Застосування вітамін К-незалежних пероральних антикоагулянтів у пацієнтів із фібриляцією передсердь та порушенням функції нирок

Фібриляція передсердь (ФП) – ​найпоширеніша стійка аритмія. Наявність коморбідної патології погіршує її прогноз та ​ускладнює лікування. Прогресувальне порушення функції нирок є одним із таких супутніх станів, на які лікар може вплинути, призначивши сучасні антикоагулянтні засоби. Про різні аспекти антикоагулянтної терапії у пацієнтів із ФП та хронічною хворобою нирок (ХХН) ведемо розмову із завідувачем відділу аритмій серця ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ), доктором медичних наук, професором Олегом Сергійовичем Сичовим.

? Олегу Сергійовичу, наскільки часто у пацієнтів із ФП зустрічається порушення функції нирок?

Два з трьох пацієнтів із неклапанною ФП мають порушення функції нирок різного ступеня, які можуть прогресувати. Boriani et al. (2016) при аналізі даних хворих із реєстру EORP-AF отримали таку статистику: лише 35% осіб із ФП мали швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥80 мл/хв/1,73 м². Чому ж так поширена асоціація між ФП та ХХН? Очевидно, що вони мають спільні фактори ризику, які включають вік, артеріальну гіпертензію, серцеву недостатність, дисліпідемію, ішемічну хворобу серця, цукровий діабет тощо. Проте, на додачу, ФП і ХХН провокують розвиток одне одного: ФП створює умови для виникнення та прогресування патології нирок, а погіршення їхньої функції своєю чергою підвищує ризик ФП (Steffel et al., 2018). Так, зниження функції нирок при ФП пов’язане з порушенням внутрішньониркової гемодинаміки (зокрема за рахунок мікротромбозів), судинним ремоделюванням, активацією профібротичних механізмів. Також дисфункції нирок сприяє прийом варфарину внаслідок пришвидшення кальцифікації судин та повторюваних гломерулярних крововиливів.

? Як впливає ХХН на прогноз пацієнтів із ФП?

Пацієнти з ФП мають високий ризик розвитку інсульту, системних емболій та смерті. Вірогідність інсульту при ФП без мітрального стенозу або штучного клапана у середньому в 4‑5 разів вища, ніж в осіб без ФП, але у деяких групах хворих може зростати 20-кратно (Bal et al., 2011). Часто інсульт є першим клінічним проявом не діагностованої раніше ФП (Bansiland, Karim, 2004). Також ФП асоційована із майже двократним підвищенням ризику інфаркту міокарда (ІМ) (дослідження REGARDS). Значна ймовірність тромбоемболічних ускладнень при порушеннях ритму пояснюється посиленим утворенням тромбів у камерах серця, зокрема в передсердях, що пов’язано зі стазом крові, посиленням гіперкоагуляції через підвищену адгезивність ендокарду та ангіотензин-опосередкованих процесів тромбоутворення.

Поєднання ФП та ХХН призводить до збільшення вірогідності виникнення тромбоемболій, ішемічних інсультів та смерті (Go et al., 2009). У дослідженні ATRIA виявлено, що протеїнурія підвищує ризик тромбоемболії на 54%, а прогресувальне погіршення ШКФ асоційоване зі зростанням ймовірності розвитку ішемічного інсульту. ХХН також пов’язана з більш несприятливими клінічними наслідками у постінсультний період.

Окремої уваги заслуговує такий негативний аспект ХХН, як суттєве підвищення ризику кровотеч, причому зростає він зі зменшенням ШКФ та збільшенням протеїнурії (Molnar et al., 2016). Це може бути пов’язано, зокрема, з порушенням функції тромбоцитів при уремії або застосуванням гепарину при гемодіалізі. Згідно з даними досліджень Rotterdam Studyта CIRCS, зниження ШКФ <60 мл/хв/1,73 м² асоційоване з підвищеним ризиком геморагічного інсульту. Особливо гостро проблема зростання вірогідності кровотеч постає у пацієнтів із ФП та ХХН, які отримують антикоагулянти. Отже, особам із ФП рекомендований регулярний контроль функції нирок для своєчасного виявлення порушень, правильної оцінки ризиків та призначення таких антикоагулянтів, які б одночасно знижували ймовірність тромбоемболій і значно не підвищували ризику кровотеч.

? Чи впливає наявність ХХН у пацієнта із ФП на вибір препарату для антикоагулянтної терапії?

Насамперед слід зазначити, що рішення про доцільність лікування антикоагулянтами пацієнтів із ФП та ХХН має базуватися на оцінці ризику інсульту та системних тромбоемболій за шкалою CHA₂DS₂-VASc.

У разі призначення пероральних антикоагулянтів хворим на ФП та ХХН слід віддавати перевагу вітамін К-незалежним пероральним антикоагулянтам (НОАК) перед антагоністами вітаміну К (АВК). АВК пов’язані з розвитком додаткових ускладнень у пацієнтів із ХХН. Так, варфарин може спричиняти геморагічне пошкодження ниркових канальців з їхнім подальшим некрозом. Крім того, препарат попереджає активацію вітамін К-залежного інгібітора кальцифікації – ​матриксного протеїну G (оскільки мінералозв’язувальна активність цього білка залежить від ступеня карбоксилювання залишків γ-карбоксиглутамінової кислоти, а цей процес відбувається за участю вітаміну К). Таким чином, варфарин пов’язаний із ризиком посилювати вазоренальну кальцифікацію, а у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, АВК може спричиняти патологію, що загрожує життю, – ​кальцифілаксис (Brodsky et al., 2011; Brandenburg et al., 2015; Böhm et al., 2015).

До НОАК сьогодні належать прямий інгібітор тромбіну дабігатран та інгібітори Ха-фактора зсідання крові ривароксабан, апіксабан та едоксабан. НОАК не поступаються варфарину щодо ефективності (профілактика тромбоемболічних подій) і мають переваги стосовно безпеки (нижчий ризик кровотеч). НОАК не потребують титрування дози та лабораторного контролю на відміну від АВК. Однак у пацієнтів із ХХН слід враховувати особливості фармакокінетики окремих НОАК. Так, ниркова екскреція дабігатрану в незміненому вигляді становить 80%, тоді як едоксабану, ривароксабану та апіксабану – ​50, 35 та 27% відповідно. На пізніх стадіях ХХН, коли кліренс креатиніну (КК) <30 мл/хв, фармакокінетика дабігатрану значно змінюється: максимальна концентрація препарату в крові підвищується у шість разів, а період напіввиведення подовжується вдвічі (Stangier et al., 2010). У метааналізі Lega et al. (2014) відзначено, що збільшення ниркової екскреції НОАК корелює з ризиком великих кровотеч у пацієнтів із КК <50 мл/хв. Отже, дабігатран при КК <30 мл/хв у країнах ЄС не призначають взагалі. При КК 30‑50 мл/хв Європейська асоціація серцевого ритму (EHRA, 2018) рекомендує розглядати інгібітори Ха-фактора зсідання крові.

Для прийняття рішення про вибір та дозування НОАК оцінюють функцію нирок шляхом розрахунку КК за формулою Кокрофта – ​Голта. Моніторинг слід проводити щонайменше раз на рік, а хворим із КК ≤60 мл/хв – ​частіше. Розрахувати, через скільки місяців призначити наступний візит, можна за формулою:

Наступний візит = КК/10

Згідно з рекомендаціями EHRA (2018) та Європейського кардіологічного товариства (ESC, 2016), пацієнтам із неклапанною ФП при КК 15‑49 мл/хв рекомендовані ривароксабан (1×15 мг) та едоксабан (1×30 мг) у знижених дозах; апіксабан у зниженій дозі (2×2,5 мг) призначають при КК 15‑29 мл/хв. У настановах щодо лікування ФП Американської асоціації серця, Американської колегії кардіологів та Товариства з вивчення серцевого ритму (AHA/ACC/HRS, 2019) едоксабан не схвалений для використання в осіб із КК <30 мл/ хв. На термінальній стадії ниркової недостатності Європейська асоціація серцевого ритму (EHRA, 2018) не рекомендує НОАК.

Дотримання рекомендованих доз НОАК у пацієнтів із порушенням функції нирок є вкрай важливим, адже їх перевищення збільшує ризик кровотеч. З іншого боку, призначення низьких доз НОАК особам із КК >50 мл/хв може збільшувати ймовірність розвитку тромбоемболій.

? Чи є дані про ефективність та безпеку антикоаулянтної терапії у пацієнтів на кінцевих стадіях ХХН?

Оцінка ефективності та безпеки антикоагулянтів, як і багатьох інших препаратів, для цієї популяції є проблематичною, адже таких хворих зазвичай не включають до рандомізованих клінічних досліджень (РКД). До речі, проспективних досліджень АВК у цій популяції також не проводили. Проте, з огляду на різке зростання ризику як тромбоемболій, так і кровотеч на кінцевих стадіях ХХН та у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, вкрай важливо оцінити доцільність використання тих чи інших антикоагулянтів. Поки відсутні дані РКД, маємо спиратися на результати ретроспективних досліджень та posthoc-аналізів РКД. Незважаючи на те що НОАК офіційно не рекомендовані пацієнтам, що перебувають на гемодіалізі, в реальній клінічній практиці вони їх досить часто отримують.

Так, Coleman et al. (2019) нещодавно опублікували результати порівняння ефективності й безпеки ривароксабану та варфарину в осіб із тяжкими порушеннями функції нирок. У базі даних Market Scan за період 2012‑2017 рр. були відібрані пацієнти з неклапанною ФП та ХХН на стадіях 4 та 5 або на гемодіалізі, які протягом цього часового проміжку почали отримувати ривароксабан (n=1896; 38,7% – ривароксабан у дозі 20 мг/добу) або варфарин (n=4848). Перебували на гемодіалізі чи мали стадію 5 ХХН 88% хворих. Для кожного випадку фіксували інсульти / системні емболії або великі кровотечі, припинення антикоагулянтної терапії / зміну препарату. Дослідження показало, що застосування ривароксабану на 32% знижує ризик великих кровотеч порівняно з варфарином у пацієнтів із неклапанною ФП та ХХН на стадіях 4 і 5 або на гемодіалізі. Також у цій когорті ривароксабан був пов’язаний зі зменшенням ймовірності розвитку інсультів або системних емболій на 45%, ішемічного інсульту – ​на 33% та внутрішньочерепних кровотеч – ​на 81% порівняно з варфарином, хоча для отриманих показників 95% довірчий інтервал перетинав лінію відсутності відмінностей.

? Чи можна спрогнозувати швидкість прогресування ХХН у пацієнтів із ФП? Як на цей параметр впливають пероральні антикоагулянти?

Beyer-Westendorf et al. (2018) прослідкували динаміку змін ШКФ приблизно у 37 тис. пацієнтів із ФП та ХХН на стадії 3 або 4. Було встановлено, що швидкість прогресування порушень функції нирок чітко корелює з балом за шкалою CHA₂DS₂-VASc. Нагадаю, що шкала враховує наявність таких факторів ризику, як хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, інсульт або системні тромбоемболії в анамнезі, захворювання судин, похилий вік та жіноча стать. Тобто всі ці фактори впливають на прогресування ХХН при ФП: чим вищий бал за CHA₂DS₂-VASc, тим швидше порушуватимуться функції нирок.

Що стосується пероральної антикоагулянтної терапії, варто розуміти, що в осіб із ФП вона завжди пов’язана з погіршенням функції нирок, але швидкість цих змін може значно відрізнятися. Незважаючи на рекомендації ESC (2016), варфарин продовжують приймати більше половини пацієнтів, які потребують антикоагуляції. При цьому, як зазначалося, препарат чинить нефропатичну дію шляхом кальцинозу ниркових артерій та прямого геморагічного пошкодження канальців, що особливо небезпечно для хворих на ХХН. НОАК демонструють нижчий ризик ренальних ускладнень, ніж варфарин.

Це було доведено в ретроспективному дослідженні Yao et al. (2017), в якому порівнювали вплив чотирьох пероральних антикоагулянтів (ривароксабан, дабігатран, апіксабан та варфарин) на функції нирок, а саме зниження ШКФ на ≥30%, подвоєння рівня сироваткового креатиніну, розвиток гострої та хронічної ниркової недостатності. У великій адміністративній базі даних США, що містить, зокрема, результати лабораторних аналізів, відібрали 9769 осіб із неклапанною ФП, які розпочали антикоагулянтну терапію між 1 жовтня 2010 р. та 30 квітня 2016 р. Через два роки лікування кумулятивний ризик зниження ШКФ на ≥30% склав 24,4%, подвоєння рівня сироваткового креатиніну – ​4,0%, розвитку гострої та хронічної ниркової недостатності – ​14,8 та 1,7% відповідно. Пацієнти, які лікувалися НОАК, порівняно з варфарином мали на 23% меншу вірогідність зниження ШКФ на ≥30%, на 38% – ​подвоєння рівня сироваткового креатиніну, на 32% – ​розвитку гострої ниркової недостатності. Проте лише ривароксабан і дабігатран були асоційовані з кращим збереженням функції нирок порівняно з варфарином.

Переваги ривароксабану порівняно з варфарином щодо застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок також вивчали шляхом проведення posthoc-аналізу даних РКД ROCKET AF (Fordyce et al., 2016). Авторів цікавило, чи відрізняється ефективність і безпека ривароксабану та варфарину у пацієнтів зі стабільною функцією нирок (n=9292) та її погіршенням (n=3320). Аналіз показав, що пацієнти з порушенням функцій нирок, які отримували ривароксабан, мали вдвічі нижчий ризик інсульту та системних емболій, ніж при застосуванні варфарину (1,54 проти 3,25 випадків на 100 людино-років). При цьому не спостерігалося різниці у ризику клінічно значущих кровотеч. Також дослідники встановили, що швидкість погіршення функцій нирок у групі ривароксабану була нижчою, ніж у такій варфарину. Отримані дані доводять, що антикоагулянтна терапія з ривароксабаном може бути відносно безпечною, і що ривароксабан є кращою альтернативою варфарину в цій популяції пацієнтів.

На завершення слід звернути увагу, що в оновлених рекомендаціях із лікування ФП AHA/ACC/HRS (2019) відзначено, що ривароксабан і дабігатран при тривалому застосуванні можуть бути пов’язані з нижчим ризиком ренальних ускладнень, ніж варфарин. Враховуючи останні публікації щодо досвіду використання ривароксабану в осіб із тяжкою нирковою недостатністю, доведену його властивість краще зберігати функцію нирок, ніж АВК, за відсутності обмеження щодо приймання ривароксабану при КК <30 мл/хв (на відміну від дабігатрану), вірогідно, вибір на користь ривароксабану в пацієнтів із ХХН (зокрема на стадіях 4 та 5 або на гемодіалізі) є достатньо перспективним для детальнішого дослідження.

Підготувала Тетяна Ткаченко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (65) вересень 2019 р.