Токсико-епідермальний некроліз: огляд літератури та сучасних рекомендацій у фокусі уваги ревматологів

Синдром Стівенса – Джонсона та токсико-епідермальний некроліз (ССД/ТЕН) є рідкісними вторинними патологічними станами, з якими протягом свого професійного життя стикається невелика кількість клініцистів, а успішними результатами лікування можуть пишатися ще менше. Практика ведення таких хворих серед фахівців багатьох спеціальностей і установ охорони здоров’я вельми різниться. Це пояснюється обмеженою доказовою базою щодо результатів терапії даних нозологій. Відтак, у багатьох наявних рекомендаціях термін ССД/ТЕН охоплює повний спектр проявів захворювання, тобто ССД, TEН та ССД/ТЕН (перехресний синдром) збігаються і мають однакові принципи лікування.

? Що нам відомо про такі рідкісні патологічні стани, як ССД/ТЕН?

ССД і TЕН – це вкрай небезпечна для життя реакція, переважно на лікарські засоби, що характеризується виникненням еритеми, пухирів та загрозливою руйнацією епітелію [1]. Різниця між обома термінами для клініцистів не є настільки суттєвою, але необхідно розуміти, що ССД – менш інтенсивний процес за обсягом залучення шкіри, а ТЕН – більш генералізована форма. Частота випадків ССД/TEН становить приблизно 1-2 випадки на мільйон населення щорічно [2].

Незважаючи на рідкість виникнення цього стану, ССД/ТЕН є руйнівною хворобою; у тяжких випадках гостра фаза може супроводжуватися різноманітними системними ускладненнями, зокрема поліорганною недостатністю. Смертність від ССД становить понад 10%, а для TEН ця цифра зростає до 30%; загальна летальність від ССД/ТЕН – близько 22% [3].

? Яким є патогенез захворювання відповідно до сучасних дос­ліджень та теорій? 

Патогістологічно ССД/ТЕН характеризується поширеним епітеліальним апоптозом кератиноцитів та некрозом, що ініційований цитотоксичними Т-лімфоцитами (CTL), індукованими лікарськими засобами [4]. Гістологічно спостерігаються ознаки епідермального ушкодження – від окремого апоптозу клітин до конфлюентного епідермального некрозу. Епідермальні зміни пов’язані з вакуолярною дегенерацією базальних клітин і субепідермальною буллою. Допоміжні структури, такі як проточні протоки і волосяні фолікули, іноді також залучаються до патологічного процесу. В дермі спостерігається лише легкий, переважно периваскулярний інфільтрат лімфоцитів і гістіоцитів, причому у дея­ких випадках відмічається невелика кількість еозинофілів.

Цитотоксичні Т- та NK-клітини не є єдиним ефекторним механізмом смерті кератиноцитів. Їхня дія посилюється продукцією множинних медіаторів клітинної смерті, зміненими антиапоптозними шляхами і дефектною регуляцією виведення лікарського засобу [5]. Різні цитотоксичні білки і цитокіни залучені до процесу апоптозу, зокрема гранулізин, ліганд Fas-Fas, фактор некрозу пух­лини-α (TNF-α), TNF-пов’язаний ліганд, що індукує апоптоз (TRAIL), і перфорин-гранзим B [6].

Найважливіший клас гістосумісності, асоційований із відповіддю на препарати, спричиняє розширення клону CD8 + CTL, який проникає в шкіру, коли певні фактори індукують апоптоз кератиноцитів [7, 8]. Проапоптозні молекули, зокрема TNF, інтерферон (IФН) та індукована синтаза оксиду азоту, можуть зв’язувати імунні реакції, викликані лікарським засобом, до пошкодження кератиноцитів [9]. Незважаючи на те що розчинний Fas-ліганд, перфорин і гранулізин залучені до запуску програмованої смерті кератиноцитів, сучасні дані свідчать про те, що гранулізин є ключовим посередником апоптозу при ССД/TEН [11]. 

Chung et al. продемонстрували наявність високої концентрації секреторного 15-kDa гранулізину в TEН-блістерній рідині, а ін’єкція 15-kDa гранулізину в шкіру миші індукувала апоптоз кератиноцитів, імітуючи клінічну картину ССД/TEН. Гранулізин – цитолітичний білок, що продукується і секретується цитотоксичними Т-лімфоцитами (CTL) і NK-клітинами [12]. Вміст рідини з пухиря продемонстрував цитотоксичність кератиноцитів, а послаблення цього ефекту відзначалося при зменшенні гранулізину; тобто рівні гранулізину із блістерної рідини корелювали з тяжкістю захворювання. Крім того, ін’єкція гранулізину з папул пацієнтів із ТЕН у шкіру мишей індукувала дозозалежну загибель клітин.

Лігандний шлях Fas-Fas є ще одним ймовірним шляхом некрозу і поширеного цитостатичного T-лімфоцитарного апоптозу. Viard et al. показали, що масивний апоптоз опосередковується через активацію «рецептора смерті» (DR), Fas [13]. Після розпізнавання ліганду Fas (FasL) Fas зазнає конформаційних змін у своєму домені цитоплазматичної смерті, що приз­водить до зміни адаптерного білка, який називається Fas-асоційованим білком смерті. Це спричиняє каскадний шлях, де протеаза «розбирає» клітину з середини. Viard et al. показали, що біоптати шкіри пацієнтів з ТЕН мали щільну локалізацію кератиноцитів FasL, та у їхній сироватці були підвищені рівні розчинної FasL.

Хоча інше дослідження Abe et al. не змогло повторити цих висновків. Незважаючи на те що був підтверджений підвищений рівень sFasL у сироватці крові, біопсія шкіри пацієнтів не показала FasL на поверхні кератиноцитів [14]. Автори дійшли висновку, що підвищений рівень sFasL відмічався за рахунок не кератиноцитів, а мононуклеарних клітин периферичної крові. Таким чином, хоча FasL не може бути первинним посередником, рівень sFasL значно збільшується до відшарування епідермісу і може відігравати роль маркера захворювання для його діа­гностики [15].

Збільшення кількості геномних дос­ліджень за останні два десятиліття вия­вило специфічні типи людських антигенів гістосумісності лейкоцитів (HLA), які підвищують ризик виникнення ССД/TEН. Одним із фенотипів була алель HLA-B 15:02; спостерігався підвищений ризик ССД/TEН серед китайської популяції при застосуванні карбамазепіну. Геномні дослідження також виявили зв’язок між іншою алеллю HLA-A 31:01 і карбамазепіном у європейців і японців [16]. Однак наступне багатонаціональне дослідження не підтвердило цього висновку і повідомило лише про слабку асоціацію ССД/TЕН із карбамазепіном та певними етнічними рисами [17].

Цікаво, що алопуринол-індукований ССД/TЕН був пов’язаний з алеллю HLA-B 58:01 як в азіатській, так і європейській популяціях [18]. Нещодавно виявлені нові гени сприйнятливості поза підтипами HLA, зокрема, IKZFI у японських, корейських та індійських пацієнтів [19]. Користь фармакогеноміки тепер відоб­ражається у рекомендаціях щодо скринінгу популяції Китаю після проведення успішного тестування геному китайського населення Хань на Тайвані. У цьому дослідженні пацієнти обстежені на виявлення алелі HLA-B 15:02 до початку лікування карбамазепіном. У результаті було встановлено, що утримання від його призначення в осіб, позитивних за HLA-B 15:02, знижувало частоту виникнення ССД/ТEН [20]. З огляду на ці звіти, Управління з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (FDA) рекомендувало проводити скринінг HLA-B 15:02 у китайців до призначення карбамазепіну.

? Які клінічні ознаки ССД/ТEН та що треба робити при підозрі на роз­виток цього захворювання?

Дослідження Revuz et al. за участю 87 пацієнтів надає детальний опис клінічних ознак, що спостерігаються при ССД/ТЕН [21]. Так, продромальний період у вигляді загальної слабкості, катаральних проявів із боку верхніх дихальних шляхів може передувати шкірному та інтоксикаційному синдромам за декілька днів. Ураження очей також нерідко розвивається до залучення шкіри. Виразний біль та гіпер­естезії шкіри є патогномонічними ранніми ознаками ССД/ТЕН. Наявність цього симптому повинна попередити лікаря про початок некролізу епідермісу. Початкові ділянки залучення – це переважно обличчя, верхні кінцівки та тулуб. Типовою характерною ознакою є те, що епідермальний некроліз розповсюджується донизу, згодом процес уражає нижні кінцівки. Також можливе залучення долонь і підошви. У тяжких випадках виникають великі зони конфлюентної еритеми. Уражена шкіра є ніжною на дотик; мінімальні рухи призводять до того, що епідерміс відшаровується. Ця крихкість демонструється симптомом Нікольського (позитивним вважають за умови відшарування епідермісу при натисканні на шкіру). Незважаючи на те що дана ознака не є специфічною для ССД/ТЕН (також може бути позитивною при пемфігії), симптом Нікольського є корисним клінічним індикатором епідермального некролізу. Уражені ділянки розширюються і зливаються, досягаючи свого максимуму на 5-7-й день від початку захворювання. Поширений некроліз приз­водить до відриву епідермісу, залишаючи ділянки «оголеної» дерми, яка своєю чергою виділяє рідину, стає вторинно інфікованою і легко кровоточить. Залучення слизових оболонок очей, рота, носа і геніталій зазвичай відбувається на ранніх стадіях і призводить до ерозивно-геморагічного мукозиту.

У серії клінічних випадків, описаних Revuz et al., у 97% хворих розвинулися ерозійні ураження слизової оболонки, у 93% спостерігалося залучення до процесу ротової порожнини, у 78% – очей, у 63% – статевих органів.

Життєво загрожувальним є епітеліальний некроліз дихальних шляхів, який призводить до бронхіальної обструкції. Некроліз шлунково-кишкового епітелію спричиняє профузну діарею, через гіпоперфузію і гострий трубчастий некроз може виникнути гостре ураження нирок. Тяжкі порушення функції печінки є досить рідкісними, частіше спостерігається підвищення трансаміназ.

Негайний алгоритм дій при підозрі на ССД/ТЕН полягає у якнайшвидшому припиненні прийому будь-якого потенційного агента, що міг призвести до його розвитку. Насамперед це захворювання, індуковане лікарським засобом, причому препарат, що є «винуватцем», відомий приблизно у 85% випадків. Ідентифікація тригера може видатися простою в тих випадках, коли йдеться про прийом одного медикаменту, але значні труднощі виникають, якщо хворий використовує декілька лікарських засобів, що часто зустрічається в терапевтичній практиці при коморбідних станах. Рання відміна будь-якого підозрюваного препарату є обов’язковою, оскільки це знижує ризик смертності [22].

Перелік препаратів, що найчастіше ­викликають розвиток ТЕН [23, 24]

• Алопуринол
• Карбамазепін
• Ламотриджин
• Невірапін
• НПЗП групи оксикамів
• Фенобарбітал
• Фенітоїн
• Сульфаметаксазол та інші сульфаніламіди
• Сульфасалазин

Тривалість між латентним періодом і початком проявів захворювання становить у середньому 5-28 днів, якщо немає анамнестичних даних щодо попередньої реакції на той самий препарат. У цьому разі латентність може бути коротшою.

Маємо нагоду оцінити ймовірність того, що препарат був наявний в організмі на початку реакції, якщо взяти до уваги його фармакокінетичні параметри (наприклад, період напіввиведення). Також варто враховувати будь-які порушення функції нирок, печінки та ймовірні лікарські взаємодії, які можуть призвес­ти до підвищення або зниження рівня концентрації препарату в організмі.

?  Які існують прогностичні маркери ССД/ТЕН?

У 2000 р. Bastuji-Garin et al. опублікували прогностичну оцінювальну систему під назвою SCORTEN, яка включає сім клінічних параметрів для прогнозування ймовірності госпітальної смертності. У 144 пацієнтів було продемонстровано, що значення SCORTEN зростає під час госпіталізації, з істотною різницею між 1-м і 4-м днями. Саме тому його практична значущість підвищується на ранніх етапах захворювання.

Шкала SCORTEN для прогнозування ймовірності госпітальної смертності

• Вік >40 років
• ЧСС >120 уд./хв
• Ураження епідермісу >10%
• Рівень сечовини >10 ммоль/л
• Рівень глюкози >14 ммоль/л
• Рівень бікарбонатів <20 ммоль/л
• Онкозахворювання (на момент виникнення ТЕН)

Пояснення: за кожний позитивний пункт дається 1 бал, 0-1 бал – смертність становить 3,2%, 2 бали – 12,1%, 3 бали – 35,8%, 4 бали – 58,3%, понад 5 балів – 90%.

Усі наявні алгоритми діагностики й лікування ССД/ТЕН зводяться до наступних кроків. Алгоритм необхідних обстежень включає в себе: загальний аналіз крові розгорнутий, визначення рівнів С-реактивного білка (СРБ), сечовини й електролітів, бікарбонатів, глюкози, печінкові проби, коагулограму, рентген органів грудної клітки. За технічної можливості слід зробити біопсію ураженої шкіри. Втім щодо біопсії шкіри дані досить неоднозначні. Так, лікарями-практиками наголошується, що особливої практичної цінності це дослідження не несе, а на етапі некролізу шкіри клінічна картина вже є зрозумілою. Також акцентовано увагу на етичності методу, враховуючи виразний больовий синдром у хворих. 

Наступні дії мають включати:

• намагатися щонайшвидше встановити периферичний венозний доступ;
• розпочати відповідну внутрішньовенну (в/в) регідратацію при показаннях;
• визначити, чи може пацієнт підтримувати достатню гідратацію і харчування перорально; якщо це неможливо, встановити назогастральний зонд;
• встановити сечовий катетер при ураженні сечовидільної системи, який також дозволить здійснювати точний моніторинг балансу рідини.

Прогалини у знанні механізму ТЕН та відсутність рандомізованих конт­рольованих досліджень означають, що системне лікування TEН залишається супе­речливим, а застосування допоміжних терапевтичних методів є предметом клінічного судження. Останні європейські керівні принципи не вважають будь-яке з наявних випробувань достатньо якісним або послідовним для внесення рекомендацій щодо лікування [25]. Історично склалося, що терапія, що може використовуватись при ТЕН, включає глюкокортикоїди, імуноглобулін в/в і цик­лоспорин. Нещодавно як ймовірні лікарські засоби з обмеженим успіхом були запропоновані інгібітори анти-TNF, що виявилися шкідливими у разі, якщо ТЕН спричинений талідомідом. Таким чином, існує очевидна потреба в нас­тупних дос­лідженнях щодо системного лікування ТЕН. Нижче наведено короткий виклад поточних системних методів лікування, які використовуються незважаючи на відсутність даних щодо їхньої ефективності.

Системні глюкокортикоїди історично призначали у високих дозах незважаючи на ризик інфікування та недостатню якість досліджень для обґрунтування їхнього використання. Дві невеликі серії випадків показали зниження показників смертності на тлі застосування високих доз дексаметазону (100 мг в/в протягом трьох днів) і метилпреднізолону (1000 мг в/в три дні) [26, 27]. За відсутності якісніших даних використання кортикостероїдів в останніх британських рекомендаціях не рекомендоване [28].

Імуноглобулін в/в був запропонований як потенційний терапевтичний засіб на основі його здатності істотно блокувати апоптоз кератиноцитів шляхом інгібування рецептора Fas [29]. З огляду на це імуноглобулін в/в став прийнятним методом лікування TEН. Проте дос­лідження є суперечливими. В деяких роботах показане поліпшення показників смертності, а в інших істотних змін не відмічено. Комплексний метааналіз щодо застосування імуноглобуліну у високих дозах виявив, що немає підтверджуючих доказів користі, а доза не корелює з летальністю [30]. У першому дослідженні Firoz et al. не було встановлене поліпшення виживаності серед 23 пацієнтів, які отримували імуноглобулін в/в порівняно з підтримувальним лікуванням [31]. Друге випробування, проведене Lee et al. 2013 р., що включало ретроспективний аналіз 64 хворих, також не показало зменшення смертності [32].

Таким чином, незважаючи на те що імуноглобулін в/в був прийнятим лікувальним засобом ТЕН, його ефективність залишається сумнівною. Чинні європейські рекомендації з дерматології показали, що імуноглобулін в/в можна використовувати на ранніх стадіях захворювання за відсутності альтернативної терапії, враховуючи, що потенційні переваги високих доз імуноглобуліну в/в переважають ризики його застосування і природний перебіг хвороби [33].

Циклоспорин. Тенденція необхідності використання циклоспорину в лікуванні ТЕН підтверджується ретроспективним оглядом, де його порівнювали з імуноглобуліном в/в і дійшли висновку, що цик­лоспорин зменшує смертність [34]. Цик­лоспорин інгібує лімфоцити та його потенційні антиапоптотичні ефекти. Беручи до уваги позитивні результати французького відкритого дослідження, загальноприйнята доза циклоспорину становить 3 мг/кг протягом семи днів із наступним зниженням дози [35].

Антагоністи TNF-α (інфліксимаб, етанерцепт). Останнім часом спостерігається інтерес до вивчення ролі інгібіторів TNF-α, що запобігають апоптозу. Повідомлялося про два випадки, які показали швидке зменшення уражень шкіри після системної терапії антагоністами TNF-α (інфліксимабом у дозі 5 мг/кг одноразово) [36]. Етанерцепт продемонстрував перспективні результати в лікуванні 10 пацієнтів, яким вводили 50 мг одноразово підшкірно. На тлі терапії виникла швидка епітелізація без летальних випадків незважаючи на 50%-ву прогнозовану смертність у цих хворих [37]. Наведені приклади підтверджують теорію, що TNF-α, продукований кератиноцитами (як і моноцитами-макрофагами), значною мірою залучений до процесу пошкодження тканин.

В єдиному рандомізованому контрольованому дослідженні щодо використання талідоміду переконливо визначено, що даний препарат виявився шкідливим та підвищує рівень смертності. Можливо, це пояснюється парадоксальним посиленням продукції TNF-α через його ко-стимулювальні ефекти на Т-клітини.

Колонієстимулювальний гранулоцитарний фактор (G-CSF). Повідомляється, що G-CSF продемонстрував сприятливі клінічні результати у двох випадках тяжкого TEН з ураженням більш ніж 80% площі поверхні тіла й одночасної нейтропенії [38]. В обох випадках пацієнти повністю одужали. Ймовірно, сприятливі наслідки частково зумовлені посиленням біорегенерації або прискореною повторною епітелізацією під впливом G-CSF.

Аспекти управління позашкірними ускладненнями ТЕН наведені в таблиці.

Клінічний випадок

До вашої уваги представлений клінічний випадок розвитку ТЕН на тлі лікування гідроксихлорохіном. Пацієнтка Т. 1957 року народження поступила в 1-ше ревматологічне відділення 16.04.2018 р. зі скаргами на біль у суглобах, м’язах, загальну слабкість, макуло-­папульозний висип на обличчі. Хворіє протягом двох місяців, коли з’явилися зазначені скарги. Раніше відмічала виразки у роті, фотосенсибілізацію.

У процесі обстеження виявлено полісерозити (асцит, гідроперикард, гідроторакс), підвищення швидкості осідання еритроцитів, СРБ, панцитопенію, позитивність за антинуклеарним фактором, антитіла до двоспіральної ДНК, гіпокомплементемію. Відповідно до діагностичних критеріїв SLICC (2012), встановлено діагноз системного червоного вовчака, призначено метилпреднізолон у дозі 40 мг/добу, гідроксихлорохін по 400 мг/добу, виписана 1.05.2018 р. із покращанням.

На 8-й день від дня виписки 08.05.2018 р. хвора поступила повторно зі скаргами на появу рясної плямистої багряно-червоної висипки на верхній частині тулуба без видимої причини з наступним її розвитком і розповсюдженням донизу, злиттям елементів та відшаруванням епідермісу (рис. 1). З огляду на характерний висип у вигляді багряно-червоних плям та некролізу епідермісу, а також етапність висипання зверху донизу, запідозрено токсико-епідермальний некроліз, у зв’язку з чим проведений пошук препарату – вірогідного «винуватця». До появи висипу хвора роками отримувала анти­гіпертензивну терапію. Із новопризначених медикаментів були метилпреднізолон, який замінили на преднізолон, та гідроксихлорохін, що був одразу відмінений.

У зв’язку зі значним та стрімким погіршенням стану, ураженням шкіри понад 90%, необхідністю проводити цілодобовий моніторинг з інтенсивною терапією, пацієнтку переведено до реанімаційного відділення (15.05-21.05.2018).

На тлі проведення пульс-терапії Солу-­медролом (500 мг № 3, 250 мг № 3, 125 мг № 3), дезінтоксикаційної терапії, антибактеріальної та місцевої обробки шкіри, відмічали повільне покращання стану та повну епітелізацію уражених діля­нок (рис. 2).

Висновки

Отже, ТЕН – небезпечна для життя імуно-­опосередкована реакція на прийом лікарських засобів, асоційована з високими показниками смертності. Точні механізми захворювання залишаються невідомими. Загальновизнаний первинний медіатор кератиноцитарної смерті – гранулізин. Відзначено істотний розвиток у профілактиці ССД/TEН за рахунок підвищення знань про генетичну схильність до хвороби. Рання діагностика та ідентифікація препарату – можливого «винуватця», є основою для попередження смертності. Фармакологічні втручання залишаються суперечливими за відсут­ності якісних рандомізованих досліджень. Проте існує тенденція відхилення від традиційно визнаної ролі імуноглобуліну в/в на користь антагоністів TNF-α. Однак необхідно провес­ти ще ґрунтовніші дослідження цих системних методів лікування. Золотим стандартом залишається рання діагностика, відміна препаратів і акцент на підтримувальну допомогу.

Список літератури знаходиться у редакції.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (64) червень 2019 р.