Антиишемический и антиаритмический потенциалы ранолазина при ишемической болезни сердца в реальной клинической практике

Проблема аритмий в современном мире становится все более актуальной в связи с ростом распространенности всех видов этой патологии. Особый акцент в настоящее время делается на фибрилляцию предсердий (ФП) как наиболее распространенный вид аритмий, ассоциированный с развитием ишемических инсультов. Также внимание уделяется желудочковым аритмиям, которые являются предикторами или непосредственной причиной внезапной коронарной смерти [1‑4].

Имеющийся в наличии практикующих врачей арсенал антиаритмических средств достаточно ограничен и не дает возможности надежно лечить и предотвращать расстройства ритма, а также связанное с ними прогрессирование патологии. Именно поэтому большой клинический интерес представляет применение препаратов других классов, использующихся по прямым показаниям и при этом продемонстрировавших антиаритмические свойства, которые можно рассматривать как плейотропные эффекты [5]. К таковым можно отнести ранолазин, обладающий уникальным механизмом действия и уже нашедший свое применение как антигинальное антиишемическое средство. Ранолазин одобрен FDA в 2006 г. для использования в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) на территории США. В 2008 г. Европейское агентство по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) выдало разрешение на маркетинг данного препарата в странах Евросоюза. В Украине ранолазин зарегистрирован в 2014 г., а с 2015 г. используется в отечественной медицине под торговым названием Ранекса.

Антиангинальный, антиишемический и антиаритмический эффекты ранолазина

Ранекса – ​оригинальный антиангинальный препарат, не влияющий на основные гемодинамические величины – ​артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), что обеспечивает его широкое применение [6]. Открыты и изучены особенные механизмы действия ранолазина, связанные с подавлением позднего тока натрия через натриевые каналы, который активируется во время ряда патологических состояний и приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция и диастолического напряжения. Значимой составляющей ответа миокарда на подавление позднего тока натрия через натриевые каналы является снижение концентраций внутриклеточных натрия и кальция, сопровождающееся улучшением диастолического расслабления, которое крайне важно для оптимизации внутрисердечной гемодинамики и улучшения коронарного кровоснабжения, предотвращения развития аритмий, прогрессирования сердечной недостаточности (СН) [7].

В последние годы появились сообщения о новых возможностях применения ранолазина, а именно в области аритмологии, в частности, при лечении наиболее распространенной аритмии – ​ФП [8‑10]. Вектор сов­ременной терапии предсердных аритмий направлен на антикоагуляцию, сохранение синусового ритма или нормоаритмии. Классические препараты, используемые в этих целях, немногочисленны, не всегда эффективны и наряду с лечебным воздействием могут вызывать проаритми­ческие и органотоксические реакции.

Сегодня остро стоит вопрос необходимости в эффективных и безопасных антиаритмических препаратах, влияющих на критические компоненты аритмии, прежде всего, селективные трансмембранные токи через ионные каналы и насосы, среди которых натриевые каналы. Поэтому для клиницистов представляет большой интерес применение ранее неизвестных лекарств с установленным антиаритмическим действием.

Ранолазин в терапевтических дозах продемонстрировал антиаритмические свойства за счет мощного подавления позднего тока натрия в натриевых каналах (INaL) желудочков и быстрого тока натрия в натриевых каналах (INa) предсердий [10]. По данным клинических исследований, разовая доза 2000 мг показала эффективность у пациентов с органическими заболеваниями сердца и без значимых побочных реакций. Препарат можно использовать для стартовой терапии пароксизма ФП в течение первых часов по принципу «pill in pocket» (таблетка в кармане) [21]. Обладая антиишемическими свойствами, он не вызывает клинически значимых изменений длительности интервалов РQ, QRS, QT, что нередко встречается у класса антиаритмических средств.

Фармакокинетические преимущества Ранексы характеризуются биодоступностью 35‑50%, пиком концентрации через 2‑6 часов, периодом полувыведения – ​7 часов, экскрецией с мочой – ​75%, через кишечник – ​25%, без влияния пищи на всасывание. Однако противопоказано совместное применение с грейпфрутовым соком, который так же, как и Ранекса, метаболизируется через систему изоферментов цитохрома СYP3A4 и минимально – ​СYP2D6, что повышает ее концентрацию в крови и создает условия для развития непрогнозируемых реакций. Препарат минимально снижает ЧСС (<2 уд./мин), систолическое АД (САД, <3 мм рт. ст.) и обладает доказанной способностью уменьшать Hb_A1С у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа [11].

В августе 2017 г. в «Европейском кардиологическом журнале» опубликованы итоги длительного исследования, посвященные влиянию ранолазина на развитие новых случаев ФП у пациентов с хронической ИБС [22]. В ходе наблюдения 348 больных ИБС рас­пределены на две равные группы: с/без назначения Ранексы, исходно без нарушения ритма и проводимости. Первичной конечной точкой рассматривалось развитие ФП. За 10-летний период ФП возникла кумулятивно у 79 пациентов (22%).

Ранекса достоверно снижала риск появления новых случаев ФП на 37% и риска любых госпитализаций на 41% по сравнению с контрольной группой.

В январе 2017 г. Mengqi Gong et al. представили метаанализ восьми рандомизированных контролируе­мых исследований, в которых изучали роль ранолазина в предупреждении и лечении ФП. Добавление ранолазина к амиодарону сопровождалось ускорением восстановления синусового ритма на 10 часов в сравнении с группой монотерапии амиодароном. На 23% увеличивалась доля пациентов с конверсией в синусовый ритм. На 33% снижалась частота ФП на ранолазине по сравнению с группой стандартной терапии после кардиохирургических операций и у пациентов с острым коронарным синдромом [23].

Кроме того, в журнале Europace опубликованы данные о совместном применении ранолазина с амиодароном. В группе комбинации ранолазина и амиодарона доля пациентов с восстановлением ритма была достоверно больше по сравнению с группой амиодарона среди пациентов с выраженным расширением левого предсердия (ЛП) [24].

Таким образом, накопленные факты последних лет доказывают, что Ранекса в настоящее время рассматривается как препарат антиангинальной, антиишемичес­кой и антиаритмической направленности [25]. Выше­изложенное свидетельствует в пользу более широкого внедрения в клиническую практику ранолазина как с целью усилить антиангинальный, антиишемический эффекты на многочисленный контингент пациентов с ИБС, так и решить вопрос устранения расстройств ритма [12‑14].

Представляем собственный опыт применения ранолазина при лечении больных ИБС с нарушениями ритма и проводимости.

Клинический случай 1

Пациент А., 57 лет, болеет ИБС в течение 12 лет, перенес распространенный Q-негативный инфаркт миокарда (ИМ) передней стенки левого желудочка (ЛЖ) два года назад. Был обследован в связи с ухудшением состояния (появлением более частых приступов стенокардии напряжения, которые стали возникать при незначительных физических и эмоциональных нагрузках, коротких эпизодов одышки и перебоев, нарастанием слабости). По результатам установлено, что параметры гемодинамики в пределах нормы, в лабораторных тестах отмечено повышение показателей общего холестерина (ОХ) до 6,7 ммоль/л, липопротеидов низкой плотнос­ти (ЛПНП) – ​до 3,9 ммоль/л.

На электрокардиограмме (ЭКГ), зарегистрированной при обращении, нарушений ритма не зафиксировано. В связи с наличием жалоб на перебои в сердечной деятельности выполнено суточное мониторирование (СМ) ЭКГ (рис. 1).

Заключение СМЭКГ при обращении. Регистрировался синусовый ритм с атриовентрикулярной (АВ) блокадой 1-й ст. (PQ до 0,32 с), наблюдалось достаточное повышение ЧСС на фоне физической нагрузки. Также отмечали наличие 714 одиночных суправентрикулярных экстрасис­тол в течение дня, в активное время суток – ​короткие пароксизмы наджелудоковой тахи­кардии с блокадой АВ-проведения 1-й ст. Частота возникновения колебалась от 1 до 4 за минуту (в активный период), в ночное время – ​до 2 в час. Других значимых нарушений ритма и проводимости не регистрировалось.

Больному был поставлен диагноз: ИБС, стенокардия напряжения ІІІ‑IV функционального класса (ФК), пост­инфарктный (передний распространенный Q-негативный ИМ, 2016 г.) кардиосклероз, преходящая предсердная экстрасистолия, частые короткие пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, СН IIА с сохраненной фракцией выброса (ФВ), ІІІ ФК по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиоло­гов (NYHA).

Пациент отказался от предложенной госпитализации и настаивал на амбулаторном лечении. Согласно сов­ременным подходам к оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ), были назначено:

• 5 мг небиволола утром;
• 1 табл. амиодарона в 12:00 и 22:00 ч;
• 25 мг эплеренона утром;
• 75 мг/сут клопидогреля вечером;
• 100 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) вечером;
• 40 мг аторвастатина вечером;
• 2,5 мг эналаприла утром;
• 40 мг изосорбида динитрата дважды в день утром/вечером в течение трех недель с перерывом в 1 неделю.

При повторном СМЭКГ, выполненном через месяц, существенной динамики не наблюдалось, однако количество пароксизмов суправентрикулярной тахикардии уменьшилось на 12% (рис. 2).

В связи с незначительно положительной динамикой в оценке субъективного статуса пациента и данных СМЭКГ по частоте приступов наджелудочковой тахикардии, была осуществлена коррекция назначенной терапии через месяц от начала курса лечения.

Вместо клопидогреля назначен тикагрелор в дозе 180 мг/сут. Также была назначена Ранекса в дозе 500 мг дважды в день на две недели, а далее по 1000 мг два раза в сутки. Данную терапию проводили непрерывно, с регулярными осмотрами кардиологом и хорошей приверженностью лечению.

Спустя три месяца в клиническом статусе отмечались следующие результаты:

1. Уменьшение количества приступов стенокардии на 63%, чего не удавалось достичь на прежних этапах ведения пациента при аналогичной терапии без назначения препарата Ранекса.
2. Нормализация показателей липидного обмена с дос­тижением оптимальных параметров.
3. Позитивная ЭКГ-динамика.
4. Уменьшение количества приступов суправентрикулярной тахикардии с сохранением периодичности 1‑2 пробежки в течении часа. В последующем удалось достичь значительного урежения (в среднем на 78%) приступов аритмии по истечении шести месяцев непрерывного приема препарата Ранекса.

Данные ЭКГ, зарегистрированные через 3 и 6 месяцев, а также показатели СМЭКГ, выполненного через 6 месяцев после коррекции терапии, представлены на рис. 3-5.

Заключение СМЭКГ через шесть месяцев после обращения. На фоне синусового ритма, регистрировавшегося в течение суток с достаточным снижением ЧСС и средней ЧСС 67 уд./мин, отмечено девять одиночных суп­равентрикулярных и 12 одиночных желудочковых экстрасистол. Количество нарушений ритма не пре­вышало норму.

Таким образом, данный клинический случай продемонстрировал целесообразность применения ранолазина в комплексном лечении больных ИБС при наличии пароксизмальных форм аритмии с АВ-блокадами с целью достижения антиишемического и антиаритмического эффекта [14, 15].

Профилактика желудочковых расстройств ритма, приводящих к внезапной смерти, чрезвычайно актуальна, поскольку желудочковые тахикардии и тахиаритмии существенно укорачивают жизнь кардиологических больных, являясь основной причиной внезапной коронарной смерти [2]. 

В руководстве Европейского общества кардиологов (ESC, 2015) по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и предупреждением внезапной кардиальной смерти ранолазин отнесен к антиаритмикам класса ІВ (по классификации E. Vaughan Williams) с рекомен­дуемой дозировкой от 750 до 2000 мг/сут [26].

Кроме того, ранолазин рекомендован для включения в алгоритмы терапии при применении других анти­аритмических препаратов (амиодарона, β-блокаторов). В нашей клинической практике также имели место случаи эффективного лечения больных комбинацией Кордарона и Ранексы, что сегодня рассматривается как высокоэффективный антиаритмический тандем [15‑19].

Клинический случай 2

Больной Б., 1958 г.р., обратился в ОКД 20.04.2017 г. При обращении жалобы на одышку, дискомфорт в грудной клетке при незначительных физических нагрузках (ходьба до 100 м, подъем на один лестничный пролет), которые купируются покоем, иногда приемом нитратов короткого действия, частые перебои в сердечной деятельности, повышение АД до 200/110 мм рт. ст., сопровождающееся головными болями (ГБ), головокружением. Адаптирован к показателям АД 140/100 мм рт. ст. Также беспокоят общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности.

Анамнез заболевания: считает себя больным с 2014 г., когда впервые начал отмечать повышение АД. В июне 2015 г. перенес передний распространенный Q-ИМ. В начале октября 2015 г. больному проведена коронаровентрикулография (КВГ), по результатам которой рекомендовано аортокоронарное шунтирование (АКШ), выполненное 31.10.2015: АКШ‑2, маммарокоронарное шунтирование (МКШ‑1). Страдает СД 2-го типа в легкой форме.

Нарушения ритма, зарегистрированные при выполнении СМЭКГ, представлены на рисунке 6. Также выявлены частые неустойчивые пробежки желудочковой тахикардии – ​185 за 22 часа 15 минут.

По результатам обследования установлен клиничес­кий диагноз: ИБС, стенокардия напряжения III ФК, пост­инфарктный кардиосклероз (передне-перегородочный Q-ИМ), стенозирующий коронаросклероз, проведены АКШ‑2, МКШ‑1, преходящая частая желудочковая экстра­систолия с пробежками неустойчивой тахикардии (короткие пароксизмы); III стадия ГБ, степень II, риск 4, СН IIA с сохраненной ФВ, III ФК по NYHA.

До обращения на фоне стандартной терапии больной принимал Кордарон до трех таблеток в сутки, однако без стойкого эффекта. С целью достижения стабильного улучшения состояния были назначены Кордарон в комбинации с Ранексой, обладающей антиангинальными и антиаритмическими свойствами с синергичес­ким влия­нием на амиодарон.

Назначенная терапия включала:

• 5 мг небиволола утром;
• 1 табл. клопидогреля в день, утром/вечером;
• 100 мг АСК вечером;
• 40 мг аторвастатина вечером;
• 1 табл. амиодарона трижды в день с последующим снижением дозы до 1 табл./сут;
• 10 мг эналаприла дважды в день утром/вечером;
• 500 мг Ранексы дважды в день две недели, затем по 1000 мг дважды в день утром/вечером.

При СМЭКГ, выполненном через три месяца после обращения, пробежки желудочковой тахикардии не регистрировались (рис. 7).

К тому же отмечалась положительная динамика в клиническом статусе пациента – ​уредились приступы стенокардии, уменьшились слабость, утомляемость. Больной стал более активен.

Влияние АВ-блокад и блокад ножек пучка Гиса на внутрисердечную гемодинамику и клинические исходы при ССЗ. Блокады АВ-узла и левой ножки пучка Гиса (ЛН ПГ) представляют собой ЭКГ-феномен, обусловленный нарушением или полным прекращением проведения возбуждения по одной из ножек ПГ. В результате отделы миокарда, иннервируемые волокнами блокированной ножки, возбуждаются окольным путем. Следствием этого является задержка сокращения различных сегментов миокарда, так называемая механическая асинхрония, которая отрицательно влия­ет на гемодинамику. Также значительно сокращается диастола, что препятствует нормальному наполнению ЛЖ. Следует помнить, что блокады проведения возникают в некоторых случаях вследствие нарушения кровоснабжения соответственных участков миокарда. Наличие блокад является основной причиной запуска процесса ремоделирования, усугубляя дисфункцию ЛЖ у пациентов с хронической СН, ухудшая ФК, снижая толерантность к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой [20].

В исследовании MERLIN-TIMI-36 у пациентов с острым коронарным синдромом в течение первых семи дней СМЭКГ у пациентов, получавших Ранексу, достоверно реже регистрировались брадикардии с эпизодами AВ-блокады и паузы >3 секунд [28].

Роль препарата Ранекса в лечении больных с нарушением проводимости можно проиллюстрировать на следующем клиническом примере.

Клинический случай 3

Больной С. По результатам клинического, лабораторного и инструментального обследований установлен следующий диагноз: ИБС, стенокардия напряжения ІІІ‑IV ФК, постинфарктный (передний распространенный Q-негативный ИМ, 2010 г.) кардиосклероз, полная блокада ЛН ПГ, преходящая предсердная экстрасистолия, короткие пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, СН IIА с сохраненной ФВ, ІІІ ФК по NYHA.

Больному С. был назначен следующий курс лечения, осуществленный в амбулаторных условиях:

• 5 мг бисопролола утром;
• 25 мг эплеренона утром;
• 60 мг тикагрелора дважды в день утром/вечером;
• 40 мг аторвастатина вечером;
• 2,5 мг эналаприла утром;
• 40 мг изосорбида динитрата дважды в день утром/вечером;
• 500 мг Ранексы дважды в день утром/вечером; через две недели – ​1000 мг дважды в день утром/­вечером.

Данную терапию проводили непрерывно, с регулярными осмотрами кардиологом и хорошим уровнем приверженности. Установленная комплаентность между пациентом и врачом позволила обеспечить выполнение всех назначений.

Из приведенных на рисунках 8 и 9 ЭКГ-данных можно сделать вывод, что Ранекса в рамках ОМТ способствовала устранению полной блокады ЛН ПГ, которая не рецидивировала у пациента на протяжении последующих двух лет.

Следующий клинический пример демонстрирует целесообразность применения ранолазина при развитии AВ-блокад.

Клинический случай 4

Больной М., 58 лет, обратился с жалобами на дискомфорт в грудной клетке при ходьбе на 100‑200 м средним темпом, одышку, резкую слабость при физической нагрузке, быструю утомляемость, которые испытывает на протяжении последних пяти месяцев и связывает с интенсивным психоэмоциональным напряжением. За медицинской помощью обратился не сразу, полагая, что данное состояние – ​временное явление. Однако два месяца назад у больного обнаружена преходящая субтотальная AВ-блокада. Анамнез жизни не отягощен. В молодости активно занимался спортом, КМС по легкой атлетике.

Выполнены следующие исследования (таблица, рис. 10): эхокардиография (ЭхоКГ) от 20.08.2016 г. – ​полости сердца не увеличены, концентрическая гипертрофия ЛЖ, сократительная способность миокарда сохранена, умеренный гипокинез, неопределенное движение межжелудочковой перегородки (МЖП), недостаточность митрального (МК) и трикуспидального клапанов (ТК) 0-I ст.; на представленной ЭКГ регистрируется синусовый ритм с ЧСС 42/мин, AВ-блокада ІІ ст. 2:1.

Данные объективного обследования, лабораторных тестов и функциональных методов исследования позволили установить у пациента следующий диагноз: ИБС, стенокардия напряжения III ФК, атеросклеротический кардиосклероз, преходящая AВ-блокада ІІ‑ІІІ ст. (субтотальная), СН IIA с сохраненной ФВ, III ФК по NYHA.

До обращения больной получал стандартное лечение хронической ИБС:

• 20 мг аторвастатина вечером;
• 100 мг АСК вечером;
• пролонгированные нитраты 3-недельными курсами с перерывом в 1 неделю;
• 500 мг мельдония трижды в день.
• В связи с отсутствием влияния данной терапии на нарушение проводимости были дополнительно назначены:
• инфузионно неотон по 4 г/100 мл 0,9% NaCI в/в капельно, № 10;
• 500 мг Ранексы дважды в день утром/вечером две недели, затем по 1000 мг дважды в день утром/вечером.

Комплекс был выполнен дважды в условиях дневного стационара. В межстационарный период и далее больной принимал Ранексу по 1000 мг два раза в сутки.

При контрольном исследовании 01.11.2016 г. субтотальная AВ-блокада не регистрировалась, ритм синусовый, регулярный с ЧСС – ​72 уд./мин, AВ-блокада І ст. (PQ 0,22 с) (рис. 11).

Приступы слабости, головокружения перестали беспокоить пациента, повысилась работоспособность. АV-блокада с резким урежением ритма не регистрировалась.

Выводы

Представленные клинические случаи позволяют констатировать возможность успешного применения Ранексы не только для лечения стабильной ИБС с целью проведения антиангиальной и антиишемической терапии, но и для устранения нарушений ритма и проводимости, что подтверждается нарастающим позитивным опытом реальной клинической практики. Антиаритмическая эффективность Ранексы – новое «слово» в современной аритмологии. Успех ее применения позволяет расширить диапазон возможностей в лечении сложного контингента больных с расстройствами ритма и проводимости, улучшить их качество жизни.

Литература

1. Barnett A.S., KimS., Fonarow G.C. et al. Treatment of Atrial Fibrillation and Concordance with the American Heart Association / American College of Cardiology / Heart Rhythm Society Guidelines: Findings From ORBIT-AF (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation) // Circ Arrhythm Electrophysion. – 2017. – ​Vol. 10 (11). – ​P. e00505; doi: 10.1161/CIRCEP. 117.005051.
2. Al-Khatib S.M., Stevenson W.G., Ackerman M.J. et al. AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society // J Am Coll Cardiol. – 2017; pii: S0735‑1097(17)41305‑2.
3. Deo R., Albert C.M. Epidemiology and Genetics of Sudden Cardiac Death // Circulation. – 2012. – 125 (4). – Р. 620‑637; doi: 10/1161/CIRCULATIONAHA. 111.023838.
4. Paulus K., Stefano B., Dipak K. et al. 2016 ESC Guidelines for the mana­gement of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // Eur Heart J. –2016. – Vol. 37 (38). – ​P. 2893‑2962; doi:10.1093/eurheart/ehw210.
5. Benjamin M. Scirica et al. Effect of ranolazine on atrial fibrillation in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: observations from the MERLIN-TIMI 36 trial // Europace. – 2015. – 17. – Р. 32‑37; doi:10.1093/europace/euu217.
6. Kohn C.G., Parker M.W., Limone B.L., Coleman C.I. Cost-effectiveness of ranolazine added to standard-of-care treatment in patients with chronic stableangina pectoris // Am J Cardiol. – 2014. – ​Vol. 113 [8]. – ​P. 1306‑1311.
7. Vitulano et al. Ranolazine: Beyond the Treatment of Chronic Stable Angina Pectoris // Int J Clin Cardiol. – 2015. – 2: 039.
8. US National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov, Menarini Group. Ranolazine in atrial fibrillation following an electrical cardioversion, RAFFAELLO, Clinical Trials; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01534962.
9. Moreno et al. Ranolazine for Congenital and Acquired Late INa-Linked Arrhythmias // Circ Res. – 2013. – 113: e50-e61.
10. Татарский Б.А. Антиаритмический потенциал ранолазина: от теории к практике // Consilium Medicum. – 2014. – № 10. – ​C. 32‑39.
11. Hasenfuss G., Maier L.S. Mechanism of action of the new anti-ischemia drug ranolazine // Res Cardiol. – 2008. – 97. – Р. 222‑226.
12. Соловей С.П. Новые перспективы в лечении стабильной стенокардии: фокус на ранолазин // Meditsinskie novosti. – 2016. – № 7. – ​Р. 29‑35.
13. М.И. Лутай. Эффективная антиангинальная терапия: новые возможнос­ти в Украине // Здоров’я України – 2015. – С. 18‑19.
14. Burashnikov A. et al. Atrium-Selective Sodium Channel Block as a Strategy for Suppression of Atrial Fibrillation Differences in Sodium Channel Inactivation Between Atria and Ventricles and the Role of Ranolazine // Circulation. – 2007. – 116. – Р. 1449‑1457.
15. De Vecchiset R. et al. Ranolazine alone or as a complement to the amiodarone for both prevention and cardioversion of atrial fibrillation: A meta-analysis of the literature; doi: 10.20944/preprints201704.0156.
16. Muntean D.M., Kohajda Z. Atrial remodeling in permanent atrial fibrillation: mechanisms and pharmacological implications // J Clin Exp Cardiolog. – 2013. – 4 (11). – Р. 2‑12.
17. US National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov, Gilead Sciences. A study to evaluate the effect of ranolazine and dronedarone when given aloneand in combination in patients with paroxysmal atrial fibrillation (HARMONY); http://clinical-trial.gov/show/NCTO1522651.
18. Murdok D.K. et al. The effect of ranolazine on maintaining sinus rhythm in patients with resistant atrial fibrillation // Indian Pacing Electrophys J. – 2008. – 8. – Р. 175‑181.
19. De Ferrari G.M. et al. Ranolazine in the treatment of atrial fibrillation: Results of the dose ranging RAFFAELLO // Heart Rhythm. – 2015. – 12 (5). – Р. 872‑878; doi: 10.1016/­j.hrthm.2015.01.021.
20. Go A.S. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – ​2013 Update A Report From the American Heart Association // Circulation. – 2013. – 127: el – ​e240; doi: 10.1161/CIR. 0b013e31828124ad.
21. Kent Murdock D. et al. Electrophysiological Changes of the Atrium in Patients with Lone Paroxysmal Atrial Fibrillation. – 2010, Vol. 3, Issue 2.
22. Angeloni E. et al. Ranolazine reduces the development of new-onset atrial fibrillation in patients with chronic ischemic heart disease // European Heart Journal. – 2017. – Vol. 38, Issue suppl 1, ehx502.P2684.
23. Mengqi Gong et al. Role of ranolazine in the prevention and treatment of atrial fibrillation: A meta-analysis of randomized clinical trials // Heart Rhythm. – 2017. – Vol. 14, Issue 1. – P. 3‑1.
24. Koskinas K.C. Ranolazine enhances the efficacy of amiodarone for conversion of recent-onset atrial fibrillation // Europace. – 2014. – 16. – Р. 973‑979.
25. Vadnais D.S. et al. emerging clinical role of ranolazine in the management of angina // Therapeutics and Clinical Risk Management. – 2010. – Р. 6517‑6530.
26. Priori S.G. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death // EHJ; doi:10.1093/eurheartj/ehv316.
27. Bunch T.J. et al. Ranolazine reduces ventricular tachycardia burden and ICD shocks in patients with drug-refractory ICD shocks // Pacing Clin Electrophysiol. – 2011. – 34. – Р. 1600-1606.
28. Scirica B.M. et al. Effect of ranolazine, an antianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the MeRLiN-TiMi36 randomized controlled trial // Circulation. – 2007. –116. – Р. 1647-1652.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (64) червень 2019 р.