Роль L-аргініну в лікуванні серцево-судинних захворювань: у фокусі – вибір ефективної дози

11.07.2019

Стаття у форматі PDF

L-аргінін – умовно незамінна амінокислота, що вперше була виділена 1886 р. E. Schulze та E. Steiger, а структура її встановлена E. Schulze та E. Winterstei 1897 р. [1]. L-аргінін використовується декількома шляхами для синтезу білка та низькомолекулярних біоактивних речовин (наприклад, оксиду азоту – NO, орнітину, проліну, креатину й поліамінів), які мають величезне фізіологічне значення. Крім того, аргінін регулює клітинні сигнальні шляхи й експресію генів для поліпшення серцево-судинної функції, підвищення чутливості до інсуліну [2], збільшення м’язової маси та зниження ожиріння в людей.

Фізіологічна потреба тканин і органів в аргініні задовольняється його ендогенним синтезом або надходженням з їжею, проте для молодих людей і дорослих в умовах стресу чи хвороби ця амінокислота стає незамінною [3]. При надходженні з їжею L-аргінін всмоктується в тонкому кишечнику й транспортується в печінку, де основна його кількість утилізується в орнітиновому циклі [4]. Решта L-аргініну використовується як субстрат для синтезу NO [1], який є найважливішою субстанцією, що продукується судинним ендотелієм для регуляції судинного тонусу.

У фізіологічних умовах синтез NO з L-аргініну відбувається за допомогою ферменту NO-синтази (NOS), другим продуктом реакції є L-цитрулін [5]. Відомо декілька ізоформ NOS, названих за типом клітин, де вони були вперше виділені: нейрональна (nNOS), ендотеліальна (eNOS) і макрофагальна (iNOS) [1]. Саме еNOS локалізується в ендотеліальних клітинах і відповідає за синтез базального рівня та його зміну у відповідь на фізичні навантаження й хімічні стимули (брадикінін) [6], який відіграє важливу роль у реалізації механізмів локальної ендотеліальної цитопротекції, підтриманні судинного гомеостазу та фізіологічній регуляції артеріального тиску (АТ). Окрім того, еNOS виявлена в інших клітинах і тканинах, зокрема в кардіоміоцитах, еритроцитах, мегакаріоцитах і тромбоцитах [1].

З іншого боку, іNOS у судинній мережі присутня не тільки в макрофагах, а й у лімфоцитах, ендотеліальних клітинах, клітинах гладких м’язів або фібробластах. Вона активується під впливом бактеріальних ендотоксинів і запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини й інтерлейкіни, не залежить від кальцію та викликає синтез NO у високих концентраціях (у 1000 разів вищий порівняно з еNOS). У свою чергу, nNOS синтезує NO у фізіологічних кількостях, переважно як трансмітер у головному мозку й периферичній нервовій системі.

Роль NO в підтримці судинного гомеостазу зводиться до регуляції судинного тонусу, проліферації й апоптозу, а також регуляції оксидантних процесів. Окрім того, NO притаманні ангіопротекторні властивості [8]. NO також відповідальний за протизапальні ефекти, такі як інгібування експресії молекул клітинної адгезії ICAM‑1 (молекули міжклітинної адгезії 1 типу), VCAM‑1 (молекули адгезії судинного ендотелію 1 типу) та тканинного фактора; інгібування виділення хемокінів, таких як МСР‑1 (моноцитарний хемотаксичний фактор‑1). До того ж NO блокує агрегацію тромбоцитів і має фібринолітичний ефект [9].

За нормального функціонування ендотелію NO має антиатерогенний ефект: пригнічує утворення комплексів окисленого холестерину з ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ), запобігає вазоконстрикторним ефектам тромбоксану А2, серотоніну, що виділяються з тромбоцитів, знижує стабільність мРНК, моноцитарного хемотаксичного фактора, перешкоджає адгезії й агрегації тромбоцитів (цГМФ-залежний механізм), пригнічує експресію прозапальних генів (NF-κB). Недостатній синтез NO призводить до ушкодження мембран клітин продуктами вільнорадикального окислення. Пероксинітрит та інші реактивні сполуки, взаємодіючи з NO, посилюють захоплення ліпопротеїнів макрофагами судинної стінки. В умовах зниженого синтезу NO захисні механізми не функціонують, а отже, запускаються механізми атерогенезу. Цікаво, що L-аргінін не знижує рівень холестерину в крові, але в його присутності холестерин втрачає здатність відкладатися на стінках судин [10]. Клінічні дослідження з використанням перорального L-аргініну в пацієнтів із гіперхолестеринемією показали, що при пероральному прийомі L-аргінін покращує ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) [11] так само чи навіть більше, ніж після гіполіпідемічної терапії. Також було зафіксовано поліпшення ендотеліальної функції при гіперхолестеринемії в разі лікування L-аргініном у дозі 6,6 г/добу [12]. Плейотропні ефекти L-аргініну наведені в настанові з парентеральної нутриціології (ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: On Cardiology and Pneumology, 2009), де препарат рекомендований для застосування в пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (СН) [13].

Посилення продукції й вивільнення NO, зумовлене L-аргініном, має антиоксидантний ефект і сприяє поліпшенню ендотеліальної функції [14], тому не викликає сумнівів у необхідності його призначення як доповнення до основної терапії, що сприяє поліпшенню біодоступності eNOS і покращує функціональний стан ендотелію при ішемічній хворобі серця (ІХС), гіпертонічній хворобі, СН, але питання підбору дози при різних патологічних станах досі вивчається. При низькій концентрації в плазмі крові L-аргінін сприяє покращенню ендотеліальної функції; при середньому рівні концентрації може чинити пряму вазодилатацію внаслідок стимуляції секреції інсуліну й гормона росту; високі рівні L-аргініну викликають неспецифічну вазодилатацію. Фармакокінетичні дослідження виявили, що пік концентрації аргініну в плазмі становив 50,0±13,4 мг/мл через 60 хв після прийому 10 г натще у хворих із базовою концентрацією аргініну 15,1±2,6 мг/мл. Автори встановили, що 20% аргініну поглинається після прийому пероральної дози 10 г, а з часом концентрація в плазмі знижувалася, але не поверталася до базового рівня навіть через 8 год [15]. В іншому дослідженні Боде-Богер і співавт. [16] повідомили, що після перорального прийому аргініну в дозі 6 г пікова концентрація спостерігалася через 90 хв і біодоступність становила 70%.

Безпека використання аргініну ретельно вивчена Shao та Hathcock [17]. Було виконано аналіз 38 клінічних випробувань із використанням аргініну в дорослих із 1990 по 2008 р., у тому числі в таких популяціях, як люди похилого віку й особи з патологією ниркової, легеневої та серцево-судинної систем. Пацієнти з певними шлунково-кишковими захворювання, злоякісними новоутвореннями, сильними опіками та травмами були виключені. Оцінювали небажані ефекти впливу на печінку й функції нирок. Автори виявили відсутність будь-якої моделі побічних ефектів, 

що стосується використання аргініну, й тому література свідчить про високий рівень його безпечності [18]. Найбільше на сьогодні дослідження, що включало 792 пацієнти з гострим інфарктом міокарда, котрі приймали аргінін у дозі 9 г/добу порівняно з плацебо протягом 30 діб, не виявило побічних явищ [19].

Питання дози та тривалості застосування аргініну нині потребують подальшого вивчення. За результатами досліджень, добова доза аргініну коливається від 3 до 42 г [17], а допустима максимальна доза перорального аргініну для його максимального всмоктування також широко відрізняється, ймовірно, внаслідок використання різних лікарських форм (капсула, розчин), що впливає на переносимість і потребує проведення довгострокових випробувань [18]. У дослідженні авторів із залученням здорових добровольців показана добра переносимість внутрішньовенного та перорального аргініну в дозі менш як 30 г/добу [20].

Роль аргініну в патологічних процесах

Ожиріння, інсулінорезистентність, цукровий діабет 2 типу

Встановлено, що ожиріння пов’язане зі зменшенням продукції NO, котре зумовлене порушенням біодоступності його субстрату – аргініну, а збільшення вмісту аргініну в ендотелії запобігає артеріальній гіпертензії (АГ) [4], яка часто поєднується з ожирінням [21]. Результати багатьох досліджень, у яких оцінювали використання аргініну в дорослих з ожирінням, дають змогу припустити, що аргінін може бути безпечним і ефективним терапевтичним засобом при ожирінні й позитивно впливає на корекцію метаболічних процесів [22], а саме на інсулінорезистентність – ІР (табл.) [18].

У дослідженні Monti та співавт. [29] оцінювали вплив довгострокових схем терапії L-аргініном на ризик розвитку ЦД 2 типу за участю 144 пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози (ІР; середній ІМТ – приблизно 30 кг/м2; середній вік – 57,7 року), котрі отримували низьку дозу аргініну (6,4 г/добу) чи плацебо протягом 18 міс. Після того як лікування було припинено, хворі спостерігалися ще протягом 12 міс. Під час 18-місячної фази лікування відбулися значні зміни, включаючи збільшення концентрації аргініну в плазмі натще в групі, що одержувала аргінін, порівняно з плацебо (50,0±11,3 проти 3,6±16,6 ммоль/л), більш значне зниження маси жиру й більший відсоток хворих, які повернулися до нормоглікемії в групі, що одержувала аргінін (42,4 проти 22,1% у групах аргініну та плацебо відповідно), хоча абсолютна втрата ваги чи показники метаболізму глюкози були однаковими в обох групах. Наприкінці розширеного періоду тільки 27,2% хворих з ІР, яких лікували аргініном, прогресували до ЦД 2 типу порівняно з 47,1% у групі плацебо.

Lucotti та співавт. [24] провели рандомізоване контрольоване дослідження в 33 здорових (середній ІМТ – 39,1 кг/м2) італійських пацієнтів із ЦД 2 типу, котрі отримували аргінін (8,3 г/добу) чи плацебо протягом 3 тиж. У групі з додаванням аргініну спостерігалося значне збільшення його концентрації в плазмі (з 81,8±12,3 мкмоль/л на початку дослідження до 131,8±16,6 мкмоль/л – наприкінці), тоді як концентрація в групі плацебо не змінилися, що демонструє явну ендотеліопротекторну перевагу аргініну [23].

В іншому дослідженні польського населення Jabіecka та співавт. [26] вивчали використання L-аргініну в 38 пацієнтів з атеросклеротичним захворюванням периферичних артерій нижніх кінцівок у поєднанні з ЦД 2 типу порівняно з 12 здоровими. Усіх лікували низькою дозою аргініну (6 г/добу) протягом 2 міс. Не було впливу на рівень глюкози натще чи концентрацію глікозильованого гемоглобіну, проте автори виявили значне збільшення концентрації NO та загального антиоксидантного статусу [30].

У дослідженні Hurt і співавт. описана ефективність аргініну в дозі 9 г/добу (по 3 г 3 р/добу) протягом 12 тиж у 20 жінок з ожирінням (ІМТ ≥30 та ≤40 кг/м2) віком ≥18 і ≤40 років. 13 жінок, які завершили дослідження, показали значне зменшення об’єму талії на 5,5% і зниження ваги на 2,9% [27].

Авторами проведено метааналіз 3761 повідомлення з ретельним вивченням статей за участю 723 хворих, які приймали L-аргінін (219 пацієнтів з ІХС, 136 – із хворобою периферичних артерій, 30 – із СН, 38 – зі стенокардією та 20 – з атеросклерозом). Зафіксоване покращення ЕЗВД, значне зниження АТ, позитивний вплив L-аргініну на продукцію NO в пацієнтів з ожирінням та/або ЦД 2 типу в поєднанні із серцево-судинними захворюваннями, що свідчить про можливість його використання як додаткової терапії в цих пацієнтів і необхідність подальшого вивчення його ефектів [31].

Артеріальна гіпертензія

Відомо, що NO, котрий продукується в ендотелії судин, відповідає за релаксацію гладких м’язів [11] і необхідний для зниження АТ. Будь-яке поліпшення функції ендотелію сприяє профілактиці серцево-судинних захворювань [32], а лікування L-аргініном сприяє помірному зниженню систолічного (САТ) і діастолічного АТ (ДАТ) [1].

За даними авторів, у пацієнтів з АГ L-аргінін ефективно знижував як САТ, так і ДАТ (від 2,2 до 5,4 мм рт. ст. і від 2,7 до 3,1 мм рт. ст. відповідно) [7]. Метааналіз 11 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень за участю 387 учасників із дозами аргініну в діапазоні від 4 до 24 г/добу протягом 2-24 тиж показав, що включення аргініну в схеми лікування сприяло зниженню САТ приблизно на 5 мм рт. ст. і ДАТ на 3 мм рт. ст. (P<0,001 для обох груп) [33]. У невеликому контрольованому дослідженні [34] у пацієнтів з АГ, рефрактерною до еналаприлу та гідрохлоротіазиду, було виявлено сприятливу відповідь у разі введення до схеми лікування L-аргініну перорально в дозі 6 г/добу.

У проспективному подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні було виявлено значне поліпшення ЕЗВД (з 1,7±3,4 до 5,9±5,4%; Р=0,008) у 18 пацієнтів з есенціальною гіпертензією на тлі прийому 6 г/добу L-аргініну. Перше дослідження гемодинамічних механізмів антигіпертензивного ефекту L-аргініну було проведено при його застосуванні в дозі 12 г/добу. У пацієнтів зменшився серцевий викид (на 0,4 л/хв), ДАТ (на 1,9 мм рт. ст.), рівень гомоцистеїну в плазмі (на 2,0 мкмоль/л), збільшився період напруження шлуночків (на 3,4 мс). В іншому дослідженні обстежено 13 пацієнтів з АГ і мікроваскулярною стенокардією до та після лікування L-аргініном (6 г/добу протягом 4 тиж). Також під впливом L-аргініну значно поліпшилися якість життя, функціональний клас (ФК) стенокардії, знизилися АТ, ЕЗВД передпліччя, значно збільшилася концентрація L-аргініну в плазмі.

За результатами нашого дослідження за участю 20 хворих на ревматоїдний артрит у поєднанні з АГ 1-2 ступеня, котрим у комплексну терапію включали L-аргінін у формі розчину для перорального застосування з режимом дозування 15 мл 2 р/добу (сумарна доза – 6 г/добу) протягом 4 тиж, у всіх хворих була досягнута нормалізація ендотеліальної функції за наявності її порушення в 95% хворих до початку лікування, досягнуто суттєве зменшення САТ і ДАТ (на 28,7 та 26,4% відповідно), зниження рівня адипонектину та покращення показників ІР [35].

L-аргінін та ІХС

Окислений холестерин ЛПНЩ підвищує експресію аргінази та знижує рівень eNOS в ендотеліоцитах, сприяючи зменшенню продукції NO, а при зменшенні вмісту NO в тканинах серця підвищується тонус коронарних судин і знижується коронарний кровоток. Такий ефект може бути пояснений здатністю NO знижувати чутливість скоротливих білків міокарда до іонів кальцію.

У дослідженні А. Palloshi та співавт. у 13 хворих зі стабільною стенокардією I-II ФК за умови лікування L-аргініном у дозі 2 г 3 р/добу протягом 4 тиж відзначалося зниження ФК стенокардії, САТ у спокої, поліпшення якості життя, підвищення концентрації L-аргініну та циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) [28].

В іншому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з двома періодами лікування (аргінін/плацебо) тривалістю 2 тиж кожний узяли участь 36 хворих на стабільну стенокардію напруження II чи III ФК [36]. Час виконання навантаження збільшився на 16% у період лікування порівняно зі зменшенням на 4% під час періоду плацебо (Р=0,05). Також слід відзначити поліпшення якості життя, котру оцінювали за допомогою Сіетлського опитувальника (68±13 балів у групі лікування проти 63±21 балів у групі плацебо; Р=0,04).

Використання L-аргініну вивчено в декількох невеликих клінічних випробуваннях при лікуванні стабільної стенокардії напруження. У неконтрольованому пілотному дослідженні за участю чоловіків із тяжким перебігом (IV ФК) стенокардії введення пероральних добавок L-аргініну в дозі 9 г/добу протягом 3 міс як доповнення до стандартної терапії сприяло клінічному поліпшенню (до II ФК) у 7 з 10 пацієнтів. Цікаво, що в пацієнтів із клінічною відповіддю на L-аргінін зафіксовано зниження рівня маркерів клітинної адгезії та запальних цитокінів у сироватці крові, в тому числі інтерлейкіну 1 та 6. Рівні цих запальних маркерів не змінювалися в пацієнтів, які не мали клінічної відповіді. За даними літератури, L-аргінін у хворих із підтвердженою ІХС у дозі 21 г/добу протягом 3 днів сприяв значному покращенню ЕЗВД на відміну від групи плацебо [37].

У дослідженні W. H. Yin і співавт. у 31 пацієнта зі стабільною ІХС на тлі перорального прийому L-аргініну в дозі 10 г/добу протягом 4 тиж встановлено поліпшення ендотеліальной функції та зниження окислення [38]. Т. Lauer і співавт. (2008) показали збільшення мінімального діаметра просвіту судини в стенозованому сегменті з 0,98±0,06 до 1,14±0,07 мм (р<0,05) без впливу на інші сегменти в пацієнтів з ІХС у разі застосування інфузії 150 мкмоль/хв L-аргініну [39], а кровоток у післястенотичному сегменті збільшився на 24±3% [40].

Суперечливі дані отримані в дослідженні VINTAGE MI за участю 153 хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST і приймали L-аргінін у дозі 3 г/добу 6 міс. Результати випробування показали відсутність зменшення жорсткості судинної стінки та поліпшення насосної функції серця. 8,6% хворих, які отримували L-аргінін, померли, й дослідження було призупинене. У ході аналізу причин смерті виявили, що 2 пацієнти померли від сепсису, 2 – знайдені вдома мертвими, 1 помер від повторного інфаркту міокарда, тобто негативний вплив аргініну доведено не було [41].

L-аргінін і СН

Вплив NO на серцево-судинну систему реалізується через його дію як на насосну функцію серця, так і на судинний тонус [42]. NO регулює реакцію кардіоміоцитів на адрено- та холінергічні стимули. Виявлено кореляцію рівня синтезу ендогенного NO та показників скоротливої функції міокарда лівого шлуночка. Показано, що NO поліпшує роботу лівого шлуночка на тлі зменшення споживання кисню як нормального, так й ішемізованого міокарда. При збільшенні концентрації NO проявляються негативні інотропний цГМФ-незалежний і хронотропний ефекти. Крім того, саме збільшення концентрації NO вважають однією з причин порушення скоротливої діяльності міокарда при інфаркті, кардіоміопатії та міокардитах.

За результатами досліджень [43], лікування L-аргініном у дозі 8 г/добу 4 тиж сприяло поліпшенню ЕЗВД, функції нирок (швидкості клубочкової фільтрації), натрійурезу та рівня ендотеліну плазми у хворих із хронічною застійною СН [12], покращувало фракцію викиду.

Показано, що у хворих на хронічну СН пероральний прийом L-аргініну в дозах між 5 та 13 г/добу протягом періоду до 6 тиж сприяв зниженню рівня ендотеліну‑1 у плазмі, поліпшенню показників АТ, загального функціонального стану [5], а також функції нирок порівняно з групою плацебо [44].

G. Watanabe та співавт. (2000) оцінили вплив перорального прийому L-аргініну в дозі 15 г/добу протягом 5 днів на ниркову гемодинаміку в рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні за участю 17 пацієнтів віком 56±12 років із хронічною застійною СН II-III ФК. Встановлено підвищення добової екскреції цГМФ із сечею з 0,8±0,5 до 1,4±1,1 мкмоль/добу (Р<0,01), кліренсу креатиніну зі 125±42 до 150±43 мл/хв (Р<0,05) і зниження рівня ендотеліну в плазмі крові з 3,1±0,8 до 2,5 пг/мл (Р<0,05). Відносне збільшення рівня екскреції натрію (47±12 проти 34±9% у групі плацебо; Р<0,05) і рівня гломерулярної фільтрації (44±31 проти 22±29; Р<0,05) також було більш значним після терапії L-аргініном [44].

В. Bednarz і співавт. (2004) встановили підвищення толерантності до фізичного навантаження у 21 пацієнта з хронічною застійною СН II-III ФК за NYHA після перорального прийому L-аргініну в дозі 9 г/добу [41].

За результатами нашого дослідження за участю 33 пацієнтів з ІХС і хронічною СН, які отримували як доповнення до основної терапії внутрішньовенно L-аргінін (Тівортін) у дозі 4,2 г / 100 мл протягом 7 діб із подальшим пероральним застосуванням у дозі 6 г (Тівортін аспартат) протягом 3 міс, виявлено значну позитивну регуляцію фактора росту ендотелію судин (VEGF), зниження активності матриксної металопротеїнази‑9, рівня циркулюючих рівнів ангіостатину та продуктів розпаду фібронектину. Тобто L-аргінін, впливаючи на поліпшення ангіогенної відповіді, сприяв перевагам з боку серцево-судинної системи в цієї групи хворих [45].

У малих клінічних випробуваннях також отримані переконливі докази на користь того, що L-аргінін може бути корисним для лікування СН [46].

Отже, за результатами досліджень, використання L-аргініну як додаткової терапії при серцево-судинній патології, а саме АГ, ІХС і СН, та у хворих з ожирінням, ЦД 2 типу й ІР мало позитивний вплив на перебіг захворювання та механізми розвитку за відсутності значущих небажаних побічних ефектів.

Нині обговорюється можливість подальшого дослідження з визначення диференціації використання L-аргініну з L-карнітином як додаткової терапії при серцево-судинній патології з метою позитивного впливу на патогенетичні ланки прогресування захворювань.

Висновок

Доцільність додаткового призначення L-аргініну до основної схеми лікування знайшло підтвердження при АГ, ІХС, СН, ЦД, ІР та відображено в рекомендаціях із парентеральної нутриціології (ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: On Cardiology and Pneumology, 2009). Аналіз літератури свідчить, що L-аргінін продемонстрував свою безпечність у діапазоні верхньої межі 30 г/добу, хоча в більшості випробувань застосовувалася доза від 6 до 12 мг/добу.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (456), червень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

02.06.2020 Кардіологія Серцево-судинна патологія у практиці сімейного лікаря

Наприкінці лютого у Львові відбувся науковий симпозіум із міжнародною участю «Серцево-судинна допомога у практиці сімейного лікаря: діагностика, лікування, профілактика». Подія зібрала більш ніж 700 різнофахових спеціалістів, зокрема сімейних лікарів та кардіологів, з усіх куточків Західної України. Протягом двох днів активної науково-просвітницької діяльності були висвітлені актуальні аспекти діагностики, терапії та профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ)....

02.06.2020 Кардіологія Лікування пацієнта з артеріальною гіпертензією: сучасні рекомендації та можливості реальної клінічної практики

Артеріальна гіпертензія (АГ) – ​це найпоширеніше захворювання серцево-судинної системи, яке є вагомим фактором високого ризику та летальних наслідків, що пов’язані з кардіоваскулярними ускладненнями. Зазвичай АГ поєднується з іншими коморбідними станами, що в більшості випадків потребує стартової комбінованої антигіпертензивної терапії. Цій тематиці було приділено велику увагу на науково-практичній конференції «Особливості надання медичної допомоги хворим на серцево-судинні захворювання в сучасних умовах», яка відбулася 13‑14 лютого 2020 року в Києві. ...

30.05.2020 Кардіологія Вибір антигіпертензивної терапії: одне рішення – реалізація трьох цілей

Наприкінці лютого в м. Львові відбувся симпозіум «Серцево-судинна допомога в практиці сімейного лікаря: діагностика, лікування, профілактика», під час якого учасники мали можливість ознайомитися з усіма основними аспектами зазначених у назві заходу питань з акцентом на первинну ланку медичної допомоги....

30.05.2020 Кардіологія Лікування артеріальної гіпертензії в сучасних умовах: акцент на периндоприл і його комбінацію з амлодипіном

Підвищений артеріальний тиск (АТ) робить значний внесок у загальну смертність у всьому світі (Global Burden of Disease Study, 2016). Всесвітня організація охорони здоров’я вказує, що артеріальна гіпертензія (АГ) спричиняє кожну восьму смерть на планеті, виступаючи третьою за частотою причиною смерті (WHO, 2013). Це обґрунтовує беззаперечну важливість своєчасної та повноцінної корекції АГ....