0 %

Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона – ​современные подходы к решению проблемы

08.11.2019

Статья в формате PDF

В марте 2019 г. в Лиссабоне (Португалия) состоялась 14-я Международная конференция по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (AD/PD 2019). В пятидневном мероприятии приняли участие более 4 тыс. исследователей и клиницистов из 73 стран мира, представляя и обсуждая новые результаты научных изысканий и клинических испытаний, посвященных данным заболеваниям. Своим видением этого масштабного события, ключевыми аспектами и достижениями в медицине поделились к. мед. н. В.А. Холин и д. мед. н., профессор Н.Ю. Бачинская (Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев).

Суть работы конференции AD/PD 2019 Виктор Александрович Холин передал высказыванием Манфреда Виндиша (Грамбах, Австрия): «Мы все занимаемся сборкой маленьких частей очень большой головоломки». По мнению докладчика, эти слова емко отражают ключевые моменты и содержание сообщений, представленных в рамках данного интересного научного мероприятия.

Если резюмировать новости по проблеме болезни Альцгеймера (БА), то наибольшим прогрессом, который был достигнут за последний год и в ближайшее время окажет влияние на рутинную клиническую практику, можно считать успехи в разработке подходов к ранней диагностике заболевания. Они основаны на применении новых, апробированных и проходящих валидизацию биомаркеров развития нейродегенерации, определяемых в плазме крови.

Ряд компаний представили на конференции коммерческие наборы для определения в плазме крови таких биомаркеров, как:

  • фрагменты бета-амилоида (Aβ) Aβ (1‑40) и Aβ (1‑42);
  • общий и фосфорилированный τ-белок;
  • фосфорилированный α-синуклеин;
  • транзактивный ДНК-связывающий белок 43 (TDP‑43).

Интересен тот факт, что определение данных биомаркеров в плазме крови разработано с использованием различных технологических подходов. При этом применяют как принцип высокочувствительного иммуноферментного анализа, так и совершенно новый тип анализа, основанный на принципе иммуномагнитного восстановления (IMR). Он позволяет обнаруживать различные биомаркеры в плазме в пикомольных концентрациях, проводить раннюю диагностику на стадии умеренных когнитивных нарушений, практически заменяя собой измерение содержания маркеров в спинномозговой жидкости, а также дифференциальную в случае атипических деменций, осуществлять мониторинг эффективности лечения. Данный метод можно использовать в качестве прескринингового перед применением дорогостоящей позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-сканирования).

Полагают, что наиболее информативным в диагностическом плане является не столько определение коротких и длинных амилоидных цепочек, как соотношение Aβ 42 и Aβ 40 (Aβ 42/40) в плазме. Показано, что оно хорошо коррелирует с концентрацией в спинномозговой жидкости Aβ 42/40, а также результатами ПЭТ-сканирования с амилоидным трейсером. Определение соотношения Aβ 42/40 в плазме крови потенциально может служить методом предварительного скрининга, поскольку гипотетически способствует уменьшению количества лиц, которым потребуется проводить люмбальные пункции или ПЭТ-сканирование, более чем наполовину.

Экспериментальные подходы к терапии БА

Ряд фармацевтических компаний сообщили о прекращении клинических испытаний в результате неэффективности препаратов на основе моноклональных антител к Aβ. Следует подчеркнуть, что, несмотря на некоторую редукцию концентрации Aβ у испытуемых, не было достигнуто значительного клинического улучшения состояния пациентов. Кроме того, результаты исследований были одинаково негативны для различных форм антител (как к незрелым, так и к зрелым формам Aβ). Тем не менее, в ходе клинических испытаний с моноклональными антителами к Aβ получено достаточно информации, которая, безусловно, будет еще проанализирована учеными. Продолжаются клинические исследования эффективности моноклональных антител у пациентов с семейными формами БА.

Инфекционная теория генеза БА

В последнее время одним из наиболее обсуждаемых аспектов, касающихся БА, можно считать данные относительно инфекционной теории генеза заболевания. И если ранее обсуждалась возможная связь БА с вирусом герпеса, то к настоящему времени опубликовано много информации о возможной связи бактерии Porphyromonas gingivalis (Pg) с развитием деменции. В ряде исследований было показано, что хронический периодонтит, вызываемый данной бактерией, идентифицирован как значительный фактор риска развития БА. Испытания на животных показали, что Pg может транслоцироваться в мозг после оральной инфекции. В ключевой публикации исследователи из университета Иллинойса (США) показали, что оральная инфекция Pg у мышей приводила к таковой мозга с признаками возникновения БА. В частности, инфекция головного мозга Pg увеличивала экспрессию гена APP/Bace1, продукцию Aβ 42 и бляшек, фосфорилирование τ-белка и образование нейрофибриллярных клубочков.

Применение метода плазмафереза у пациентов с БА

На конференции AD/PD 2019 были представлены новые данные исследования AMBAR. В нем оценивали эффективность и безопасность краткосрочного плазмафереза с последующим длительным плазмаферезом и инфузией человеческого альбумина в сочетании с внутривенным иммуноглобулином (IVIG) у лиц с легкой и умеренной БА. Испытание AMBAR основано на гипотезе о том, что большая часть Aβ связана с альбумином и циркулирует в плазме. При извлечении этой плазмы Aβ может быть удален из мозга, что потенциально ограничит влияние болезни на когнитивные функции пациента. В исследовании были получены многообещающие результаты – обновленные данные запланировано представить на конференции в Лос-Анджелесе в 2019 г.

Манипуляции с микробиомом

Еще одним интересным экспериментальным подходом к уменьшению микроглиально опосредованного нейровоспаления могут стать методы, основанные на манипуляциях с микробиомом. Известно, что бактериальный состав кишечной микробиоты изменяется во время старения, что коррелируют с образованием бляшек Aβ в исследованиях с моделью БА. Модифицируя диету, возможно восстановить бактериальный состав, наблюдаемый у молодых животных. Антибиотики также могут ослаблять признаки нейродегенеративного заболевания микроглии, уменьшая влияние аполипопротеина Е и лектина С-типа.

Роль процессов старения в патогенезе БА

БА считается возраст-зависимым заболеванием, т.е. тесно связанным с процессом старения, в том числе определенных клеточных популяций (микроглии). Старение данной популяции клеток и развитие патологии приводят к изменениям в ее работе, вследствие чего происходит промоция воспалительных реакций. Немецкий центр нейродегенеративных исследований DZNE в Бонне представил интересное исследование доктора S. Tahirovic et al., которые попытались в эксперименте in vitro «омолодить» микроглию, перенеся срезы мозга от молодых и здоровых мышей дикого типа в культуру старых особей с большой концентрацией Aβ. При совместном культивировании молодая микроглия способствовала растворению амилоидных бляшек.

Перспективы профилактики БА

Результаты исследования FINGER показали, что коррекция модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, нормализация питания, физические нагрузки, когнитивные тренировки обеспечили лучшую сохранность когнитивных функций в сравнении с контрольной группой, в которой не проводились такого рода превентивные мероприятия, в течение двух лет. Однако только более длительное наблюдение покажет, способствует ли это всестороннее вмешательство отсрочиванию развития деменции.

По словам В.А. Холина, мнение исследователей, как и его собственное по поводу того, что эффективное лечение БА наверняка потребует сочетания различных стратегий и нейропротекции, а также что оно, вероятно, будет зависеть от стадии заболевания, совпадают. Нефармакологические вмешательства, такие как стимулирование когнитивного и социального взаимодействия и физических упражнений, имеют небольшое, но существенное влияние как на развитие когнитивного дефицита, так и на его последствия.

Наталия Юрьевна Бачинская поделилась результатами современных научных разработок и клинических испытаний лекарственных средств, а также новыми гипотезами о механизмах патогенеза БА и болезни Паркинсона (БП). Кроме того, профессор отметила важность активных изысканий исследователей всего мира в области нейродегенеративной патологии.

Нейротрофический фактор церебрального дофамина

Важным направлением становится разработка нейротрофического фактора церебрального дофамина (CDNF), данные о безопасности применения которого у пациентов с БП получены в ходе продолжающегося клинического испытания (фаза I). CDNF – ​белок, который естественным образом вырабатывается в мозге для поддержки нейронов, продуцирующих дофамин. CDNF вместе с мезэнцефалическим астроцитарным нейротрофическим фактором (MANF) образуют новое семейство нетрадиционных NTF, которые структурно и механистически отличаются от других факторов роста. CDNF и MANF локализуются главным образом в просвете эндоплазматического ретикулума. Пролонгированный стресс последнего способствует патогенезу ряда хронических дегенеративных заболеваний и является важной мишенью для терапевтической модуляции. Вводимый в скорлупу стриатума рекомбинантный человеческий CDNF продемонстрировал устойчивые нейрореставрационные эффекты на ряде малых и крупных животных моделей БП и имел хороший профиль безопасности в доклинических токсикологических исследованиях. Эффективность периодических ежемесячных двусторонних интрапутаменальных инфузий CDNF в настоящее время тестируется в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании I‑II фазы у пациентов с БП средней степени тяжести. Исследователи надеются получить данные об эффективности этого препарата в следующем году.

Есть предварительные клинические данные, свидетельствующие о том, что лечение на основе факторов роста оказывает модифицирующее болезнь действие у пациентов с БП. Поэтому существует мотивация для разработки улучшенных биофармацевтических препаратов и методов их доставки с целью замедления или даже остановки прогрессирования этого хронического изнурительного заболевания.

Новые гипотезы о механизмах патогенеза БА и БП

Генетика следующего поколения выделяет генные варианты, которые вместе с методом секвенирования РНК стимулируют исследования в области глиальной и липидной биологии. Дискуссия о гипотезе амилоида, характерного для патогенеза БА и БП, была сосредоточена на генетической изменчивости того, как иммунная система человека реагирует на отложение амилоида. Оптимизация диагностики и расширение понимания патогенеза были представлены на сессии в рамках AD/PD 2019, где рассматривались роли нейрогранина и экзосом, происходящих из мозга, наряду с биопсией кишечника и достижениями в визуализации.

Нейрогранин – ​это небольшой постсинаптический нейронный белок. Считается, что повышенный уровень нейрогранина в СМЖ отражает потерю или дисфункцию синапсов и связан с быстрым снижением когнитивных функций при БА. Но этот потенциальный маркер тяжести заболевания мало исследован при БП и родственных заболеваниях. Низкий уровень нейрогранина при двигательных нарушениях отражает синаптическую дисфункцию. Шведское исследование BioFINDER открывает новые возможности, рассматривая нейрогранин как маркер в когорте субъектов с различными синуклеинопатиями (157 с БП, 29 с БП и деменцией, 11 с деменцией с тельцами Леви и 26 с мультисистемной атрофией). S. Hall из Университета Лунда (Швеция) представила следующие результаты:

  • по сравнению со здоровыми лицами группы контроля базовые уровни нейрогранина ниже у пациентов с БП;
  • низкий базовый уровень нейрогранина коррелирует с ухудшением двигательной функции, что указывает на синаптическую дисфункцию;
  • низкий уровень нейрогранина также коррелирует с плохой речевой беглостью, однако интересно, что нейрогранин не связан с возвращением отложенной памяти или худшими показателями по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE);
  • низкий уровень нейрогранина при БП не является предиктором перехода в деменцию или более быстрого клинического прогрессирования за медианный период наблюдения пять лет.

Исследование экзосомального α-синуклеина позволяет отличить мультисистемную атрофию от БП.

Выявление мультисистемной атрофии у лиц с первоначальным диагнозом БП может занять много месяцев. G. Bitan et al. из Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) представили данные о том, что можно дифференцировать оба состояния на ранней стадии с помощью оценки соотношения между концентрациями α-синуклеина в экзосомах нейронального и олигодендроглиального происхождения.

Обращает на себя внимание исследование синуклеина, амилоида и τ-протеина при деменции с тельцами Леви. J. Growdon et al. из Массачусетской больницы общего профиля (Бостон, США) провели валидацию биомаркеров визуализации болезни телец Леви на фоне подтвержденной посмертно невропатологии у 18 пациентов (средний возраст при ПЭТ-сканировании – 74 года). У всех были обнаружены когнитивные нарушения и низкие концентрации транспортеров дофамина. При аутопсии у больных с повышенным поглощением амилоидного ПЭТ-трейсера PiB выявлены β-амилоидные отложения. Примечательно, что задержка PiB коррелирует не только с нейритным и общим бляшечным бременем, но и тяжестью отложения нейрофибриллярных клубков, определяемой иммуноокрашиванием τ-протеина и степенью распространения телец Леви. J. Growdon et al. пришли к выводу, что три агрегированных белка – ​β-амилоид, τ-протеин и α-синуклеин – ​способствуют формированию клинического спектра когнитивных нарушений при деменции с тельцами Леви. Это позволяет задать интригующие вопросы: ответственен ли один патологический процесс за агрегацию всех трех белков или же агрегация одного приводит к таковой других?

Кроме того, в настоящее время ведется поиск надежных маркеров периферической ткани продромальной стадии БП. С учетом того, что заболевание может возникать в энтеральной нервной системе, попытка обнаружить его в кишечнике – логический подход. По мнению исследователей, при использовании иммуногистохимии для выявления α-синуклеина в ЖКТ, вероятно, не следует полагаться на образцы биопсии. Исследование на базе Сеульской национальной университетской больницы (Республика Корея) показало, что нет полного соответствия между результатами вследствие биопсии и хирургическими образцами. Изучив данные 33 пациентов с БП, B. Jeon отметил, что более крупные и полные образцы тканей, полученные во время операции, предоставляют более достоверную информацию. Таким образом, следует изучать ткани из желудка, а не толстой или прямой кишки, учитывая рострокаудальный градиент при отложении α-синуклеина.

Стандартными фармакологическими средствами лечения БП остаются предшественники дофамина (леводопа, L-допа, L-3,4-дигидроксифенилаланин) и другие симптоматические средства, включая агонисты дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы, катехол-О-метилтрансферазы. Доклад V. Pitz et al. был посвящен изучению вариативности ответа на введение L-допы в когорте Инициативы по выявлению маркеров прогрессирования БП (PPMI) на ранних стадиях болезни и анализу связи характера ответа с моторными осложнениями. Ответ на введение L-допы используют в диагностических критериях для БП, но степень их вариативности определена недостаточно. Цель работы – оценить реакцию на введение L-допы на ранних стадиях БП и изучить связь с моторными осложнениями в последующем. Произведен анализ данных 182 пациентов, полученных в рамках PPMI, с применением баллов по унифицированной шкале оценки БП (UPDRS) Международного общества расстройств движений (MDS) до и после теста на L-допу (обычная утренняя доза), проводимого через 3,5 года. Реакцию на введение L-допы определяли как очевидную или ограниченную. У 91 больного была очевидная реакция на введение L-допы, еще у 91 – ограниченная. Установлено, что дискинезии встречались значительно чаще у респондеров с очевидной реакцией при проведении теста на L-допу (14,4% случаев), чем у таковых с ограниченной (1,1% случаев, р=0,0006). Различия в других моторных осложнениях были незначительными: моторные флуктуации наблюдались в 31,1% при очевидном ответе и 20,9% – ограниченном; дистония отмечена у 13,3 и 5,5% соответственно. Различий в суточной дозе L-допы в двух группах больных не было. Авторы сделали выводы, что только половина пациентов на ранних стадиях БП имеет очевидный моторный ответ на L-допу при контрольном тестировании. Кроме того, больные с очевидным ответом на L-допу более склонны к развитию ранних дискинезий, чем с ограниченным.

Значительное внимание было также уделено высокой потребности в препаратах для больных БП в разных странах. R. Oliviera et al. рассмотрели важные проблемы, возникшие, в частности, в Португалии, из-за недостаточного количества или отсутствия на складе леводопы/карбидопы и междисциплинарное решение вопроса с вовлечением национальных властей. Недостаточное урегулирование доставки и приобретения необходимых для лиц с БП лекарств нарушает соблюдение требований к назначению, а также безопасность и качество жизни больных. Положительное решение этого вопроса возможно только при тесном сотрудничестве аптечной сети, дистрибьюторов, неврологов (семейных врачей), фармацевтических компаний, научных, медицинских сообществ и ассоциаций пациентов с БП. Для минимизации последствий кризиса врачи и фармацевты должны быть в тесном контакте с больными с целью информирования о сложившейся ситуации и уменьшения социальной тревоги. Быстрое реагирование национальных властей – определяющий фактор управления ситуацией.

В настоящее время в мире насчитывается более 6 млн человек, страдающих БП, и современная медицина не способна ее излечить. Вот почему активная работа исследователей всего мира в области нейродегенеративных заболеваний остается чрезвычайно актуальной. 

UA-MEMO-PUB-102019-019

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (50) жовтень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

12.11.2019 Неврологія Карпатські читання: актуальні питання неврології

У межах школи клінічних нейронаук «Карпатські читання», що відбулася 13‑15 червня 2019 р. на базі Ужгородського національного університету, були розглянуті нюанси терапії різних типів інсультів, детально обговорені питання їхньої вторинної профілактики, генетичного підґрунтя ішемічного інсульту, а також тактика при нейроваскулярних компресійних синдромах, об’ємних утвореннях мозку, цервікогенному головному болю та потиличній невралгії. ...

12.11.2019 Неврологія Фибромиалгия: обзор результатов современных исследований

Фибромиалгия (ФМ) – ​заболевание, характеризующееся хронической болью, утомлением и функциональными симптомами, этиопатогенез которого все еще является предметом дискуссий. Для лечения патологии в настоящее время применяют как фармакологические, так и нефармакологические методы терапии....

11.11.2019 Неврологія Нейропротекція у віддаленому періоді легкої закритої черепно-мозкової травми – ​реальні можливості

Загальна статистика свідчить, що частота черепно-мозкової травми (ЧМТ) становить близько 200 випадків на 100 тис. населення, а смертність через ЧМТ – 20 випадків на 100 тис. населення. ЧМТ є однією із провідних причин летальності та втрати працездатності у всьому світі, а її поширеність значно збільшується в індустріально-розвинених країнах та під час локальних військових конфліктів....

11.11.2019 Неврологія Сучасні терапевтичні можливості в лікуванні болю

Однією з найчастіших причин, яка змушує пацієнта звернутися до лікаря, є больовий синдром різного ґенезу та локалізації. Що стосується неврологічної практики, то в ній актуальним є, зокрема, дорсальний біль вертеброгенного походження. Своєчасний та оптимальний вибір лікувальної стратегії забезпечує високу якість життя хворого, запобігаючи хронізації болю та виникненню частих рецидивів. У контексті зазначеної проблеми провідні неврологи виступили на конференції з доповідями....