьогодні резистентність мікроорганізмів зареєстрована до антибіотиків, які широко застосовуються для лікування менінгіту, захворювань, що передаються статевим шляхом, госпітальних інфекцій різної локалізації. Ця проблема однаковою мірою стосується як розвинених країн, так і тих, що розвиваються. Надмірне чи некоректне застосування антибіотиків, недостатня тривалість курсу лікування й інші відомі чинники в результаті створюють загрозу для людства загалом. Тільки координовані дії щодо стримування зростання антибіотикорезистентності в кожній окремій країні зможуть дати позитивні результати. Перспективними підходами до подолання резистентності бактерій до антибіотиків залишаються застосування комбінацій антибіотиків; проведення цільової та вузькоспрямованої антибактеріальної терапії; синтез нових сполук, які належать до відомих класів антибіотиків; пошук принципово нових класів антибактеріальних препаратів [2, 12, 20].

Висновок

Антибіотикорезистентність – глобальна проблема сьогодення. Стійкість до β-лактамів надалі зростає, особливо щодо грамнегативних бактерій унаслідок широкої терапевтичної необхідності в застосуванні цих ефективних і безпечних антибіотиків. Найпоширенішими механізмами резистентності серед грамнегативних патогенів є БЛ високого рівня стійкості, що стає основною клінічною проблемою. Можливо, найперспективнішим напрямом протидії резистентності є поява нових класів інгібіторів БЛ, які забезпечать захист деяких із найцінніших антибіотиків у клінічній практиці, принаймні на певний час.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (454), травень 2019 р