L-орнітину-L-аспартат як гепатопротектор при неалкогольній жировій хворобі печінки

25.09.2019

Стаття у форматі PDF

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) у всьому світі визначається як основне хронічне захворювання печінки, пов’язане з ожирінням і метаболічним синдромом. НАЖХП включає простий стеатоз печінки, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), а також фіброз печінки з подальшим розвитком цирозу, що у багатьох випадках призводить до виникнення гепатоцелюлярної карциноми [1]. Оскільки печінка відіграє ключову роль у виведенні аміаку, то закономірно, що у пацієнтів із НАСГ має місце гіперамоніємія [2]. Накопичення аміаку у печінці підтверджено як у хворих людей, так і на моделях тварин із жировими захворюваннями органа [3].

L-орнітину-L-аспартат (LOLA) – ​це поєднання ендогенних амінокислот, які продемонстрували здатність до підвищеного виведення аміаку резидуальними гепатоцитами та скелетними м’язами у пацієнтів з цирозом [4]. За результатами нещодавно проведених досліджень висловлено припущення, що LOLA, окрім виведення аміаку, чинить прямий захисний вплив на печінку. Так, 463 пацієнти з жировою хворобою печінки, у 29% з яких етіологія захворювання була не алкогольною, перорально застосовували різні дози LOLA протягом 30-90 днів [5]. Підвищений рівень печінкових ферментів у крові (аспартатамінотрансферази – ​АСТ, аланінамінотрансферази – ​AЛT та гамма-глутамілтранспептидази – ​γ-ГT) значно знижувався (до 70%) на тлі лікування LOLA (табл.), що свідчить про поліпшення функції печінки; також відзначена залежність ефекту від дози. Позитивні результати лікування були більш вираженими у пацієнтів з жировою хворобою печінки, ніж у хворих на цироз. Підгруповий аналіз показав, що лише при повному утриманні від вживання пацієнтами алкоголю було досягнуто оптимального рівня печінкових ферментів.

Роль LOLA у лікуванні НАЖХП/НАСГ

Таким чином, LOLA проявляє гепатопротекторні властивості у пацієнтів з жировою хворобою печінки різної етіології. Щоб вивчити це питання безпосередньо у зв’язку з НАЖХП/НАСГ, виконано багатоцентрове відкрите мультидозове рандомізоване контрольоване дослідження ефективності LOLA, який приймали перорально протягом 12 тижнів. У нього було включено 72 пацієнти віком від 18 до 65 років, у яких діагностовано НАСГ відповідно до Рекомендацій щодо лікування неалкогольного стеатогепатиту (2010): співвідношення розмірів печінки та селезінки <1 за даними комп’ютерної томографії (КТ); рівень AЛT в 1,3 разу вищий за верхню межу норми. Після 12 тижнів лікування LOLA спостерігалось істотне дозозалежне зниження рівня АЛТ разом зі значним зниженням концентрації тригліцеридів; значно покращилося співвідношення розмірів печінки та селезінки [6].

В іншому дослідженні у 78 пацієнтів з НАСГ і порушеннями мікроциркуляції у печінці проводили полігепатографію – ​модифіковану методику неінвазивної оцінки стану внутрішньопечінкового кровотоку. Зміни після лікування LOLA включали підвищену стійкість і відхилення форми хвилі та її амплітуди (синусоїдальний рівень). Спостерігалось покращення мікроциркуляції у печінці у всіх пацієнтів навіть за наявності фіброзу 0-1 стадії [7].

Гепатопротекторні механізми LOLA при НАЖХП/НАСГ

Патогенез НАЖХП повністю не з’ясований, однак гіпотеза подвійного удару привернула значну увагу. Вона передбачає, що початковий удар – ​змінений обмін ліпідів – ​призводить до накопичення жиру. Другий удар включає низку факторів, зокрема оксидативний стрес і запалення.

Основний механізм дії LOLA, який лежить в основі виведення аміаку при хронічному захворюванні печінки, включає 2 різні процеси: синтез сечовини (L-орнітину, що є метаболічною проміжною речовиною у циклі сечовини) перипортальними гепатоцитами та синтез глутаміну ферментом глутамінсинтетазою (ГС) у перивенозних гепатоцитах і скелетних м’язах. Встановлено, що виведення аміаку за допомогою ГС зменшене на 50% у зразках біопсії печінки у пацієнтів з гістологічно підтвердженим стеатозом і підвищеними рівнями трансаміназ та білірубіну у сироватці крові [8]. Ці відкриття узгоджуються зі значною втратою високоафінного шляху з видалення аміаку за участю ГС по периферії гепатоцитів.

Дослідження останніх років дали змогу виділити низку механізмів впливу LOLA на саркопенію, а також проміжний обмін у печінці, оксидативний стрес і перекисне окислення ліпідів, які можуть відігравати певну роль у гепатопротекторних властивостях LOLA при наявності НАЖХП/НАСГ.

Саркопенія

Цей стан визначається як прогресуюча втрата маси скелетних м’язів, їх сили та функціональності. Саркопенія є фактором ризику розвитку НАЖХП. Механізми, що пов’язують саркопенію з розвитком НАЖХП, включають дію прозапальних факторів, які потенційно можуть уражати печінку [9]. Повідомлялося, що лікування LOLA пацієнтів із цирозом [10, 11] або експериментальних тварин із хронічною печінковою недостатністю [12] сприяє відновленню протеостазу м’язів і значному покращенню їх роботи. Ймовірно, гепатопротекторні властивості LOLA у пацієнтів з НАЖХП (принаймні у частини з них) реалізуються через механізми, що передбачають вдосконалення функцій скелетних м’язів. Подальші дослідження у цьому напрямі тривають.

Глутамін

Лікування хронічного захворювання печінки в експерименті з використанням LOLA сприяло підвищенню вмісту глутаміну у плазмі крові у 3 рази. Це є результатом двоступеневої реакції, що включає трансамінування L-орнітину до глутамату, який є обов’язковим субстратом для ГС [13]. Внутрішньовенні інфузії LOLA також забезпечували значне підвищення рівня глутамату в плазмі крові та відновлення запасів глутаміну в осіб із хронічними захворюваннями печінки [14]. Відновлення синтезу глутаміну в печінці є важливим аспектом гепатопротекторних властивостей LOLA при НАЖХП/НАСГ, визначеним на підставі спостережень, у яких після прийому глутаміну у пацієнтів відзначaлося покращення функції печінки після ураження, викликаного низкою чинників, включаючи ішемію/реперфузію і хронічне вживання алкоголю [15, 16]. Результати нещодавно проведених двох експериментальних досліджень продемонстрували значний гепатопротекторний вплив глутаміну при НАЖХП/НАСГ [17, 18]. У першому дослідженні, де НАЖХП була зумовлена дієтою з високим вмістом жиру, пероральне застосування глутаміну сприяло зниженню експресії печінкових маркерів окисного стресу та гальмування NFkB p65 разом із позитивною динамікою гепатостеатозу.

У другому дослідженні гепатопротекторні ефекти перорального введення глутаміну при НАСГ, спричиненому дієтою західного типу, були пов’язані із профілактикою перекисного окислення ліпідів у печінці. Більше того, застосування препаратів, які містили глутамін, було асоційоване зі значно меншою прозапальною активністю (рис. 1).

Глутатіон

Ще один важливий продукт глутамату,  що походить від LOLA – ​глутатіон – є потужним антиоксидантом, який володіє необхідними властивостями для контролю оксидативних ушкоджень. Лікування LOLA забезпечувало можливість відновлення втрати глутатіону в сироватці крові тварин з печінковою недостатністю, спричиненою токсичним ураженням [19]. Отже, обидва зазначені дослідження пропонують чітке пояснення гепатопротекторної дії LOLA, а саме – ​антиоксидантні властивості двох продуктів обміну (глутаміну й антиоксиданту глутатіону).

Застосування антиоксидантів у пацієнтів з НАЖХП/НАСГ вже пропонувалось, але результати такого лікування були суперечливі. У початкових випробуваннях використання вітаміну Е у пацієнтів з НАЖХП сприяло зниженню рівнів трансаміназ, однак значного гістологічного покращення не спостерігалось. Результати початкових клінічних випробувань пробуколу (антиоксиданту, що знижує рівень ліпідів у крові) сьогодні незадовільні [20]. Необхідне проведення подальших досліджень.

Оксид азоту

Припускають, що зміни синусоїдальної перфузії при стеатозі призводять до здавлення синусоїдальних просторів та, як наслідок, – ​до порушень мікроциркуляції у печінці [21]. Відповідно збільшення синтезу вазоактивного модулятора оксиду азоту чи його вивільнення може бути новою ефективною стратегією запобігання НАЖХП та її лікування [22]. Результати двох досліджень підтвердили таку можливість. У першому дослідженні введення гепатоселективного донатора оксиду азоту [O(2)-вініл‑1(піролідин‑1-іл)діазен‑1-іум‑1,2-діолат], V_PYRRO/NO, показало наявні захисні властивості проти стеатозу, викликаного дієтою з високим умістом жиру. Такі донатори оксиду азоту, які не мають системних гіпотензивних ефектів, можуть бути перспективним методом лікування при НАЖХП [22].

У другому дослідженні щодо вивчення оксиду азоту виявлено, що введення L-аргініну, субстрату для оксиднітритсинтази, асоційоване з покращенням перфузії у мікросудинній системі «жирової печінки» [23]. Ці висновки про корисний вплив L-аргініну є особливо цікавими з огляду на результати експериментальних досліджень хронічної хвороби печінки, які продемонстрували, що лікування LOLA забезпечувало значне збільшення (в 2,5 разу) вмісту L-аргініну у плазмі крові [13]. Збільшення рівня циркулюючого L-аргініну було виявлено у пацієнтів із цирозом, які пройшли лікування LOLA [14]. Ці дані свідчать, що механізм, завдяки якому LOLA покращує мікроциркуляцію у печінці при НАЖХП/НАСГ (забезпечуючи підвищені концентрації LOLA-похідного L-аргініну), базується на активації синтезу оксиду азоту (рис. 2).

Висновки

Результати клінічних досліджень підтверджують, що LOLA проявляє гепатопротекторні властивості у пацієнтів з НАЖХП/НАСГ. Про це свідчить здатність LOLA зменшувати підвищений рівень печінкових ферментів, у тому числі AЛТ, а також рівень тригліцеридів у сироватці крові. Крім того, застосування LOLA зумовлює значне поліпшення співвідношення печінки та селезінки на КТ. До механізмів, які відповідають за позитивні ефекти LOLA, належить пришвидшене перетворення складових ферментів LOLA в глутамін, L-аргінін та глутамат. І глутамін, і глутамат мають гепатопротекторні властивості при оксидативному стресі та перекисному окисленні ліпідів за наявності експериментальних НАЖХП/НАСГ. Відомо, що L-аргінін здатний зменшити порушення мікроциркуляції, пов’язані зі вказаними патологіями через посилений синтез оксиду азоту.

Запропоновано застосування нового морфологічного методу виявлення підвищеної концентрації аміаку в печінці, який показав хорошу кореляцію з тяжкістю хронічного захворювання печінки і міг би бути корисним для прогнозу результатів у пацієнтів з жировими захворюваннями печінки [3]. З’ясування сигнальних шляхів, пов’язаних із аміаком і його проміжними продуктами, має потенціал не тільки для виявлення патофізіологічних механізмів при цих патологіях, а й для розроблення нових терапевтичних стратегій та визначення біомаркерів для стратифікації ризику стосовно НАЖХП/НАСГ. Подальші дослідження необхідні для підтвердження відповідності цих механізмів при розгляді патогенезу НАЖХП/НАСГ у популяції пацієнтів та для оцінки ефективності LOLA у правильно структурованому контрольованому клінічному дослідженні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Dig Dis, 2019; 37: 63-68.

Переклала з англ. Ольга Мигалатюк

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

14.03.2024 Гастроентерологія Біорегуляційна корекція синдрому функціональної недостатності підшлункової залози

На науково-практичній онлайн-конференції «Дні гастроентерології в Чернігові», яка пройшла 15-16 лютого 2024 року, про особливості діагностичних підходів і можливостей терапії розладів функціонування підшлункової залози (ПЗ) у своїй доповіді «Синдром функціональної недостатності ПЗ: диференційна діагностика і можливості індивідуалізованої біорегуляційної корекції» розповіла професор кафедри терапії та сімейної медицини Тернопільського Національного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, доктор медичних наук Лілія Степанівна Бабінець....

13.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Гепатопротекторна стратегія в протидії побутовому пиятцтву та тихому алкоголізму

Алкоголь використовується в багатьох культурах протягом століть. Спиртні напої широко розповсюджені та доступні. І ми часто забуваємо, що це психоактивна речовина, яка спричиняє залежність, а також має серйозні соціальні та економічні наслідки....

12.03.2024 Гастроентерологія Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Вплив стресу на організм людини

Стрес – ​пристосувальна реакція, яка підвищує шанси на виживання в критичних умовах за рахунок позитивного мобілізувального впливу. Втім, ця реакція є корисною для організму людини лише за короткочасного стресу. Тривалий стрес спричиняє виснаження захисних механізмів і розвиток патологічних змін із боку багатьох органів та систем. Залежно від типу, часу впливу та тяжкості подразника стрес може чинити різноманітний вплив – ​від порушень гомеостазу до розвитку серйозних ускладнень з боку органів і систем. Окрім того, стрес може бути як провокувальним, так і обтяжливим фактором для багатьох захворювань і патологічних станів. У цьому огляді висвітлюватимуться ключові патофізіологічні аспекти впливу стресу на основні фізіологічні системи організму людини. ...

08.03.2024 Гастроентерологія Унікальні властивості дріжджового пробіотика Saccharomyces boulardii CNCM I‑745: описовий огляд

Давно відомий сприятливий вплив на здоров’я та добробут людини як бактеріальних, так і дріжджових пробіотиків. Серед дріжджових грибів рід Saccharomyces є ефективним у поліпшенні здоров’я людини, при цьому Saccharomyces boulardii CNCM I‑745 класифікують як пробіотичний засіб. У цьому огляді висвітлюються унікальні властивості S. boulardii та його роль у профілактиці антибіотик-асоційованої діареї (ААД) та дитячого гострого гастроентериту (ДГГЕ) порівняно з бактеріальними пробіотиками. ...