0 %

Результати порівняльного дослідження препаратів метформіну з різною швидкістю вивільнення

28.10.2019

Це міжнародне рандомізоване подвійне сліпе пряме порівняльне дослідження (n=539) метформіну пролонгованої (XR) та безпосередньої (IR) дії в дорослих пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, які раніше не отримували цукрознижувальну терапію (ЦЗТ).

Після 4-тижневого плацебо-періоду введення нативні пацієнти з рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) 7,0-9,2% були рандомізовані в 2 групи: для отримання метформіну XR по 2000 мг/добу одноразово (n=268) і метформіну IR по 1000 мг двічі на добу (n=271). Основною кінцевою точкою стала зміна HbA1c через 24 тиж дослідження. Вторинні кінцеві точки: зміна глюкози плазми натще (ГПН); середньодобова глюкоза крові (СГК); частка пацієнтів із HbA1c <7,0% через 24 тиж дослідження.

Скориговані середні показники HbA1C, ГПН, СГК і частки пацієнтів із HbA1c <7,0% були аналогічними в групах XR і IR (-0,93 vs -0,96%; -21,1 vs -20,6 мг/дл (-1,2 vs -1,1 ммоль/л); -24,7 vs -27,1 мг/дл (-1,4 vs -1,5 ммоль/л); і 70,9 vs 72,0% відповідно).

Вираженість і частота побічних ефектів були зіставні в обох групах, що узгоджується з даними, отриманими в попередніх дослідженнях. У цілому метформін XR продемонстрував ефективність і безпеку, схожі з такими в метформіну IR, однак з перевагою одноразового прийому в день.

Введення

Метформін є першою лінією терапії пацієнтів із ЦД 2 типу. На сьогодні метформін доступний у двох формах: безпосередньої та пролонгованої дії. Добова доза метфор­міну безпосередньої дії, як правило, розподіляється на кілька прийомів під час їжі. Метформін пролонгованої дії зазвичай застосовують один раз на добу.

Фармакокінетика обох форм порівнянна, проте ­пікова концентрація в плазмі крові (Cmax) для метформіну IR становить приблизно 3 год після одноразового прийому 1000 мг, тоді як для метформіну XR – ​7-8 год після застосування 2000 мг.

Обидві форми добре переносяться й ефективні в зниженні HbA1c у пацієнтів із ЦД 2 типу в порівнянні з плацебо. Але результати попередніх досліджень показали кращу переносимість метформіну XR в порівнянні з метформіном IR з точки зору шлунково-кишкових побічних ефектів.

Незважаючи на широке застосування обох форм препаратів, було проведено всього 2 прямих порівняльних клінічних дослідження з оцінки їхньої ефективності та безпеки – ​у США та в Китаї. Китайське дослідження мало відкритий дизайн, включало відносно невелику кількість пацієнтів і було нетривалим – ​12 тиж (порівнювалися дози 1500 мг метформіну XR і IR). Дослідження, здійснене американськими науковцями, було більш тривалим і масштабним. У ньому порівнювали метформін безпосередньої дії в дозі 1500 мг на добу з метформіном пролонгованої дії (у різних дозах). До участі в дослідженні допускали хворих, що попередньо отримували терапію метформіном або сульфонілсечовиною.

Це дослідження має на меті оцінити ефективність, безпеку та переносимість еквівалентних добових доз метформіну XR і IR (2000 мг) у пацієнтів із ЦД 2 типу, які раніше не отримували будь-яку фармакотерапію.

Методи

Дизайн дослідження

Це міжнародне рандомізоване паралельне подвійне сліпе дослідження проводилося в 148 клініках у різних країнах: Північна Америка (США, Канада, Пуерто-­Ріко), Європа (Чехія, Німеччина, Угорщина, Польща, Румунія, Велика Британія) і Південна Африка в період із червня 2013 року до червня 2016 року. Пацієнти, які відповідали критеріям включення, на першому етапі ­отримували плацебо протягом 4 тиж, потім випадковим чином були рандомізовані в 2 групи (1:1) для прийому метформіну безпосередньої або пролонгованої дії протягом 24 тижнів. Метформін XR призначався в дозі 2000 мг/добу одноразово під час вечері, метформін IR – ​по 1000 мг двічі на день, вранці і ввечері, під час їжі. Дозу метформіну в обох групах титрували з 500 мг до 2000 мг у перші 3 тиж прийому. Пацієнтам із несприятливою переносимістю 2000 мг препарату знижували дозу і потім робили спроби повторно її підвищити протягом перших 12 тиж дослідження.

Пацієнти

У дослідження були включені хворі на ЦД 2 типу з недостатнім контролем глікемії на тлі дієтотерапії та модифікації способу життя. Пацієнти не ­отримували ЦЗТ мінімум за 90 днів до початку дослідження.

Основні критерії включення: HbA1c 7,0-9,2%, індекс маси тіла (ІМТ) ≤45,0 кг/м2, рівень ГПН <250 мг/дл (13,9 ммоль/л); С-пептид ≥1,0 нг/мл.

Критерії виключення: кетоацидоз в анамнезі, лактоацидоз або некетотична гіперосмолярна кома; виражена поліурія; полідипсія з втратою ваги на 10% протягом ­останніх 3 міс до дослідження, підвищення рівня креатиніну в сироватці. Пацієнти підписали письмову інформовану згоду відповідно до етичних принципів Гельсінської ­декларації.

Оцінка дослідження

Первинна кінцева точка – ​зміна рівня HbA через 24 тиж в порівнянні з вихідними даними в субгрупах (<8%, ≥8 до <9% і ≥9%). Вторинними кінцевими точками оцінки ефективності стали: середня зміна ГПН і СГК через 24 тиж в порівнянні з вихідними даними; частка пацієнтів, які досягли глікемічного контролю (HbA1c <7,0%) на 24-му тижні. Контроль СГК проводився самостійно вимірюванням рівня глюкози в 7 точках. Також були враховані: середня зміна маси тіла, окружності талії і рівнів ліпідів сироватки крові натще через 24 тиж в порівнянні з вихідними даними.

Оцінка безпеки включила частоту небажаних явищ, клініко-лабораторні дані (гематологічні показники, біохімія крові, функція печінки та нирок) і вітальні функції. Також була проведена оцінка частоти виникнення гіпоглікемії – ​усі епізоди підтверджені клінічно (глюкоза периферичної крові ≤3,1 ммоль/л) і задокументовані.

Результати

Вихідні характеристики пацієнтів

Із 1736 відібраних пацієнтів лише 794 (45,7%) відповідали критеріям включення. Після 4-тижневого періоду плацебо було рандомізовано 568 пацієнтів: група метформіну XR (n=283) і група метформіну IR (n=285). Із рандомізованих пацієнтів 29 були виключені з дослідження через невідповідність критеріям включення. Таким чином, у групу метформіну XR було включено 268 пацієнтів, у групу IR – ​271 хворого.

Тривалість експозиції

Загальна добова доза метформіну в обох групах була однаковою – ​2000 мг. Титрування дози препарату через несприйняття було проведено у 37 і 108 пацієнтів, які отримували метформін XR і IR відповідно. Спроби по­вторного підвищення дози в цих пацієнтів були зроблені на 12-му тиж дослідження. Вісім хворих отримували додаткову симптоматичну терапію (3 – ​з групи метформіну XR, 5 – з групи ​метформіну IR).

Ефективність

Середнє значення (стандартне відхилення) HbA1c склало 7,58% (0,6) для групи метформіну XR і 7,76% (0,5) для групи метформіну IR. Скоригована середня зміна (стандартна помилка – ​СП) HbA1c від базових значень через 24 тиж була аналогічною в обох групах (метформін XR -0,93% [0,05]; метформін IR -0,96% [0,05]), що вказує на незначущу різницю між ними – ​0,03% (95% ДІ -0,10-0,17). Також не відрізнялися між групами показники ГПН, СГК і частка пацієнтів, які досягли HbA1c <7,0% до кінця дослідження. Аналогічними були показники ІМТ, окружності талії та ліпідного профілю крові.

Безпека і переносимість

У цілому 50,2% (142/283) і 47,4% (135/285) пацієнтів із груп метформіну XR і IR відповідно повідомили як мінімум про один епізод побічних явищ. Із них 10,6% і 8,8% відповідно були пов’язані з лікуванням. Про серйозні побічні явища повідомили 2,8% (8/283) і 3,5% (10/285) хворих, які отримували метформін XR і метформін IR відповідно. Найчастіша причина припинення лікування через побічні ефекти – ​порушення з боку шлунково-кишкового тракту (метформін XR – 1,4% і метформін IR – 1,4%). В основному учасники скаржилися на діарею, нудоту і блювання. Не було зареєстровано значущих змін вітальних функцій і стандартних лабораторних показників, у тому числі рівня креатиніну, печінкових ферментів і показників загального аналізу сечі.

Гіпоглікемія

За 24 тиж дослідження не було зафіксовано жодного випадку гіпоглікемії в групі метформіну XR проти 3 пацієнтів (1,1%), які отримували метформін IR двічі на день. Усього було задокументовано 5 випадків, 2 з яких класифіковані як «імовірна симптоматична гіпоглікемія» і 3 – ​як «відносна гіпоглікемія» (відповідно до рекомендацій ADA – ​Американської діабетичної асоціації).

Дискусія

На сьогодні є дуже невелика кількість прямих досліджень, що визначають терапевтичну еквівалентність препаратів метформіну з різною швидкістю вивільнення. Зазначене міжнародне 24-тижневе пряме дослідження метформіну XR і IR було проведено за участю пацієнтів із ЦД 2 типу, які раніше не отримували ЦЗТ. Його результати вказують на аналогічні ефективність і профіль безпеки в групах, учасники яких отримували метформін  XR 2000 мг 1 раз на добу та метформін IR 1000 мг 2 рази на добу. При оцінці основної кінцевої точки (зміна рівня HbA1c через 24 тиж) у метформіну XR не виявлено недоліків проти метформіну IR. Це було також підтверджено в ході аналізу трьох додаткових кінцевих точок: зміна ГПН, СГК і частки пацієнтів, які досягли рівня HbA1c <7,0% на 24-му тиж дослідження. Ці дані відповідають результатам раніше опублікованого іншого 24-тижневого дослідження, де зниження рівня HbA1c на тлі застосування метформіну XR 2000 мг до кінця дослідження склало -1,6%. Але в попередньому дослідженні доза метформіну IR не була еквівалентною (пацієнти отримували 500 мг вранці та 1000 мг ввечері) і середнє зниження HbA1c у цій групі склало 0,70%.

Була зазначена сприятлива переносимість метформіну і безпосередньої, і пролонгованої дії. Основним побічним ефектом для обох груп була діарея. Нудота дещо частіше спостерігалась у пацієнтів, які отримували метформін XR, у порівнянні з метформіном IR (4,6 vs 2,8% відповідно), що суперечить результатам попередніх досліджень. Однак у цілому на нудоту поскаржилися лише кілька хворих, а загальна частота побічних ефектів, у тому числі тяжких, що стали причиною відмови від лікування, не перевищила 5% в обох групах. Необхідність у зниженні й титруванні дози в цьому дослідженні в 3 рази частіше виникла в групі пацієнтів, які отримували метформін IR, у порівнянні з метформіном XR.

Висновок

Міжнародне 24-тижневе дослідження продемонструвало терапевтичну еквівалентність метформіну XR та метформіну IR у хворих на ЦД 2 типу, які не отримували ­раніше ЦЗТ. Зменшення потреби в зниженні дози та прийом 1 раз на добу можуть покращити враження від лікування як із боку хворого, так і з боку лікаря. У цьому дослідженні хворі були ретельно відібрані та мотивовані до прийому медикаментів, однак в умовах реальної клінічної практики все частіше стають очевидними переваги одноразового прийому перед прийомом 2 рази на добу. 

На закінчення – це міжнародне пряме порівняльне дослідження показало терапевтичну еквівалентність двох форм метформіну – пролонгованої та безпосередньої дії через 24 тиж лікування у фармакотерапевтично-нативних хворих та підтвердило, що використання метформіну XR є важливою терапевтичною можливістю для хворих, у яких кратність прийому лікарського засобу може впливати на прихильність та, відповідно, результати лікування. 

Aggarwal N., Single A. et al. Metformin extended-release versus immediate-release: An international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naive patients with type 2 diabetes // DiabetesObesMetab. 2018; 20:463–467. 

Адаптований переклад з англ. Ірини Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (46) 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

29.11.2019 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Вплив структури раціону на метаболічний синдром та інсулінорезистентність

4-5 жовтня в м. Київ відбувся Перший науково-практичний форум із міжнародною участю «Метаболічний синдром у міждисциплінарному аспекті: конкуренція чи взаємодія». Під час панельних дискусій, майстер-класів і секційних засідань лікарі, психологи, дієтологи ділилися новітніми методиками, обговорювали можливості та виклики лікування ожиріння, цукрового діабету (ЦД) та метаболічного синдрому (МС)....

27.11.2019 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Роль мікробіоти в захворюваннях периферичних артерій за умови цукрового діабету

ЦД 2 типу став глобальною проблемою охорони здоров’я у зв’язку з наростанням його поширеності, причинами якої є, зокрема, ожиріння та сидячий спосіб життя [1]. ЦД 2 типу також вважається хворобою, що асоціюється з низькоінтенсивним запаленням, тривалим дисбалансом імунної системи та/або надлишком нутрієнтів [2]....

27.11.2019 Ендокринологія Фітотерапія в лікуванні ожиріння та цукрового діабету: результати власного спостереження

Ожиріння – ​хронічне захворювання, що характеризується збільшенням маси жирової тканини, порушенням обміну речовин, ураженням органів і систем та розвитком харчової залежності [1]. Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), діагноз «надлишок маси тіла» встановлюється за індексу маси тіла (ІМТ) ≥25 кг/м2, а «ожиріння» – ​>30 кг/м2....

26.11.2019 Неврологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Застосування Нуклео ЦМФ Форте в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії

Цукровий діабет (ЦД) є одним із соціально значимих захворювань і все ще залишається актуальним як для медичної науки, так і для охорони здоров’я практично всіх країн світу. Незважаючи на певні успіхи клінічної й експериментальної діабетології, поширеність і захворюваність на ЦД продовжують зростати. За уточненими даними (IDF Diabetes atlas, 2017), станом на 2017 рік у світі нараховувалося 425 млн хворих на ЦД, до 2045 року їх кількість, за прогнозами, становитиме 629 млн, з них близько 90% матимуть ЦД 2 типу....