0 %

Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

19.07.2019

Стаття у форматі PDF

Погляд клініциста на вибір терапії

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії.У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні.

Професор кафедри гематології і трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Світлана Анатоліївна Гусєва зазначила, що вибір терапії пацієнтів з ХЛЛ здійснюється з урахуванням трьох груп факторів:

  1. характер хвороби, тяжкість клінічних проявів, наявність факторів поганого прогнозу (мутації 17q, ТР53);
  2. стан пацієнта: вік, соматичний статус, супутні захворювання, очікувана тривалість життя, не пов’язана з ХЛЛ;
  3. фактори, пов’язані з лікуванням: наявність протипоказань до призначення того чи іншого препарату, якість і тривалість відповіді на раніше призначену терапію, характер токсичності попереднього лікування.

На сьогодні ХЛЛ залишається невиліковним захворюванням, при цьому більшість пацієнтів – ​це особи похилого віку. Варто наголосити, що мету лікування визначають передусім вік пацієнта, кількість і тяжкість супутніх захворювань, а не біологічні характеристики пухлинних клітин.

Так, у пацієнтів з хорошим соматичним статусом без супутньої патології необхідно прагнути досягнення повної ремісії (за можливості – молекулярної), оскільки така тактика може забезпечити подовження життя. У хворих похилого віку доцільним є досягнення ефективного контролю над пухлиною з уникненням невиправданої токсичності. Врешті, у пацієнтів старечого віку лікування є паліативним.

Відповідно до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN, версія 4, 2019 р.), у пацієнтів віком до 65 років без значної коморбідності для застосування у 1-й лінії терапії перевагу надають ібрутинібу, у хворих старше 65 років або таких, що мають тяжкі супутні захворювання, – ​ібрутинібу або комбінації венетоклаксу з обінутузумабом. Іншими схемами для 1-ї лінії терапії, які мають нижчу категорію рекомендації, є бендамустин + ритуксимаб, хлорамбуцил + ритуксимаб, FCR (флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб) та FR (флударабін + ритуксимаб), ритуксимаб у монотерапії або в комбінації з високими дозами метилпреднізолону та ін. Але не всі ці препарати доступні для легального застосування в Україні.

Ібрутиніб є ефективним препаратом у 1-й лінії терапії ХЛЛ, проте необхідність тривалого прийому, неможливість придбання багатьма пацієнтами через високу вартість, відсутність державної закупівлі обмежують його використання. Комбінація обінутузумаб + венетоклакс поки не є рекомендованою і не схвалена як можлива опція лікування пацієнтів з ХЛЛ в Україні.

Останнім часом з’являються нові препарати для лікування ХЛЛ, проте у більшості схем застосовуються моноклональні антитіла проти CD20. В Україні зареєстровані два препарати цього класу – ​ритуксимаб і обінутузумаб.

Ритуксимаб доступний у двох формах (для внутрішньовенного та підшкірного введення) і показаний до застосування в комбінації з хіміотерапією у дорослих пацієнтів з раніше не лікованим або рецидивним/рефрактерним ХЛЛ. Обінутузумаб призначають внутрішьовенно в комбінації з хлорамбуцилом пацієнтам з ХЛЛ і супутньою патологією, за якої лікування флударабіном у повних дозах є неможливим.

У дослідженні SAWYER було продемонстровано, що ритуксимаб для підшкірного введення у дозі 1600 мг забезпечує подібні фармакокінетичні показники (Ctrough, AUC) і зіставну протипухлинну активність, як і форма для внутрішньовенного введення у дозі 500 мг/м2 при застосуванні через кожні 4 тижні.

Обінутузумаб є повністю гуманізованим моноклональним антитілом проти CD20, створеним за глікоінжиніринговою технологією. Порівняно з ритуксимабом обінутузумаб має вищу афінність зв’язування з рецептором FcyRIII на імунних ефекторних клітинах, завдяки чому в 35-100 разів посилюються антитілозалежна клітинна цитотоксичність і фагоцитоз.

У дослідженні CLL11 порівнювали ефективність обінутузумабу та ритуксимабу (обидва препарати – ​у комбінації з хлорамбуцилом) у раніше не лікованих пацієнтів з ХЛЛ похилого віку (середній вік 73 роки). У групі обінутузумабу відзначали значно кращу виживаність без прогресування (медіана 28,7 vs 15,7 міс у групі ритуксимабу), вищу частоту повної відповіді (20,7 vs 7,0%) і тенденцію до покращення загальної виживаності.

Загалом комбінація обінутузумабу та хлорамбуцилу порівняно з ритуксимабом і хлорамбуцилом має такі переваги:

  • підвищення виживаності без прогресування майже у 2 рази;
  • збільшення частоти повної відповіді у 3 рази;
  • відсутність мінімальної резидуальної хвороби досягається у 9 разів частіше у кістковому мозку та в 11 разів частіше у периферичній крові;
  • вища ефективність в усіх підгрупах пацієнтів, за винятком хворих із мутацією del(17p), за подібного профілю переносимості.

Далі були представлені два випадки лікування пацієнтів з ХЛЛ і критерії вибору лікарем-клініцистом того чи іншого моноклонального анти-СD-20 антитіла.

Лариса Василівна Михальська, керівник центру гематології Клінічної лікарні «Феофанія» ДУС (м. Київ), розповіла про пацієнтку віком 60 років з В-клітинним ХЛЛ, уперше діагностованим у 2016 р. У листопаді 2018 р. пацієнтка була обстежена повторно, стадія захворювання на той час – ​ІІІ за Rai, В за Binet, клінічна група 2. Мутація del(17p) була відсутня.

Гемограма: лейкоцити 110×109/л (лімфоцити 90%, нейтрофіли 8%, еозинофіли 1%, базофіли 0%, моноцити 1%, бласти 0%), еритроцити 2,9×1012/л, тромбоцити 115×109/л, вміст гемоглобіну 90 г/л, швидкість осідання еритроцитів 45 мм/год.

Біохімічний аналіз крові: білок 55 г/л, сечовина 8,5 ммоль/л, глюкоза 5,0 ммоль/л, білірубін загальний 19 мкмоль/л, аспартатамінотрансфераза (АСТ) 25 од./л, аланінамінотрансфераза (АЛТ) 28 од./л, лактатдегідрогеназа (ЛДГ) 500 МО/л.

За даними комп’ютерної томографії (КТ) зафіксовано ураження >3 груп лімфатичних вузлів: шийних («пакети» до 5 см), пахвових з обох боків і заочеревинних (до 7 см у вигляді конгломерату), а також гепатоспленомегалія. Із супутніх захворювань була виявлена гастроезофагеальна рефлюксна хвороба в ремісії (Нр-статус негативний).

За рекомендаціями NCCN, актуальними на момент звернення (версія 5, 2018 р.), у пацієнтів віком до 65 років без тяжких супутніх захворювань як стандартну 1-шу лінію терапії можна застосовувати схему FCR (флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб). Як відомо, ефективність додавання ритуксимабу до традиційної схеми FC вивчали у дослідженні CLL8. Результати показали зниження ризику прогресування захворювання на 44% і ризику смерті на 33% у групі FCR порівняно з групою FC.

З огляду на рекомендації NCCN (FCR у 1-й лінії), доведену фармакокінетичну й клінічну еквівалентність в/в і п/ш введення ритуксумабу (дослідження SAWYER), а також на підставі власного досвіду успішного застосування ритуксимабу для п/ш введення, пацієнтці було призначено лікування за схемою FCR із п/ш застосуванням ритуксимабу в дозі 1600 мг після першого в/в введення препарату.

Під час обстеження після 3 циклів FCR виявлено зменшення шийних лімфатичних вузлів до 2 см, лімфатичних вузлів заочеревинного простору – ​до 3,5 см. За даними біохімічного аналізу крові, рівень ЛДГ знизився до 270 МО/л, інші показники без особливостей. Інфузійні реакції під час призначення першої дози ритуксимабу не спостерігалися. Інфільтрація та гіперемія у місці п/ш введення ритуксимабу були незначними і минали самостійно.

Після завершення 6 циклів FCR шийні лімфатичні вузли набули нормальних розмірів, а лімфатичні вузли заочеревинного простору зменшилися до 1,5 см. Гемограма: лейкоцити 8×109/л (лімфоцити 35%, нейтрофіли 54%, еозинофіли 2%, базофіли 0%, моноцити 9%), еритроцити 4,2×1012/л, вміст гемоглобіну 115 г/л. Рівень ЛДГ знизився до 200 МО/л.

Таким чином, було отримано повну відповідь на лікування за схемою FCR із п/ш застосуванням ритуксимабу. Станом на квітень 2019 р. пацієнтка перебувала у ремісії.

Лікар-гематолог клініки CitiDoctor (м. Київ) Євгенія Олександрівна Борисенко представила другий клінічний випадок.

– Під спостереженням перебував пацієнт віком 50 років з В-клітинним ХЛЛ (ІІІ стадія за Rai, B за Binet, клінічна група 2). Мутація del(17p) була відсутня.

Гемограма: лейкоцити 80×109/л (лімфоцити 69%, нейтрофіли 27%, еозинофіли 1%, базофіли 0%, моноцити 2%, бласти 0%), еритроцити 2,98×1012/л, тромбоцити 115×109/л, рівень гемоглобіну 92 г/л, швидкість осідання еритроцитів 30 мм/год.

Мієлограма: лімфоцити 86%.

Біохімічний аналіз крові: білок 65 г/л, сечовина 8,5 ммоль/л, глюкоза 4,2 ммоль/л, білірубін загальний 10,2 мкмоль/л, АСТ/АЛТ 0,34.

За результатами КТ відзначалася генералізована лімфаденопатія: збільшення шийних, пахвових лімфатичних вузлів з обох боків від 1,5 до 3 см із конгломератом до 5 см справа; збільшення лімфатичних вузлів воріт селезінки, парааортальних, клубових лімфатичних вузлів до 2-4 см у діаметрі.

Із супутніх захворювань – ​артеріальна гіпертензія ІІ стадії і пептична виразка шлунка, активне куріння протягом 20 років. Оцінка коморбідності за системою CIRS – ​6 балів.

Як зазначила Є.О. Борисенко, багато пацієнтів з ХЛЛ, які мають супутню патологію, є обмеженими у можливості отримувати інтенсивну імунохіміотерапію. Схеми з флударабіном у таких хворих мають невизначений профіль користі та ризику через порівняно високу токсичність.

Отже, з огляду на значну коморбідність пацієнту було рекомендовано лікування обінутузумабом у комбінації з хлорамбуцилом. Як вже згадувалося, ця схема продемонструвала високу ефективність у дослідженні ІІІ фази CLL11.

Інфузійні реакції при застосуванні обінутузумабу не спостерігалися (на тлі гідратації 2 л/м2 і премедикації відповідно до інструкції).

Гемограма: 1-й тиждень лікування – ​вторинна тромбоцитопенія (тромбоцити 32×109/л) без геморагічного синдрому; 2-й тиждень – ​лейкопенія (лейкоцити 0,8×109/л), нейтропенія (нейтрофіли 0,02×109/л). Пацієнту було призначено профілактичну антибактеріальну і протигрибкову терапію, курс гранулоцитарного колонієстимулювального фактора.

Порушень коагуляції не відзначалося. Біохімічний аналіз крові виявив транзиторну ниркову дисфункцію (підвищення рівня креатиніну та сечовини на 3-4-й день після введення першої дози тільки у першому циклі).

Наступні цикли не супроводжувалися значною гематологічною токсичністю, функція нирок і печінки не погіршувалася.

За даними КТ, регресування вогнищ після 2 введень обінутузумабу становило 30%, після 4 введень – ​70%. У мієлограмі кількість лейкоцитів становила 8,7%, клітинність інших ростків – ​у межах норми. На даний час пацієнт перебуває під спостереженням.

Таким чином, у пацієнтів з ХЛЛ молодого віку без мутації del(17р) з хорошим соматичним статусом ефективною 1-ю лінією терапії є схема FCR (флударабін + хлорамбуцил + ритуксимаб). При цьому доцільно застосовувати ритуксимаб для п/ш введення, що є більш зручним і забезпечує таку саму ефективність, як і в/в використання. Обінутузумаб загалом більш ефективний порівняно з ритуксимабом, є оптимальним препаратом для застосування у 1-й лінії терапії хворих на ХЛЛ без мутації del(17p) за наявності вираженої супутньої патології.

Підготував Андрій Буряк

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (58), 2019 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

Пазопаніб при нирково-клітинній карциномі пізніх стадій 07.10.2019 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Пазопаніб при нирково-клітинній карциномі пізніх стадій

Протягом останніх 10 років таргетні протипухлинні препарати, спрямовані проти VEGF (судинного ендотеліального фактора росту) або mTOR (мішені рапаміцину ссавців), витіснили цитокіни (інтерферон-α, інтерлейкін [IL]-2) у лікуванні метастатичної нирково-клітинної карциноми (НКК). Анти-VEGF препарати включають низку пероральних мультитаргетних інгібіторів тирозинкінази, які діють переважно на рецептори VEGF (VEGFR). Одним із таких препаратів є пазопаніб (Вотрієнт®), схвалений у Європейському союзі, США, Японії та інших країнах для лікування НКК пізніх стадій. Пазопаніб може застосовуватися у першій лінії терапії або після лікування цитокінами. ...

09.09.2019 Кардіологія Онкологія та гематологія Клинический случай тромбоэмболии легочной артерии в кардиоонкологической практике: акцент на ведение пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболиями

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является частым осложнением у онкологических больных. ВТЭ – ​независимый негативный фактор прогноза, который повышает вероятность летального исхода у таких пациентов и считается второй по значимости причиной смерти у госпитализированных больных раком. Риск ВТЭ у лиц с онкозаболеваниями, перенесших оперативное вмешательство, в 3‑5 раз выше, чем у таковых без рака. Профилактика развития ВТЭ – ​один из важных шагов для увеличения выживаемости данных пациентов [2]....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...