0 %

Диференціація базальних інсулінів: розуміння того, як вони працюють, пояснює, чому вони різні

28.10.2019

З часу впровадження перших препаратів інсуліну як життєво необхідних засобів для лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) 1 типу в 1922 р. їх фармакологічні та фармакокінетичні властивості значно змінилися. Сьогодні поліпшені прандіальні та базальні аналоги інсуліну фактично імітують профілі секреції інсуліну підшлункової залози у фізіологічних умовах. Секреція інсуліну панкреатичними β-клітинами є динамічним процесом, що швидко реагує на мінливі потреби організму цілодобово. Крім підтримки відносно сталого базального рівня секреції інсуліну під час голодування, підшлункова залоза також повинна бути здатною забезпечувати сплески секреції для запобігання швидким постпрандіальним пікам рівня глюкози в крові. Щоб штучно імітувати цей складний механізм виробництва інсуліну і його секреції, зараз потрібна наявність різних видів екзогенних інсулінів із додатковими профілями часу дії.

Пролонгована дія базальних інсулінів досягається за допомогою різних механізмів, провідним з яких є модифікація швидкості поглинання інсуліну з місця підшкірної ін’єкції. З початку виготовлення, від отримання екстракту підшлункової залози тварин, виробництво інсуліну постійно вдосконалювалося (рис. 1) – ​від додавання протаміну для створення першого інсуліну з повільним вивільненням у 1946 р. до винаходу базальних інсулінових аналогів. Далі було розроблено базальні інсуліни з більш плоскими фармакокінетичними (ФК) і фармакодинамічними (ФД) профілями, що характеризувалися більш тривалою та передбачуваною дією. ­­З ­огляду на досить широкий вибір препаратів інсуліну на сучасному фармацевтичному ринку, краще розуміння принципів поглинання базального інсуліну та його швидкості може бути корисним у прийнятті відповідного рішення лікарем. У цій статті пропонуємо диференціацію препаратів інсуліну на основі їхнього механізму пролонгації дії та, відповідно, клінічного впливу.

Рис. 1. Еволюція препаратів інсулінів

Базальні інсуліни: механізми пролонгації дії

Після всмоктування в системний кровообіг всі препарати інсуліну загалом мають єдиний механізм дії на тканини-мішені (тобто всі інсуліни чинять таку ж дію, якщо їх вводити внутрішньовенно). Тому різні профілі часу дії різних інсулінів зумовлені відмінностями їх всмоктування з підшкірної клітковини, що, у свою чергу, впливає на швидкість потрапляння в системний кровообіг. Пролонгації можна досягти різними методами, включаючи застосування рекомбінантних технологій модифікації амінокислотної послідовності, модифікації асоціації перед або після ін’єкції, приєднання лінкерів жирних кислот, щоб забезпечити зворотність зв’язування із сироватковим альбуміном, і (останнім часом) збільшення концентрації, що доставляється, в комбінації з осадженням in vivo при ін’єкції депо-препарату. Коротко охарактеризуємо кожен тип препаратів інсуліну.

Нейтральний протамін Хагедорна

Нейтральний протамін Хагедорна (NPH) – інсулін, розроблений у 1940-х роках, був одним із перших препаратів так званої проміжної дії [1]. Додавання протаміну зумовлює створення протамін-інсулінового комплексу, що осідає в розчині безпосередньо перед ін’єкцією. Після ін’єкції протамін-інсуліновий комплекс повільно дифундує з підшкірної клітковини, у результаті чого дія пролонгується до проміжної [2].

Базальні аналоги інсуліну першого покоління: гларгін 100 та детемір

Основні аналоги інсуліну першого покоління були створені з використанням технології заміни амінокислотної послідовності інсуліну людини за допомогою рекомбінантного дезоксирибонуклеїну для отримання бажаного ефекту. ­Першим із цих аналогів базального інсуліну став розроблений у 2000 р. інсулін гларгін 100 ОД/мл (Gla‑100). Незабаром – ​у 2005 р. – ​з’явився й інсулін детемір (IDet) [1]. У структурі Gla‑100 A21-аспарагін людського інсуліну замінюється на гліцин, а два залишки аргініну додають до B30. Ця модифікація збільшує ізоелектричний показник аналога інсуліну, що забезпечує його розчинність у кислому середовищі (перед ін’єкцією) та нечутливість до фізіологічного рН підшкірної клітковини людини після ін’єкції. При цьому мікропреципітати препарату утворюють ін’єкційне депо [3, 4]. Далі мономерний Gla‑100 повільно вивільняється в системний кровообіг, відділяючися від мікропреципітату ін’єкційного депо (процес, який багато в чому залежить від площі поверхні ін’єкційного депо), змінюючи таким чином ФК-профіль інсуліну гларгіну [2]. В IDet амінокислотна послідовність людського інсуліну змінюється, при цьому до залишку B29-лізину додається міристинова кислота. Це призводить до утворення розчинного інсуліну, який безпосередньо асоціюється з дигексамерами в підшкірній клітковині та зворотньо зв’язується з альбуміном через лінкер міристинової кислоти, що дозволяє сповільнити вивільнення мономерного інсуліну [2].

Базальні аналоги інсуліну другого покоління: гларгін 300 і деглюдек 100 та 200

Хоча створення першого покоління базальних аналогів інсулінів стало важливою подією світового масштабу, при їх використанні залишався деякий ризик розвитку гіпоглікемії, тому потрібне було подальше вдосконалення профілю часу дії. Базальні аналоги інсуліну другого покоління – ​це інсулін гларгін 300 ОД/мл (Gla‑300) та інсулін деглюдек (IDeg), що були впроваджені у 2015 р. Gla‑300 є модифікацією гларгіну: інсулін доставляється в меншому об’ємі рідини (одна третина). Це зумовлює зміну ФК-профілю, що дозволяє забезпечити ще тривалішу дію та більш плавний ефект, ніж у Gla‑100. Як же насправді відрізняються профілі часу дії Gla‑100 і Gla‑300? ­По-перше, слід зазначити унікальний механізм, за допомогою якого гларгін пролонгує час перебування в підшкірному просторі. Gla‑300, по суті, доставляє ту саму дозу інсуліну, що і Gla‑100, але в третинному об’ємі. Це зумовлює зменшення площі поверхні ін’єкційного депо, що зрештою сприяє більш повільному і поступовому вивільненню мономерів Gla‑300 порівняно з Gla‑100 (рис. 2) [4].

Рис. 2. Формування депо Gla-100 та Gla-300 та їх вивільнення

IDeg має інший механізм пролонгації дії. Як і IDet, він також містить бічний ланцюг міристинової кислоти, що дає можливість зв’язувати альбумін. Крім того, у розчині утворюються дигексамери, і після ін’єкції в підшкірну клітковину видалення фенольного компонента дозволяє елементам самостійно об’єднуватися в багатошарові ланцюги. Згодом гексамери вивільняються і дисоціюються в мономери, які й виходять у системний кровообіг [2]. IDeg нині доступний у дозах 100 ОД/мл або 200 ОД/мл, однак зміна концентрації не впливає на профіль часу дії. Отже, з погляду фармакокінетики, IDeg‑200 діє так само, як IDeg-100 [5].

Фізичні властивості та ФД/ФК профілі

Механізм пролонгації чинить значний вплив на ФК і ФД властивості. Швидкість інфузії глюкози (glucose infusion rate – ​GIR) є ключовим параметром для оцінювання профілю дії інсуліну [6]. Крива GIR відображає здатність інсуліну реалізувати ефекти впродовж певного часу. Порівняно зі звичайним інсуліном і препаратами швидкої дії базальні аналоги демонструють більш плоску криву GIR та довший профіль ФД. Після ін’єкції, мікроосадження Gla‑100 або димеризації та зв’язування альбуміну IDet реалізуються пролонговані профілі ФД, що максимально імітує нормальні фізіологічні базальні рівні інсуліну та глюкодинамічні ефекти (рис. 3) [2, 3, 6, 7]. Ще більш сприятливі профілі ФК та ФД сьогодні реалізують базальні аналоги інсуліну другого покоління, такі як Gla‑300 та IDeg (рис. 4 а-в) ­[8-10].

Рис. 3. Профіль цукрознижувального ефекту різних видів інсулінів

Базальні аналоги інсуліну другого покоління мають тривалий час дії (Gla‑300 – ​приблизно 32 год і IDeg – ​не менше 42 год), тому не потребують ділення добової дози [2], що зручно для пацієнта. Проте тривала дія (понад 24 год) може потенційно підвищити ризик розвитку гіпоглікемії [12, 13]. Проте доведено, що при належному дозуванні та чіткому дотриманні інтервалів між ін’єкціями «накладання» ефектів попередньої дози інсуліну не створює проблеми, якщо застосовуються сучасні препарати [14-17].

Актуальний стандарт лікування включає комбінацію інсуліну тривалої дії та швидкодіючого (прандіального) інсуліну, який вводять болюсно під час їжі. Потреба у призначенні інсулінотерапії хворим на ЦД 2 типу залежить від особливостей способу життя та перебігу (стадії) захворювання. У міру прогресування хвороби багатьом пацієнтам необхідна екзогенна інсулінотерапія. Часто застосування тільки базального інсуліну є кращим початковим режимом інсулінотерапії порівняно з комбінованим лікуванням або багаторазовими ін’єкціями через нижчий ризик розвитку гіпоглікемії і менший прирост маси тіла. Отже, базальний інсулін має бути ефективним при різних стадіях ЦД 2 типу, у різних пацієнтів, починаючи від «інсулін-наївних» (які не отримували інсуліну) і до тих, які отримують комбіновану терапію, з мінімальними порушеннями повсякденної активності [20-26].

Рис. 4. Швидкість інфузії глюкози (GIR) та ефекти базальних аналогів інсуліну другого покоління

У рандомізованих контрольованих дослідженнях Gla‑300 демонструє ефективність та безпеку [20-26]. Лікарі можуть обрати відповідний графік на підставі індивідуальних потреб пацієнта. Схема титрування Gla‑300 представлена на рисунку 5.

Від вивчення фармакокінетики до клінічного застосування

Клінічна розробка програм для Gla‑300 охоплює широкий спектр досліджень за участю хворих на ЦД 2 типу. У більшості з них порівнювали ефективність і безпеку Gla‑300 та Gla‑100 в різних варіаціях (клінічні дослідження EDITION серії 1-4). Програма EDITION продемонструвала, що Gla‑300 спричиняє нижчий ризик розвитку гіпоглікемії (тяжкої і нічної достовірно), ніж Gla‑100, за аналогічного рівня контролю глікемії [20, 21, 29-32]. Результати рандомізованого контрольованого дослідження у пацієнтів із діабетом 1 типу з використанням безперервного моніторингу рівня глюкози також підтвердили, що ризик виникнення нічної гіпоглікемії у разі застосування Gla‑300 є нижчим порівняно з Gla‑100 більш ніж у 2 рази.

Рис. 5. Титрація інсуліну Gla-300 відповідно до даних різних досліджень

Результати порівняльних досліджень застосування Gla‑300 та IDeg підтвердили нижчий ризик розвитку гіпоглікемії, ніж у разі введення Gla‑100, у хворих на ЦД 2 типу [38-42]. У дослідженнях DELIVER 2 і 3 на тлі лікування Gla‑300 пацієнти значно рідше зазначали гіпоглікемію порівняно з таким на тлі Gla‑100 або IDet (скориговане співвідношення шансів 0,75 і 0,43 відповідно). У програмі клінічних досліджень EDITION було засвідчено, що при лікуванні Gla‑300 потрібне введення вищої середньої дози (на ­10-20%), ніж Gla‑100. Це пояснюється вдосконаленим механізмом пролонгації дії. Мікропреципітат Gla‑300 з його меншою площею поверхні залишається у підшкірній клітковині довше, що призводить до часткової локальної повільної деградації. Про доцільність використання вищих доз важливо пам’ятати при зміні лікування [43].

Таким чином, ключова клінічна перевага базальних аналогів інсуліну другого покоління порівняно з препаратами першого покоління – ​нижчий ризик розвитку гіпоглікемії, що дає змогу говорити про більш сприятливий профіль безпеки.

Друге покоління базальних інсулінів у порівнянні один з одним

Переваги базальних інсулінів другого покоління в порівнянні з препаратами першої генерації вже добре відомі. Наразі високий інтерес являють собою дослідження, в яких базальні інсуліни другого покоління порівнюються між собою. В одному з нещодавніх досліджень за участю хворих на ЦД 1 типу порівнювалися ФК та ФД профілі Gla‑300 та IDeg‑100. У цьому дослідженні Gla‑300 забезпечував більш передбачуваний профіль ФД (коливання GIR протягом доби були на 20% нижчими) і більш рівномірний ФК-профіль при дозі 0,4 ОД/кг/добу. Однак відмінності у випадках більш високих дозувань виявилися недостовірними [10]. Метааналіз низки випробувань у рамках дослідних програм EDITION та BEGIN дозволив зробити непряме порівняння Gla‑300 та IDeg‑100 [45]. Пряме порівняльне дослідження в умовах реальної клінічної практики DELIVER продемонструвало, що переведення пацієнтів із ЦД 2 типу на Gla‑300 і IDeg‑100 з базальних інсулінів першого покоління приводить до кращого глікемічного контролю та зниження ризику виникнення гіпоглікемій [42]. Реальний аналіз електронних медичних записів у рамках дослідження LIGHTNING продемонстрував зіставний рівень глікемічного контролю та більш низький ризик гіпоглікемій на тлі використання Gla‑300 або IDeg в порівнянні з Gla‑100 або IDet [46]. Дослідження BRIGHT (рандомізоване контрольоване порівняльне дослідження ефективності та безпеки Gla‑300 з IDeg у інсулін-наївних пацієнтів із ЦД 2 типу) продемонструвало зіставні рівні глікемічного контролю в обох групах з подібною загальною частотою виникнення гіпоглікемії. Однак частота гіпоглікемії, що виникала в період титрування препарату, у середньому була нижчою на тлі лікування Gla‑300 [22].

Висновки

Профіль часу дії препаратів інсуліну зараз визначається тривалістю та передбачуваністю їхньої дії, що залежить від механізму поглинання і розподілу з місця ін’єкції. Базальні інсуліни мають відомі механізми пролонгації дії, які дозволяють досягати сприятливих ФК/ФД профілів і реалізувати ключові клінічні переваги для хворих на ЦД 1 та 2 типів. Розуміння механізмів пролонгації дає змогу виділити клінічні переваги та відмінності базальних аналогів інсуліну другого покоління (наприклад, Gla‑300) порівняно з більш ранньою генерацією базальних інсулінів, таких як Gla‑100 та IDet. Gla‑300 нині характеризується більшою тривалістю дії та сприятливішими ФК/ФД профілями, ніж базальні аналоги інсуліну першого покоління, що забезпечує зменшення ризику розвитку гіпоглікемії при збереженні аналогічного рівня глікемічного контролю. Розуміння принципових відмінностей між властивостями базальних аналогів інсуліну першого та другого поколінь допомагає лікарям приймати найбільш прийнятні рішення щодо індивідуалізованого лікування хворих на ЦД.

Alice Y.Y. Cheng et al. Differentiating Basal Insulin Preparations: Understanding How They Work Explains Why They Are Different. Adv Ther. 2019; 36: 1018-1030.

Реферативний переклад з англ. Ірини Романової

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (46) 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

29.11.2019 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Вплив структури раціону на метаболічний синдром та інсулінорезистентність

4-5 жовтня в м. Київ відбувся Перший науково-практичний форум із міжнародною участю «Метаболічний синдром у міждисциплінарному аспекті: конкуренція чи взаємодія». Під час панельних дискусій, майстер-класів і секційних засідань лікарі, психологи, дієтологи ділилися новітніми методиками, обговорювали можливості та виклики лікування ожиріння, цукрового діабету (ЦД) та метаболічного синдрому (МС)....

27.11.2019 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Роль мікробіоти в захворюваннях периферичних артерій за умови цукрового діабету

ЦД 2 типу став глобальною проблемою охорони здоров’я у зв’язку з наростанням його поширеності, причинами якої є, зокрема, ожиріння та сидячий спосіб життя [1]. ЦД 2 типу також вважається хворобою, що асоціюється з низькоінтенсивним запаленням, тривалим дисбалансом імунної системи та/або надлишком нутрієнтів [2]....

27.11.2019 Ендокринологія Фітотерапія в лікуванні ожиріння та цукрового діабету: результати власного спостереження

Ожиріння – ​хронічне захворювання, що характеризується збільшенням маси жирової тканини, порушенням обміну речовин, ураженням органів і систем та розвитком харчової залежності [1]. Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), діагноз «надлишок маси тіла» встановлюється за індексу маси тіла (ІМТ) ≥25 кг/м2, а «ожиріння» – ​>30 кг/м2....

26.11.2019 Неврологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Застосування Нуклео ЦМФ Форте в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії

Цукровий діабет (ЦД) є одним із соціально значимих захворювань і все ще залишається актуальним як для медичної науки, так і для охорони здоров’я практично всіх країн світу. Незважаючи на певні успіхи клінічної й експериментальної діабетології, поширеність і захворюваність на ЦД продовжують зростати. За уточненими даними (IDF Diabetes atlas, 2017), станом на 2017 рік у світі нараховувалося 425 млн хворих на ЦД, до 2045 року їх кількість, за прогнозами, становитиме 629 млн, з них близько 90% матимуть ЦД 2 типу....