0 %

Актуальна тема «БХФЗ на сторожі здоров'я українських пацієнтів» Головна сторінка теми

Роль монтелукасту в покращанні якості життя пацієнтів із персистуючою астмою

29.11.2019

Стаття у форматі PDF

Бронхіальна астма (БА) визначається як хронічна непрохідність дихальних шляхів (ДШ) та їхня гіперреактивність, зумовлена імунологічно опосередкованим ремоделюванням. Етіологія БА є мультифакторною, включає складні генетичні механізми та зовнішні чинники, які грають взаємозамінні ролі (Maslan J., Mims J.W., 2014). Сьогодні астма – ​одне з найпоширеніших хронічних неінфекційних захворювань. БА посідає 16-те місце серед провідних причин інвалідності та 28-ме – ​серед основних причин тягаря хвороб, що вимірюються за скорегованими на інвалідність роками життя (disability-adjusted life years, DALYs). У Глобальному звіті щодо астми (The Global Asthma Report, 2019) наголошується, що у 2018 році на неї страждали 339 млн людей в усьому світі. Неконтрольована або неадекватно керована астма значуще знижує якість життя та підвищує ризик передчасної смерті.

Основними респіраторними симптомами астми є кашель, хрипи й задишка; усі ці симптоми спричинені хронічним запаленням ДШ. У комплекс патофізіологічних механізмів запального процесу при БА залучена ціла низка ефекторних клітин: еозинофіли, тучні клітини, нейтрофіли, макрофаги, Т-лімфоцити, дендритні та епітеліальні клітини ДШ. Усі вони генерують медіатори запалення – ​цитокіни та хемокіни, які відіграють ключову роль у розвитку патофізіологічних процесів при БА, відповідають за характер перебігу запалення ДШ та його хронізацію. Так, активовані Т-лімфоцити-хелпери 1 та 2 типів синтезують інтерлейкіни (IL) ІL‑1, IL‑5 та IL‑13, які стимулюють продукцію імуноглобуліну Е (IgE) та еозинофілів, сприяючи розвитку гіперреактивності ДШ. Тучні клітини слизової оболонки виділяють медіатори бронхоспазму, які включають гістамін, простагландини, а також цистеніл-­лейкотрієни (CysLTs) – ​потужні бронхоконстриктори (Hon K.L. et al., 2014). Активація CysLTs веде до скорочення гладкої мускулатури, підвищення проникності судин, зниження мукоциліарного кліренсу, збільшення продукції слизу і стимулює міграцію лейкоцитів у вогнище запалення. ­Ремоделювання ДШ також опосередковано дією CysLTs, оскільки вони стимулюють не тільки гладку мускулатуру бронхів, але й проліферацію епітелію та відкладення колагену (Liu М., Yokomizo Т., 2015).


Довідка ЗУ 

Лейкотрієни (ЛТ) – ​найважливіші проза­пальні медіатори, синтезовані de novo клітинами дихальних шляхів (альвеолярними макрофагами, опасистими клітинами) та запальним інфільтратом (еозинофілами й нейтрофілами) при їх активації. Ці медіатори запалення опосередковують бронхоконстрикцію, гіперсекрецію слизу, підвищення судинної проникності, погіршення мукоциліарного кліренсу, хемотаксис еозинофілів у дихальні шляхи, проліферацію м’язових клітин бронхів. Крім того, ЛТ стимулюють диференціювання міофібробластів, що сприяє розвитку суб­епітеліального фіброзу. Механізм дії антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛТР) базується на протидії ефектам ЛТ на рівні їх рецепторів. Зокрема, монтелукаст – ​специфічний конкурентний антагоніст рецепторів типу 1 цістеінілових ЛТ (сysLT1-рецепторів) у дихальних шляхах. Монтелукаст чинить протизапальну дію не тільки на дихальні шляхи, він характеризується доведеним системним протизапальним ефектом. Сучасні клінічні настанови рекомендують застосовувати АЛТР в якості монотерапії в пацієнтів із персистуючою БА як альтернативу або в поєднанні з топічними кортикостероїдами (ТКС), а також як альтернативу підвищенню дози ТКС або додаванню β2-агоніста тривалої діі (БАТД). У дослідженні Price і співавт. (2011), опублікованому в авторитетному виданні New England Journal of Medicine, в умовах реальної клінічної практики вивчали ефективність АЛТР у пацієнтів у віці від 12 до 80 років з погано конт­рольованою БА. Первинною кінцевою точкою була якість життя пацієнтів, оцінена за опитувальником MAQoLQ, після 2 міс лікування. У результаті було встановлено, що АЛТР еквівалентні ТКС на кроці 2 GINA (Глобальної ініціативи з менеджменту астми) і БАТД на кроці 3. У схожому дослідженні Chen і співавт. (2014) початок терапії з ТКС або АЛТР у дітей з астмою асоціювався з однаковою частотою загострень БА, що вимагають госпіталізації або призначення системних кортикостероїдів. Таким чином, в умовах реальної клінічної практики АЛТР демонструють дуже високу – ​порівнянну з ТКС – ​ефективність при БА, проте за певних фенотипах астми призначення АЛТР є безумовно виправданим (коморбідність БА та алергічного риніту, БА, індукована фізичним навантажанням, БА курців, літніх хворих тощо).

Наразі монтелукаст – ​найбільш широко використовуваний АЛТР, який ефективно впливає на численні біологічні та патофізіологічні механізми БА. В якості монотерапії або в комбінації з ТКС монтелукаст може зменшувати потребу в препаратах швидкого реагування (системних кортикостероїдах тощо), покращувати легеневу функцію, зменшувати симптоми і знижувати ризик загострень у дорослих пацієнтів та в дітей з БА.


Матеріали та методи дослідження

В 2019 році протягом 3 міс (із січня по березень) амбулаторно у відділенні пульмонології госпіталю м. Лахор проводилося відкрите проспективне інтервенційне дослідження. Проведення дослідження було схвалено інституціональним етичним комітетом, і всі пацієнти надали інформовану згоду. У дослідженні взяли участь 112 дорослих пацієнтів (середній вік становив 23,6±8,4 року), які хворіли на легку або помірної тяжкості астму не менше ніж 1 рік, лікувалися з цього приводу амбулаторно і раніше ніколи не приймали монтелукаст. Критеріями виключення стали пацієнти, які хворіли на астму менше 1 року, або нещодавно мали загострення, або раніше приймали монтелукаст для контролю симптомів. Учасники, які повідомили про будь-які несприятливі явища під час прийому монтелукасту, також були виключені з дослідження і припинили прийом препарату.

Усі учасники в ході дослідження приймали монтелукаст у дозі 10 мг 1 раз на добу впродовж 4 тижнів в якості монотерапії, без додавання ІКС або БАТД. Якість життя пацієнтів оцінювалася за стандартною анкетою-опитуванням (Asthma Quality of Life Questionnaire – ​Standard, AQLQ-S). Пацієнти заповнювали анкету двічі: у день початку дослідження (0 день) та в кінці періоду спостережння, через місяць (30-й день). Загалом AQLQ-S являє собою 32-елементний інструмент оцінки якості життя, який включає 4 блоки питань щодо симптомів, щоденної активності, емоцій і контролю факторів довкілля. Кожен блок окремо та за загальною оцінкою вимірювався за 7-бальною шкалою Лірта; більш високий бал вказував на вищу якість життя та ефективність амбулаторного спостереження.

Ефективність лікування монтелукастом та рівень контролю симптомів оцінювалися за допомогою астма-тестів (Asthma Control Test, ACT). Ці тести пацієнти теж проходили двічі: у день початку дослідження та в кінці (через місяць). Середній показник АСТ <20 означав відсутність контролю астми, 20-24 свідчив про адекватний, а 25 – ​про відмінний контроль симптомів (табл.).

Результати та їх обговорення

Насамперед слід зауважити, що практична цінність дослідження полягає в тому, що воно підкреслило значення монотерапії монтелукастом в ефективному досягненні контролю астми та підвищенні якості життя пацієнтів. Так, за даними AQLQ-S, протягом періоду спостереження в пацієнтів було досягнуто статистично значуще покращання самопочуття в цілому (р≤0,0001) та підвищення щоденної активності внаслідок досягнення контролю симптомів і нормалізації емоційного стану зокрема. Якщо середній показник АСТ на початку періоду спостереження становив 17,59±1,79, то наприкінці цього періоду – ​21,52±2,17.

Отримані під час наукової роботи результати корелюють з опублікованими раніше даними літератури, що також доводить роль монтелукасту в терапії персистуючої БА. 

В якості ще одного прикладу можна навести дослідження MONICA (MONtelukast In Chronic Asthma); пацієнти з персистуючою астмою щоденно, протягом 6 міс, приймали монтелукаст у дозі 10 мг на тлі терапії ІКС та/або БАТД. Наприкінці періоду спостереження було зафіксовано статистично значуще покращання як за анкетами mini-AQLQ, так і за даними ACT (Virchow J.C. et al., 2010).

Метааналіз 50 РКД, проведений M. Miligkos та спів­авт. (2015), продемонстрував зниження ризику загострень БА до 0,60 у 6 дослідженнях із використання АЛТР в якості засобу монотерапії; у 4 дослідженнях коефіцієнт ризику загострення становив 0,80 за умови додавання АЛТР до ІКС.

У свою чергу, А. Bozek та співавт. (2012) виявили значуще зменшення середньої кількості випадків загострень астми (з 1,6 до 1,2 пацієнта щороку) після додавання мотелукасту до терапії ІКС та БАДТ протягом 2 років. Раніше W.A. Biernacki та співавт. (2005) також повідомляли про достовірне покращання результатів опитування за допомогою AQL у пацієнтів, яким монтелукаст був доданий до терапії ІКС.

У корейському дослідженні (Ye Y.M. et al., 2015) додавання монтелукасту до низькодозових ІКС при персистуючій астмі легкої та помірної тяжкості показало кращі результати в порівнянні зі збільшенням дози ІКС. При цьому було досягнуто підвищення показників об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду та зменшення частоти загострень симптомів, що визначилося відповідними змінами на шкалі АСТ.

У дослідженні S.A. Khan та співавт. (2019) порівнювалась ефективність монотерапії монтелукастом та ІКС у пацієнтів із персистуючою астмою. Було показано, що в 1-й і 3-й тиждень монотерапії пікова швидкість видиху була достовірно вищою в групі монтелукасту (р<0,05) та зіставною в обох групах із 4-го по 8-й тиждень спостереження.

В іншому РКД вивчалася ефективність монотерапії монтелукастом у порівнянні з плацебо. Результати дослідження не виявили суттєвого впливу на АСТ, у той час як дані опитування його учасників за допомогою AQLQ-S продемонстрували значний прогрес (Baig S. et al., 2019).

У нещодавньому китайському дослідженні, проведеному X. Qu та співавт. (2018), було встановлено, що монтелукаст добре впливає на регуляцію клітинного балансу Т-хелперів 1 і 2 типів (співвідношення Th1/Th2), а також підсилює експресію CD4+CD25 і регуляторних Т-клітин. У пацієнтів з астмою це проявлялося зменшенням запалення ДШ та покращанням клінічних симптомів і легеневої функції.

M. Hoshino та співавт. (2018) довели, що, попри різні механізми дії, монтелукаст є еквівалентним тіотропію в якості додаткового засобу при терапії ІКС+БАДТ, який покращує легеневу функцію та знижує обструкцію бронхів.

Метааналіз 20 РКД, в яких вивчалося застосування монтелукасту як доповнення до терапії ІКС/БАТД у дорослих із персистуючою астмою, показав значне зменшення кількості загострень (ВШ=0,60), підвищення пікової швидкості видиху та зниження потреби в системних кортикостероїдах (Zhang Н.Р. et al., 2014)

Загалом дані наукових публікацій свідчать про позитивну роль монтелукасту в терапії БА легкого та середнього ступеня тяжкості. Препарат допомагає полегшити симптоми, зумовлені хронічним запаленням ДШ, зменшити частоту загострень і підвищити якість життя пацієнтів. Монтелукаст застосовується переважно як додатковий препарат до ІКС/БАДТ у пацієнтів, в яких не вдається досягти контролю симптомів на тлі терапії тільки ІКС та/або БАТД. Додаткова перевага монтелукасту також забезпечена можливістю його прийому 1 раз на добу та більш сприятливим фармакоекономічним аспектом проти ІКС або БАТД. Обидва ці фактори значуще підвищують прихильність пацієнтів до терапії.

Висновки

Монтелукаст є ефективним засобом контролю симптомів у пацієнтів із персистуючою астмою легкої та помірної тяжкості. Препарат можна застосовувати як доповнення до терапії ІКС та/або БАТД у пацієнтів із неконтрольованою астмою, а також як альтернативний засіб лікування.


Довідка ЗУ 

На вітчизняному фармацевтичному ринку ­зареєстровано препарат Монтел (виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ») , одна таблетка якого містить 4, 5 або 10 мг монтелукасту. Після перорального прийому натще препарат швидко адсорбується з досягненням середньої плазмової концентрації протягом 3 год; бронходилатація наступає вже через 2 год після прийому. При цьому біодоступність препарату становить 64% і не залежить від прий­омів іжі, препарат активно метаболізується в печінці й практично повністю виводиться з організму.
Монтел застосовується в якості додаткового засобу терапії у дітей та дорослих із персистуючою БА легкого й помірного ступеня тяжкості на тлі недостатнього контролю за допомогою ІКС та/або β2-агоністів короткої дії, які призначають на вимогу. Монтел також можна призначати разом з іншими препаратами, що застосовуються для запобігання загостренням або для тривалої терапї БА. 

Важливими факторами, які забезпечують прихильність пацієнтів до лікування, є широкий профіль безпеки препарату, відсутність необхідності корекції дози у пацієнтів похилого віку з порушенням функції нирок або печінки, відсутність впливу на здатність керування транспортними засобами. Додатковими перевагами препарату Монтел є сприятливі фармакоекономічні характеристики, а також наявність трьох дозувань таблеток –  для дітей різного віку та дорослих. 


За матеріалами: Ayesha Ikram et al., 
Cureus. 2019 Jun; 11(6): e5046.

Підготувала Наталія Позднякова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (48), жовтень 2019 р.