Нові можливості лікування пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним раком легені

19.07.2019

Стаття у форматі PDF

Останніми роками впровадження у клінічну практику таргетних та імунотерапевтичних препаратів дозволило істотно покращити результати лікування пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ). Проте залишаються категорії хворих на НДРЛ, лікувальні можливості яких є обмеженими, – ​це пацієнти з мутаціями гена EGFR (кодує рецептор епідермального фактора росту), а також хворі з метастазами у печінці. Так, у пацієнтів з мутаціями EGFR застосування у 1-й лінії терапії інгібіторів тирозинкінази EGFR (ерлотиніб, гефітиніб, афатиніб) забезпечує медіану виживаності без прогресування (ВБП) 8-11 міс, проте ВБП після 2-ї і наступних ліній терапії є значно нижчою. У хворих з метастазами у печінці прогноз є значно гіршим, ніж у пацієнтів з метастазами інших локалізацій, а також відзначається погана відповідь на хіміотерапію (ХТ).

Атезолізумаб (Тецентрик®, Roche) – ​імунотерапевтичний препарат, що інгібує зв’язування ліганду білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-L1) з його рецепторами PD‑1/B7.1 та відновлює пухлиноспецифічний Т-клітинний імунітет. У раніше лікованих пацієнтів з НДРЛ атезолізумаб порівняно з доцетакселом покращив загальну виживаність незалежно від експресії PD-L1. Сьогодні триває низка досліджень ефективності застосування атезолізумабу в 1-й лінії терапії НДРЛ, зокрема в комбінаціях зі стандартними схемами: карбоплатин + паклітаксел + бевацизумаб. Бевацизумаб (Авастин®, Roche) – ​рекомбінантне гуманізоване антитіло, яке блокує ангіогенез шляхом пригнічення судинного ендотеліального фактора росту А (VEGFA). Комбіноване застосування атезолізумабу та бевацизумабу може посилити потенціал імунної системи для боротьби з широким спектром онкологічних захворювань, включно з НДРЛ. Крім відомих антиангіогенних ефектів, бевацизумаб може потенціювати здатність атезолізумабу відновлювати протираковий імунітет, пригнічуючи VEGF-залежну імуносупресію, сприяючи інфільтрації пухлини Т-лімфоцитами й забезпечуючи первинну сенсибілізацію та активацію T-клітинної відповіді, спрямованої проти пухлинних клітин.

IMpower150 – ​рандомізоване клінічне дослідження III фази, метою якого було вивчити ефективність комбінації ХТ, бевацизумабу та імунотерапії в 1-й лінії лікування пацієнтів з НДРЛ. Критеріями включення були неплоскоклітинний НДРЛ IV стадії або метастатичний рецидивний НДРЛ, відсутність ХТ в анамнезі (пацієнти з активуючими мутаціями EGFR повинні були мати прогресування захворювання на тлі застосування таргетних препаратів або непереносимість одного чи кількох із них), статус експресії PD-L1 міг бути будь-яким.

У дослідженні IMpower150 пацієнтів (n=1202) рандомізували у співвідношенні 1:1:1 на три групи для лікування за схемами ABCP (атезолізумаб, бевацизумаб, карбоплатин, паклітаксел), ACP (атезолізумаб, карбоплатин, паклітаксел) або BCP (бевацизумаб, карбоплатин, паклітаксел). Індукційна терапія складалася з 4 або 6 (дослідники визначали їх кількість до рандомізації) 21-денних циклів; лікування призначали у 1-й день кожного циклу. Атезолізумаб застосовували у дозі 1200 мг, бевацизумаб – 15 мг/кг маси тіла, паклітаксел – 200 мг/м2 площі поверхні тіла (175 мг/м2 для пацієнтів азіатського походження), карбоплатин – з AUC (площа під кривою «концентрація-час») 6 мг/мл за 1 хв. Після індукційної фази пацієнти продовжували отримувати атезолізумаб, бевацизумаб або їх комбінацію до появи токсичних ефектів, які не піддалися корекції, або до прогресування захворювання.

Виявлено значне покращення ВБП і загальної виживаності (ЗВ) при додаванні атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ незалежно від експресії PD-L1 та статусу EGFR/ALK (M.A. Socinski et al., 2018).

Нещодавно був представлений аналіз результатів лікування у підгрупах пацієнтів з мутаціями EGFR та метастазами у печінці на момент включення (M. Reck et al., 2019).

У групах ABCP, ACP та BCP позитивний статус за EGFR мали 9, 11 та 11% пацієнтів відповідно, метастази в печінці на момент включення – ​13, 13 та 14% хворих.

Початкові характеристики пацієнтів з мутаціями EGFR були в цілому подібними до таких у загальній популяції дослідження. Найчастішими типами мутації були делеція екзону 19 та мутація Leu858Arg (сенситизуючі мутації); у 3 пацієнтів виявили мутацію Thr790Met.

У пацієнтів з мутаціями EGFR додавання атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ (схема ABCP) зменшувало ризик смерті на 39%. Медіана ЗВ у разі використання схеми ABCP не була досягнута, натомість при застосуванні схеми ВСР вона становила 18,7 міс (рис. 1).

Ризик прогресування або смерті при лікуванні за схемою АВСР порівняно з ВСР знижувався на 39% в усіх EGFR-позитивних хворих, на 59% – ​у пацієнтів із сенситизуючими мутаціями EGFR та на 58% – ​у пацієнтів, які раніше отримували інгібітори тирозинкінази. Медіана ВБП становила 10,2 та 6,9 міс при використанні АВСР та ВСР відповідно (рис. 2).

Об’єктивна відповідь в EGFR-позитивній популяції була досягнута у 71% пацієнтів, яких лікували за схемою АВСР, та 42% – ​ВСР, медіана тривалості відповіді становила 11,1 та 4,7 міс відповідно. На момент запланованого аналізу відповідь зберігалася у 38% пацієнтів групи АВСР та у 0% хворих групи ВСР. Варто зазначити, що результати застосування схеми АВСР у пацієнтів з мутаціями EGFR не були зумовлені високою експресію PD-L1.

Медіана ЗВ для EGFR-позитивних пацієнтів у групах ACP та BCP становила 21,4 vs 18,7 міс, медіана ВБП в обох групах – ​6,9 міс.

Покращення ЗВ при застосуванні схеми АВСР порівняно з ВСР спостерігалося у пацієнтів з різними демографічними та початковими клінічними характеристиками, зокрема у чоловіків (відносний ризик – ​ВР – 0,73) та у пацієнтів віком від 65 до 74 років (ВР 0,69).

Метастази в печінці на момент включення були присутні у 52 з 400 пацієнтів групи АВСР та у 57 з 400 хворих групи ВСР. У цій популяції застосування схеми АВСР значно покращило ЗВ (медіана 13,3 vs 9,4 міс для ВСР; ВР 0,52) та ВБП (медіана 8,2 vs 5,4 міс для ВСР; ВР 0,41), а також частоту об’єктивної відповіді (61 vs 41%) та її тривалість (10,7 vs 4,6 міс). Як і в EGFR-позитивній популяції, у пацієнтів з метастазами в печінці вища ефективність схеми АВСР відзначалася в усіх демографічних і клінічних групах, зокрема в усіх підгрупах з експресією PD-L1 (рис. 3, 4).

Застосування схеми АСР порівняно з ВСР у пацієнтів з метастазами в печінці не покращувало ЗВ та ВБП.

***

Таким чином, у пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ, які мають мутації EGFR та/або метастази у печінці, додавання атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ (схема АВСР) значно покращувало ЗВ, ВБП, частоту і тривалість об’єктивної відповіді. Порівняно із загальною популяцією дослідження у цих категорій хворих рідше визначалася експресія PD‑L1, отже, переваги схеми АВСР щодо виживаності не були зумовлені високою експресією PD-L1.

Відомо, що у пацієнтів зі змінами EGFR/ALK відзначається знижена інфільтрація пухлини CD8+ Т-лімфоцитами до і після лікування інгібіторами тирозинкінази. Бевацизумаб нормалізує судинну сітку пухлини і збільшує інфільтрацію пухлини Т-лімфоцитами, тому лікування EGFR‑позитивних пацієнтів бевацизумабом може підвищувати їх чутливість до інгібіторів контрольних точок (атезолізумабу). Крім того, оскільки сигнальний шлях EGFR стимулює експресію VEGF у пухлинах, пацієнти з мутаціями EGFR можуть бути більш чутливими до лікування бевацизумабом.

Гепатоцелюлярна карцинома асоціюється із гіпоксичним станом пухлини, високою експресією VEGF і посиленим ангіогенезом, що може сприяти індукції імуносупресивних клітин і розвитку імунотолерантності. Відповідь на лікування метастазів раку легені у печінці більше схожа на таку гепатоцелюлярної карциноми. У попередніх дослідженнях додавання бевацизумабу до карбоплатину й паклітакселу покращувало ЗВ у пацієнтів з метастазами в печінці. Однак у пацієнтів з метастазами НДРЛ у печінці візначається погана відповідь на монотерапію інгібіторами контрольних точок. Висока ефективність схеми АВСР в учасників дослідження IMpower150 з метастазами в печінці свідчить, що бевацизумаб може сприяти відновленню чутливості печінкових метастазів НДРЛ до імунотерапії.

За матеріалами статті: Reck M., Mok T.S.K., Nishio M. et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med 2019. Published Online March 25, 2019.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (58), 2019 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Нутритивна підтримка при онкологічних захворюваннях у дорослих

Харчування має вирішальне значення у комбінованій протипухлинній терапії. Переконливі докази вказують на те, що проблеми харчування слід враховувати в межах алгоритму лікування та діагностики ще з моменту виявлення раку та контролювати паралельно з провадженням протипухлинної терапії. Цей стандарт медичної допомоги не стосується певної специфічної нозологічної форми, а охоплює сучасні рекомендації щодо лікувального харчування пацієнтів дорослого віку з онкологічними захворюваннями. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку

Напередодні Всесвітнього дня боротьби проти раку Президент України Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку (НІР) у Києві. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Найголовніше на симпозіумі з раку грудної залози в Сан-Антоніо

Щорічний симпозіум з раку грудної залози у Сан-Антоніо (США, SABCS, 5-9 грудня 2023 р.) є найбільшим монотематичним міжнародним онкологічним заходом. Він відбувся вже 46-й раз і зібрав понад 10 тисяч учасників. Зупинимося на головних повідомленнях, які уточнюють наші підходи до діагностики та лікування раку грудної залози (РГЗ), зокрема і на тих, що відкривають нові перспективи в боротьбі проти цього поширеного захворювання....