Результати порівняльного дослідження препаратів метформіну з різною швидкістю вивільнення

28.10.2019

Це міжнародне рандомізоване подвійне сліпе пряме порівняльне дослідження (n=539) метформіну пролонгованої (XR) та безпосередньої (IR) дії в дорослих пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, які раніше не отримували цукрознижувальну терапію (ЦЗТ).

Після 4-тижневого плацебо-періоду введення нативні пацієнти з рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) 7,0-9,2% були рандомізовані в 2 групи: для отримання метформіну XR по 2000 мг/добу одноразово (n=268) і метформіну IR по 1000 мг двічі на добу (n=271). Основною кінцевою точкою стала зміна HbA1c через 24 тиж дослідження. Вторинні кінцеві точки: зміна глюкози плазми натще (ГПН); середньодобова глюкоза крові (СГК); частка пацієнтів із HbA1c <7,0% через 24 тиж дослідження.

Скориговані середні показники HbA1C, ГПН, СГК і частки пацієнтів із HbA1c <7,0% були аналогічними в групах XR і IR (-0,93 vs -0,96%; -21,1 vs -20,6 мг/дл (-1,2 vs -1,1 ммоль/л); -24,7 vs -27,1 мг/дл (-1,4 vs -1,5 ммоль/л); і 70,9 vs 72,0% відповідно).

Вираженість і частота побічних ефектів були зіставні в обох групах, що узгоджується з даними, отриманими в попередніх дослідженнях. У цілому метформін XR продемонстрував ефективність і безпеку, схожі з такими в метформіну IR, однак з перевагою одноразового прийому в день.

Введення

Метформін є першою лінією терапії пацієнтів із ЦД 2 типу. На сьогодні метформін доступний у двох формах: безпосередньої та пролонгованої дії. Добова доза метфор­міну безпосередньої дії, як правило, розподіляється на кілька прийомів під час їжі. Метформін пролонгованої дії зазвичай застосовують один раз на добу.

Фармакокінетика обох форм порівнянна, проте ­пікова концентрація в плазмі крові (Cmax) для метформіну IR становить приблизно 3 год після одноразового прийому 1000 мг, тоді як для метформіну XR – ​7-8 год після застосування 2000 мг.

Обидві форми добре переносяться й ефективні в зниженні HbA1c у пацієнтів із ЦД 2 типу в порівнянні з плацебо. Але результати попередніх досліджень показали кращу переносимість метформіну XR в порівнянні з метформіном IR з точки зору шлунково-кишкових побічних ефектів.

Незважаючи на широке застосування обох форм препаратів, було проведено всього 2 прямих порівняльних клінічних дослідження з оцінки їхньої ефективності та безпеки – ​у США та в Китаї. Китайське дослідження мало відкритий дизайн, включало відносно невелику кількість пацієнтів і було нетривалим – ​12 тиж (порівнювалися дози 1500 мг метформіну XR і IR). Дослідження, здійснене американськими науковцями, було більш тривалим і масштабним. У ньому порівнювали метформін безпосередньої дії в дозі 1500 мг на добу з метформіном пролонгованої дії (у різних дозах). До участі в дослідженні допускали хворих, що попередньо отримували терапію метформіном або сульфонілсечовиною.

Це дослідження має на меті оцінити ефективність, безпеку та переносимість еквівалентних добових доз метформіну XR і IR (2000 мг) у пацієнтів із ЦД 2 типу, які раніше не отримували будь-яку фармакотерапію.

Методи

Дизайн дослідження

Це міжнародне рандомізоване паралельне подвійне сліпе дослідження проводилося в 148 клініках у різних країнах: Північна Америка (США, Канада, Пуерто-­Ріко), Європа (Чехія, Німеччина, Угорщина, Польща, Румунія, Велика Британія) і Південна Африка в період із червня 2013 року до червня 2016 року. Пацієнти, які відповідали критеріям включення, на першому етапі ­отримували плацебо протягом 4 тиж, потім випадковим чином були рандомізовані в 2 групи (1:1) для прийому метформіну безпосередньої або пролонгованої дії протягом 24 тижнів. Метформін XR призначався в дозі 2000 мг/добу одноразово під час вечері, метформін IR – ​по 1000 мг двічі на день, вранці і ввечері, під час їжі. Дозу метформіну в обох групах титрували з 500 мг до 2000 мг у перші 3 тиж прийому. Пацієнтам із несприятливою переносимістю 2000 мг препарату знижували дозу і потім робили спроби повторно її підвищити протягом перших 12 тиж дослідження.

Пацієнти

У дослідження були включені хворі на ЦД 2 типу з недостатнім контролем глікемії на тлі дієтотерапії та модифікації способу життя. Пацієнти не ­отримували ЦЗТ мінімум за 90 днів до початку дослідження.

Основні критерії включення: HbA1c 7,0-9,2%, індекс маси тіла (ІМТ) ≤45,0 кг/м2, рівень ГПН <250 мг/дл (13,9 ммоль/л); С-пептид ≥1,0 нг/мл.

Критерії виключення: кетоацидоз в анамнезі, лактоацидоз або некетотична гіперосмолярна кома; виражена поліурія; полідипсія з втратою ваги на 10% протягом ­останніх 3 міс до дослідження, підвищення рівня креатиніну в сироватці. Пацієнти підписали письмову інформовану згоду відповідно до етичних принципів Гельсінської ­декларації.

Оцінка дослідження

Первинна кінцева точка – ​зміна рівня HbA через 24 тиж в порівнянні з вихідними даними в субгрупах (<8%, ≥8 до <9% і ≥9%). Вторинними кінцевими точками оцінки ефективності стали: середня зміна ГПН і СГК через 24 тиж в порівнянні з вихідними даними; частка пацієнтів, які досягли глікемічного контролю (HbA1c <7,0%) на 24-му тижні. Контроль СГК проводився самостійно вимірюванням рівня глюкози в 7 точках. Також були враховані: середня зміна маси тіла, окружності талії і рівнів ліпідів сироватки крові натще через 24 тиж в порівнянні з вихідними даними.

Оцінка безпеки включила частоту небажаних явищ, клініко-лабораторні дані (гематологічні показники, біохімія крові, функція печінки та нирок) і вітальні функції. Також була проведена оцінка частоти виникнення гіпоглікемії – ​усі епізоди підтверджені клінічно (глюкоза периферичної крові ≤3,1 ммоль/л) і задокументовані.

Результати

Вихідні характеристики пацієнтів

Із 1736 відібраних пацієнтів лише 794 (45,7%) відповідали критеріям включення. Після 4-тижневого періоду плацебо було рандомізовано 568 пацієнтів: група метформіну XR (n=283) і група метформіну IR (n=285). Із рандомізованих пацієнтів 29 були виключені з дослідження через невідповідність критеріям включення. Таким чином, у групу метформіну XR було включено 268 пацієнтів, у групу IR – ​271 хворого.

Тривалість експозиції

Загальна добова доза метформіну в обох групах була однаковою – ​2000 мг. Титрування дози препарату через несприйняття було проведено у 37 і 108 пацієнтів, які отримували метформін XR і IR відповідно. Спроби по­вторного підвищення дози в цих пацієнтів були зроблені на 12-му тиж дослідження. Вісім хворих отримували додаткову симптоматичну терапію (3 – ​з групи метформіну XR, 5 – з групи ​метформіну IR).

Ефективність

Середнє значення (стандартне відхилення) HbA1c склало 7,58% (0,6) для групи метформіну XR і 7,76% (0,5) для групи метформіну IR. Скоригована середня зміна (стандартна помилка – ​СП) HbA1c від базових значень через 24 тиж була аналогічною в обох групах (метформін XR -0,93% [0,05]; метформін IR -0,96% [0,05]), що вказує на незначущу різницю між ними – ​0,03% (95% ДІ -0,10-0,17). Також не відрізнялися між групами показники ГПН, СГК і частка пацієнтів, які досягли HbA1c <7,0% до кінця дослідження. Аналогічними були показники ІМТ, окружності талії та ліпідного профілю крові.

Безпека і переносимість

У цілому 50,2% (142/283) і 47,4% (135/285) пацієнтів із груп метформіну XR і IR відповідно повідомили як мінімум про один епізод побічних явищ. Із них 10,6% і 8,8% відповідно були пов’язані з лікуванням. Про серйозні побічні явища повідомили 2,8% (8/283) і 3,5% (10/285) хворих, які отримували метформін XR і метформін IR відповідно. Найчастіша причина припинення лікування через побічні ефекти – ​порушення з боку шлунково-кишкового тракту (метформін XR – 1,4% і метформін IR – 1,4%). В основному учасники скаржилися на діарею, нудоту і блювання. Не було зареєстровано значущих змін вітальних функцій і стандартних лабораторних показників, у тому числі рівня креатиніну, печінкових ферментів і показників загального аналізу сечі.

Гіпоглікемія

За 24 тиж дослідження не було зафіксовано жодного випадку гіпоглікемії в групі метформіну XR проти 3 пацієнтів (1,1%), які отримували метформін IR двічі на день. Усього було задокументовано 5 випадків, 2 з яких класифіковані як «імовірна симптоматична гіпоглікемія» і 3 – ​як «відносна гіпоглікемія» (відповідно до рекомендацій ADA – ​Американської діабетичної асоціації).

Дискусія

На сьогодні є дуже невелика кількість прямих досліджень, що визначають терапевтичну еквівалентність препаратів метформіну з різною швидкістю вивільнення. Зазначене міжнародне 24-тижневе пряме дослідження метформіну XR і IR було проведено за участю пацієнтів із ЦД 2 типу, які раніше не отримували ЦЗТ. Його результати вказують на аналогічні ефективність і профіль безпеки в групах, учасники яких отримували метформін  XR 2000 мг 1 раз на добу та метформін IR 1000 мг 2 рази на добу. При оцінці основної кінцевої точки (зміна рівня HbA1c через 24 тиж) у метформіну XR не виявлено недоліків проти метформіну IR. Це було також підтверджено в ході аналізу трьох додаткових кінцевих точок: зміна ГПН, СГК і частки пацієнтів, які досягли рівня HbA1c <7,0% на 24-му тиж дослідження. Ці дані відповідають результатам раніше опублікованого іншого 24-тижневого дослідження, де зниження рівня HbA1c на тлі застосування метформіну XR 2000 мг до кінця дослідження склало -1,6%. Але в попередньому дослідженні доза метформіну IR не була еквівалентною (пацієнти отримували 500 мг вранці та 1000 мг ввечері) і середнє зниження HbA1c у цій групі склало 0,70%.

Була зазначена сприятлива переносимість метформіну і безпосередньої, і пролонгованої дії. Основним побічним ефектом для обох груп була діарея. Нудота дещо частіше спостерігалась у пацієнтів, які отримували метформін XR, у порівнянні з метформіном IR (4,6 vs 2,8% відповідно), що суперечить результатам попередніх досліджень. Однак у цілому на нудоту поскаржилися лише кілька хворих, а загальна частота побічних ефектів, у тому числі тяжких, що стали причиною відмови від лікування, не перевищила 5% в обох групах. Необхідність у зниженні й титруванні дози в цьому дослідженні в 3 рази частіше виникла в групі пацієнтів, які отримували метформін IR, у порівнянні з метформіном XR.

Висновок

Міжнародне 24-тижневе дослідження продемонструвало терапевтичну еквівалентність метформіну XR та метформіну IR у хворих на ЦД 2 типу, які не отримували ­раніше ЦЗТ. Зменшення потреби в зниженні дози та прийом 1 раз на добу можуть покращити враження від лікування як із боку хворого, так і з боку лікаря. У цьому дослідженні хворі були ретельно відібрані та мотивовані до прийому медикаментів, однак в умовах реальної клінічної практики все частіше стають очевидними переваги одноразового прийому перед прийомом 2 рази на добу. 

На закінчення – це міжнародне пряме порівняльне дослідження показало терапевтичну еквівалентність двох форм метформіну – пролонгованої та безпосередньої дії через 24 тиж лікування у фармакотерапевтично-нативних хворих та підтвердило, що використання метформіну XR є важливою терапевтичною можливістю для хворих, у яких кратність прийому лікарського засобу може впливати на прихильність та, відповідно, результати лікування. 

Aggarwal N., Single A. et al. Metformin extended-release versus immediate-release: An international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naive patients with type 2 diabetes // DiabetesObesMetab. 2018; 20:463–467. 

Адаптований переклад з англ. Ірини Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (46) 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

06.07.2020 Ендокринологія R-альфа-ліпоєва кислота: інновації від природи

Близько 50 років тому була синтезована α-ліпоєва кислота, й уже невдовзі почали з’являтися перші результати її клінічного застосування. Дослідники відзначали позитивний вплив препаратів α-ліпоєвої кислоти на перебіг захворювань печінки та цукрового діабету. Згодом були виявлені універсальні антиоксидантні властивості α-ліпоєвої кислоти, після чого сфера її терапевтичного застосування суттєво розширилася....

06.07.2020 Ендокринологія Возможности нутритивной коррекции аутоиммунной патологии щитовидной железы: роль йода и селена

Щитовидная железа (ЩЖ) – уникальный орган организма человека, определяющий активность различных метаболических процессов (белкового, углеводного, жирового обменов) и функционирование нервной системы. ЩЖ подвержена развитию аутоиммунной патологии – аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и диффузного токсического зоба (McLeod D., 2012)....

05.07.2020 Ендокринологія Школа ендокринолога: новий формат, сучасні дані та практичні рекомендації

Незважаючи на епідемію коронавірусної хвороби (COVID-19), популярний національний освітній проєкт «Школа ендокринолога» не було перенесено. Подія в онлайн-форматі відбулася 23-25 квітня, її проведення стало можливим завдяки зусиллям ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка», Асоціації ендокринологів України, Міністерства охорони здоров’я України, кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, КНП «Київський міський центр громадського здоров’я» та за підтримки технічного організатора – компанії «ЛАВ консалт». ...

05.07.2020 Ендокринологія Здорове довголіття: новий підхід із застосуванням метформіну

У 1900 р. середня тривалість життя людей у Західному світі становила 47 років, у ­1960-му – ​69 років. Нині цей показник перевищив 80 років і стабільно збільшується. Якщо зазначена тенденція збережеться, то діти, котрі народжуються сьогодні, можуть прожити до 100 років і довше. Проте значне подовження життя не супроводжується пропорційним покращенням його якості в осіб похилого віку....