Вплив фебуксостату на артеріальний тиск у пацієнтів із гіперурикемією та гіпертонією

Стаття у форматі PDF

У статті представлені дані ІІ фази проспективного плацебо-контрольованого дослід­жен­ня L. Gunawardhana et al. (2017), присвяченого вивченню впливу терапії фебуксостатом у дорослих пацієнтів із гіперурикемією, стабільною артеріальною гіпертензією (АГ) та різною функціональною спроможністю нирок. Представляємо вашій увазі огляд цієї роботи.

Патогенез подагри полягає у розвитку гіперурикемії, що призводить до відкладання кристалів моноурату нат­рію в суглобах або м’яких тканинах. Доклінічні та клінічні дані показують, що гіперурикемія індукує ендо­теліальну дисфункцію, яка є одним із факторів розвитку ниркової недостатності (Ho et al., 2015; Morris, Jardine, 2010). Інгібітори ксантиноксидази дозволять ефективно лікувати пацієнтів із подагрою завдяки інгібуванню уратного синтезу й затриманню перетворення гіпоксантину і ксантину на сечову кислоту.

Фебуксостат – ​інгібітор ксантиноксидази, призначений для тривалої терапії гіперурикемії. Фебуксостат можна застосовувати у хворих зі зниженою функцією нирок, оскільки препарат захищає їх від гострого ішемічного реперфузійного ураження та сприяє збереженню функціонування. Також у дослід­жен­ні, в якому вивчали вплив фебуксостату на швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) в осіб із хронічною хворобою нирок 3-ї та 4-ї стадії, даний лікарський засіб уповільнював зниження ШКФ порівняно із плацебо, хоча слід зазначити, що вибірка пацієнтів була невеликою, а спостереження обмежувалося шістьма місяцями (Sircar et al., 2015).

Зростає інтерес до рівня сечової кислоти як незалежного фактора ризику розвитку АГ, що має складний зв’язок з ендотеліальною дисфункцією (Tsuda et al., 2012). Метааналіз 25 досліджень (n=97 824) продемонстрував, що гіперурикемія корелює із вищою ймовірністю розвитку есенціальної АГ (Wang et al., 2014). Крім того, огляд декількох досліджень показав зв’язок між рівнем сечової кислоти та широким спектром серцево-судинних захворювань (Feig et al., 2008).

Механізм кореляції між гіперурикемією та АГ залишається до кінця не з’ясованим. Також неясно, чи є ендотеліальна дисфункція причиною чи наслідком АГ. Невеликі клінічні випробування показали, що терапія алопуринолом і пробенецидом знижує артеріальний тиск (АТ) у підлітків з АГ (Soletsky, Feig, 2012; Feig et al., 2008). У ретроспективному аналізі ІІІ фази дослід­жен­ня, в якому вивчали вплив фебуксостату або алопуринолу на рівень АТ у пацієнтів із подагрою, було доведено позитивний вплив фебуксостату. Зниження систолічного (САТ) та діа­столічного АТ (ДАТ) становило близько 10 і 8 мм рт. ст. відповідно протягом 28 тижнів (Whelton et al., 2011).

Дослід­жен­ня L. Gunawardhana et al. (2017) було присвячене гіпотезі про те, що фебуксостат достовірно знижує АТ порівняно із плацебо у пацієнтів з гіперурикемією та АГ із різною функціональною спроможністю нирок.

Матеріали й методи дослід­жен­ня

Випробування проводилося на базі 29 медичних установ Північної Америки. У когорту дослід­жен­ня були включені пацієнти чоловічої або жіночої статі, які досягли 18-річного віку, з рівнем САТ у межах 145‑165 мм рт. ст. або ДАТ 90‑105 мм рт. ст., що було зафіксовано триразово (під час 2-тижневого початкового періоду простого сліпого спостереження) та визначено як стабільна АГ.

На 21-й день під час візиту-скринінгу усім учасникам дослід­жен­ня проведений 24-годинний амбулаторний моніторинг АТ. У пацієнтів рівень АТ був у межах 130‑165 мм рт. ст. Крім того, під час даного скринінгу виз­начали рівень сироваткової сечової кислоти, що у всіх хворих, залучених у дослід­жен­ня, складав ≥420 мкмоль/л.

До критеріїв виключення відносилися пацієнти із САТ >165 мм рт. ст. або ДАТ >105 мм рт. ст. Також у дослі­­д­жен­ні не брали участь хворі із вторинними причинами високого АТ або великим вмістом сечової кислоти, серцево-­судинними катастрофами в анамнезі протягом шести місяців до скринінгу, цукровим діабетом 1-го типу або декомпенсованим 2-го типу, а також іншими клінічними станами, які могли перешкоджати безпеці терапії.

Загалом було обстежено 1034 особи, з-поміж яких критеріям включення відповідав 121 пацієнт. Серед учасників дослід­жен­ня були хворі, що попередньо приймали інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину (БРА), та суб’єкти, які не застосовували ці препарати. Дослід­жен­ня складалося з 6-тижневого періоду терапії та одного додаткового тижня для відстеження профілю безпеки.

Терапія

Під час 14-денного початкового періоду простого сліпого спостереження суб’єкти перорально приймали одну капсулу плацебо щодня. Після його завершення учасникам було призначено фебуксостат у дозі 80 мг/добу або плацебо раз на день. Крім того, особи, які отримували антигіпертензивне лікування до спостереження, продовжили терапію впродовж дослід­жен­ня.

Оцінка ефективності

З метою аналізу ефективності лікування використовували 24-годинний амбулаторний моніторинг АТ наприкінці 3-го і 6-го тижнів терапії. Даний метод мав суттєві переваги, оскільки забезпечував об’єктивну оцінку відмінностей АТ у денний і нічний період, а також дозволяв уникнути «ефекту білого халату».

Функцію нирок визначали як помірно порушену (ШКФ 30‑60 мл/хв), дещо порушену (ШКФ 60‑90 мл/хв) або нормальну (ШКФ ≥90 мл/хв).

Результати дослід­жен­ня

Учасники

Учасників дослід­жен­ня було рандомізовано у дві групи: приймання фебуксостату (n=61) і плацебо (n=60). Середній вік пацієнтів становив 54 роки. Середній рівень сечової кислоти був зіставним між групами хворих, які отримували плацебо і фебуксостат (460 та 450 мкмоль/л відповідно); 87 осіб (71,9%) мали <480 мкмоль/л, а у 34 (28,1%) показник становив >480 мкмоль/л. Щодо функції нирок, у 45 пацієнтів (37,2%) спостерігалася нормальна ШКФ, а у 76 (62,8%) – ​помірно порушена.

Серед загальної когорти учасників дослід­жен­ня 51 суб’єкт (42,1%) отримував іАПФ або БРА; інші супутні препарати включали β-блокатори (12,4%), блокатори кальцієвих каналів (12,4%) та діуретики (13,2%).

Ефективність

Аналіз АТ. За результатами добового моніторингу АТ, не виявлено статистично значущої різниці між групами фебуксостату та плацебо у зміні показника САТ і ДАТ від вихідного рівня до 3-го й 6-го тижнів. Також не було достовірної різниці між вказаними групами при аналізі денного або нічного середнього значення САТ і ДАТ.

Аналіз рівня сечової кислоти та маси тіла. Як і очікувалося, фебуксостат достовірно зменшував концентрацію сироваткової сечової кислоти порівняно із плацебо протягом періоду лікування. Середня різниця даного показника, розрахована за методом найменших квадратів (LS), від вихідного рівня до третього тижня становила 0,0 і -190 мкмоль/л для плацебо і фебуксостату відповідно. На 6-му тижні середня різниця вмісту сечової кислоти від вихідного значення була 0,01 і -190 мкмоль/л для плацебо і фебуксостату відповідно.

Середня різниця маси тіла, розрахована за LS від вихідного рівня до 6-го тижня, склала 0,0 (0,49) кг у групі плацебо і -0,9 (0,47) кг – ​фебуксостату. Загалом відмінності між групами дослід­жен­ня були незначними (у середньому LS -0,8).

Аналіз підгруп за функцією нирок. Спостерігалася невелика, проте статистично значуща різниця між плацебо і фебуксостатом у зміні вихідного САТ у підгрупі з нормальною функцією нирок на шостому тижні (у середньому LS -6,7). Не було виявлено достовірних відмінностей між плацебо та фебуксостатом у зміні САТ від вихідного рівня до 3-го або 6-го тижнів у підгрупах із дещо або помірно порушеною функцією нирок. Незалежно від функції нирок, фебуксостат достовірно знижував рівень сечової кислоти порівняно із плацебо на 3-му і 6-му тижнях оцінювання.

Додатковий аналіз підгруп. Не встановлено значущої різниці між плацебо і фебуксостатом у зміні базового САТ та ДАТ при супутньому використанні іАПФ або БРА. Проте фебуксостат суттєво знижував рівень сечової кислоти порівняно із плацебо на 3-му та 6-му тижнях незалежно від використання антигіпертензивної терапії.

Профіль безпеки

Лікування фебуксостатом мало добру переносимість. Частота небажаних подій, асоційованих із терапією, істотно не відрізнялася між групами фебуксостату і плацебо (30,0 проти 24,6% відповідно). Під час дослід­жен­ня було зафіксовано дві нефатальні серйозні небажані події: в одного пацієнта із групи фебуксостату (зловживав алкоголем, індекс маси тіла дорівнював 35,3, в анамнезі мав гіпертонічну хворобу, гіперліпідемію, цукровий діа­бет та астму) розвинулася недостатність коронарних артерій, що, відповідно, призвело до госпіталізації; в одного пацієнта із групи плацебо (індекс маси тіла – ​28,9, гіпертонічна хвороба в анамнезі) АТ підвищився до показника, небезпечного для життя, що потребувало лікування в умовах стаціонара.

Обговорення

Це дослід­жен­ня було проведене з метою оцінки потенціалу фебуксостату знижувати АТ, вимірюваний за допомогою амбулаторного моніторингу, в осіб з АГ та гіпер­урикемією. Більшість пацієнтів (71,9%) застосовували принаймні один антигіпертензивний препарат до початку та під час дослід­жен­ня, а 28,1% не отримували жодного.

Загалом лікування фебуксостатом осіб із гіперурике­мією та підтвердженою АГ, які отримували до двох анти­гіпертензивних засобів, не показало суттєвих відмінностей порівняно із плацебо у зміні амбулаторного значення САТ і ДАТ від вихідного рівня до 3-го або 6-го тижня. У загальній когорті учасників на тлі прийому фебуксостату САТ знижувався на ≥4 мм рт. ст., ДАТ – ​на ≥3 мм рт. ст. на 3-му та 6-му тижнях порівняно із плацебо; препарат мав добру переносимість протягом шести тижнів терапії.

В аналізі підгруп не було виявлено статистично значущих відмінностей між плацебо і фебуксостатом щодо змін амбулаторного показника САТ та ДАТ від вихідного до 3-го або 6-го тижня у пацієнтів із порушенням функції нирок або тих, хто приймав іАПФ чи БРА. Було показане невелике, але достовірно значуще зниження САТ від початкового рівня до 6-го тижня у суб’єктів із нормальною функцією нирок, що приймали фебуксостат. ДАТ не досягнув статистично значимих показників від базових у даній групі, але продемонстровано позитивну, подібну до САТ, тенденцію.

Значне зниження рівня сечової кислоти від вихідного порівняно із плацебо спостерігалося у групі фебуксостату на 3-му і 6-му тижнях незалежно від статусу функції нирок або застосування одного з вищевказаних анти­гіпертензивних препаратів.

Існує зв’язок між вмістом сечової кислоти та АГ, хоча механізм усе ще достеменно не з’ясований (Mazzali et al., 2001, 2002). В експериментальних моделях доведено, що, по-перше, сечова кислота може викликати гостру вазоконстрикцію шляхом активації ренін-ангіотензин-­альдостеронової системи. По-друге, її проникнення у гладком’язові клітини судин призводить до клітинної проліферації та вторинного артеріолосклерозу (Mazzali et al., 2010). Хронічне підвищення рівня сечової кислоти нерідко викликає незворотні зміни судин і клубочків нирок, що проявляється натрій-залежним варіантом гіпертонічної хвороби. Пацієнти із хронічною АГ та хронічною хворобою нирок, ймовірно, потрапляють до цієї категорії і тому можуть не реагувати на терапію, що знижує урати.

Дані дослід­жен­ня свідчать про те, що сечова кислота буває модифікувальним і причинним фактором первинної АГ. Рання терапія гіперурикемії здатна затримати розвиток есенціальної АГ, тоді як тривала гіперурикемія разом із появою ниркової недостатності й гіпертонії можуть призвести до певної резистентності, за якої зниження сечової кислоти матиме менший вплив на АТ.

Підготувала Маргарита Марчук

Оригінальний текст документа читайте на сайті 
www.ahajournals.org

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (64) червень 2019 р.